謝思思，吳清鋒

（贛南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生與健康管理學(xué)院，江西 贛州 341000）

糖尿病前期（Per-diabetic mellitus， PDM）又被稱為糖調(diào)節(jié)受損期、前驅(qū)糖尿病、非糖尿病高血糖癥、中等高血糖癥等，是指?jìng)€(gè)體血糖水平介于正常與糖尿病之間的代謝狀態(tài)［1-2］。糖尿病前期包含空腹血糖受損（Impaired fasting glucose，IFG）即空腹血漿葡萄糖水平高于正常值、糖耐量受損（Impaired glucose tolerance， IGT）即75 g葡萄糖耐量測(cè)試后2 h的糖調(diào)節(jié)功能受損以及IFG 合并IGT 的生化指標(biāo)變化［3］。其核心生理、病理變化是受各種因素影響導(dǎo)致胰島素抵抗、腸促胰島素作用受損和胰島素高分泌［4］。研究表明，在不進(jìn)行干預(yù)的情況下，每年約有5%～10%的PDM 患者會(huì)進(jìn)展為糖尿病，并且美國糖尿病協(xié)會(huì)（American diabetes association， ADA）長(zhǎng)期隨訪統(tǒng)計(jì)結(jié)果表示，最終進(jìn)展為糖尿病患者的人數(shù)占PDM 總?cè)藬?shù)的70%［1］。國內(nèi)學(xué)者在大慶開展的隨訪研究結(jié)果表示，未進(jìn)行干預(yù)的前提下，我國PDM 患者20 年糖尿病發(fā)病率高達(dá)93%；但針對(duì)PDM影響因素進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)，可使未來14年糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降43%［5］。提示對(duì)PDM 影響因素進(jìn)行充分干預(yù)，能有效降低2 型糖尿病的患病率。值得關(guān)注的是，PDM 無明顯臨床表現(xiàn)，并且受多種因素共同影響，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚不能明確其發(fā)病原因，給該病的預(yù)防及干預(yù)帶來了不同程度的阻礙。因此，本文將對(duì)其流行現(xiàn)狀及致病因素進(jìn)行綜述，以期為PDM的預(yù)防和干預(yù)提供理論支持。

1 糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，針對(duì)糖尿病前期診斷主流的方法是世界衛(wèi)生組織（World health organization， WHO）和美國糖尿病學(xué)會(huì)（The American Diabetes Association， ADA）發(fā)布的血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)。WHO于1999年發(fā)布的靜脈血檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)是以6.1 mmol·L-1≤空腹血糖＜7.0 mmol·L-1、糖負(fù)荷后2 h血糖＜7.8 mmol·L-1作為空腹血糖受損的診斷閾值；以空腹血糖＜7.0 mmol·L-1、7.8 mmol·L-1≤糖負(fù)荷后2 h＜11.1 mmol·L-1定義糖耐量受損［6］。ADA 則是在WHO 的兩項(xiàng)診斷指標(biāo)基礎(chǔ)上，將糖化血紅蛋白濃度5.7%～6.4%也作為糖尿病前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一［7］。而國際糖尿病聯(lián)盟（International diabetes federation， IDF）的診斷標(biāo)準(zhǔn)與WHO 接近，但存在部分取值差異［8］。我國作為糖尿病前期患病人口最多的國家，考慮我國實(shí)際情況，也為了使統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)與國際數(shù)據(jù)接軌，更好地描述我國糖尿病前期流行情況，指導(dǎo)我國糖尿病前期防治工作，2020年版《中國2 型糖尿病防治指南》依舊推薦，以WHO 1999 年發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)我國PDM 患者進(jìn)行診斷［9］。見表1。

表1 糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)匯總

2 糖尿病前期流行現(xiàn)狀

2.1 國外糖尿病前期流行現(xiàn)狀 2021 年IDF 發(fā)布的第10 版全球糖尿病地圖數(shù)據(jù)顯示，全球成年人（20～79歲）糖尿病患病人數(shù)及其患病率分別是5.37億、10.5%。IGT 成年人患病人數(shù)5.41 億、患病率10.6%，預(yù)測(cè)到2045 年IGT 成年人患病人群將上升到7.3 億（11.4%）；且研究結(jié)果表示，IGT 患病率隨著年齡增長(zhǎng)呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，經(jīng)調(diào)整年齡因素的影響后，IGT 患病率最高的地區(qū)為西太平洋地區(qū)。而IFG 患病人數(shù)也達(dá)到3.19 億（6.2%），預(yù)測(cè)到2045 年IFG 患病人數(shù)將上升到3.19 億（6.2%），其患病率也隨著年齡上升有所提高并以60～64歲患病率最高達(dá)8.1%，經(jīng)調(diào)整年齡因素的影響后，IFG 患病率最高的地區(qū)為南美洲和中美洲地區(qū)［8］。雖然全球糖尿病前期發(fā)展趨勢(shì)基本一致，但每個(gè)地區(qū)的糖尿病前期流行情況都有所差異。首先，美洲地區(qū)美國疾病預(yù)防控制中心統(tǒng)計(jì)報(bào)告發(fā)布的2017 年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，美國18 歲以上成年人PDM 患病率已達(dá)到33.9%，患病率隨著年齡呈上升趨勢(shì)，65 歲及以上人群達(dá)到48.3%［10］。其次，歐洲地區(qū)法國2014—2016 年的橫斷面調(diào)查中18～75 歲的成年人群按照WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)，PDM 患病率為9.9%，且與歐洲各國報(bào)告數(shù)據(jù)一致［11］。東地中海地區(qū)2000—2018 年的PDM 患病率為21.19%，且PDM 患者更集中于低收入國家，所以，低收入國家將會(huì)為糖尿病預(yù)防及治療承擔(dān)更大的未來支出負(fù)擔(dān)［12］。而南亞心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)控制中心（The Center for cArdio-metabolic Risk Reduction in South Asia, CARRS）2015年隨機(jī)抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在抽樣調(diào)查的3個(gè)城市中，PDM患病率均分布在31.1%～47.6%之間［13］。綜上，從各國PDM患病率數(shù)據(jù)可看出，PDM患病率已超過糖尿病患病率，是全球健康的巨大潛在威脅。且PDM 患病率在地域分布上存在明顯差異，歐洲地區(qū)患病率較低，而南亞各地區(qū)患病率相對(duì)較高。但由于各個(gè)國家之間所應(yīng)用的診斷方法不同，故結(jié)局存在一定程度的主觀差異性。

2.2 國內(nèi)糖尿病前期流行現(xiàn)狀 近年來我國PDM發(fā)病率持續(xù)上升，2007—2008年有學(xué)者在全國14個(gè)省市進(jìn)行糖尿病流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示，我國20歲以上人群PDM 患病率為15.5%［14］；2015—2017年針對(duì)全國31 個(gè)省75 880 例受試對(duì)象的糖尿病患病率橫斷面研究，以ADA 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，我國成年人PDM 患病率已達(dá)到35.2%［15］。另外，PDM 在我國流行分布存在明顯的地理差異，研究表明，我國華南地區(qū)患病率最高（18.3%），西北地區(qū)患病率最低（13.1%）［16］。各省間也存在較為明顯的差異，2017年在新疆烏魯木齊市維吾爾族居民中對(duì)18 歲以上居民進(jìn)行的橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，PDM 患病率為9.6%［17］。張嵐等學(xué)者對(duì)湖北省居民進(jìn)行多階段整群抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，湖北省成年人PDM 患病率為14.17%，其中IFG 為5.00%，IGT 為6.64%，IFG 合并IGT 為2.45%［18］。廣州地區(qū)2009—2014 年 研究數(shù)據(jù)顯示，PDM 患病率為15.5%［19］。綜上，我國PDM患病率大致分布為西部地區(qū)患病率低于東部地區(qū)，且各地區(qū)間患病率均有所不同。而2015—2017 年得出的研究結(jié)果明顯高于其他研究成果，可能是由于運(yùn)用ADA 診斷標(biāo)準(zhǔn)與WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)之間的差異性造成的。

3 糖尿病前期影響因素

糖尿病前期，病因較為復(fù)雜，尚不清楚其確切病因，但發(fā)現(xiàn)其受個(gè)人行為與生活方式、生物學(xué)因素、環(huán)境因素、衛(wèi)生服務(wù)因素共同影響，表現(xiàn)為空腹血糖受損、糖耐量受損的主要代謝特征。

3.1 個(gè)人行為與生活方式 個(gè)人行為與生活方式主要是指人們受文化、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、家庭等多種因素影響所形成的生活習(xí)慣和行為習(xí)慣，其中吸煙、飲酒、飲食、鍛煉等對(duì)PDM 患病具有明顯影響。研究表明，吸煙會(huì)增加胰島素抵抗、降低胰島素敏感性，每天吸煙人群的胰島素抵抗指數(shù)明顯高于不吸煙人群，且胰島素分泌指數(shù)不吸煙人群明顯高于每天吸煙人群。此外，吸煙與糖尿病存在明顯的劑量、時(shí)間依賴關(guān)系，當(dāng)吸煙量大于20 支/天，患糖尿病的概率增高，但吸煙與PDM 之間的劑量反應(yīng)關(guān)系還有待進(jìn)一步研究［20-22］。車曉禮等［23］研究表明，飲酒對(duì)PDM 的影響與飲酒量關(guān)系密切，適量飲酒能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，降低基礎(chǔ)胰島素分泌，有利于控制血糖并對(duì)心血管具有保護(hù)作用。但過度飲酒甚至酗酒會(huì)上調(diào)胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，甚至損傷胰腺細(xì)胞，增加PDM 患病風(fēng)險(xiǎn)。數(shù)據(jù)顯示，過度飲酒人群患PDM的風(fēng)險(xiǎn)是不飲酒人群的1.31倍［23］。

飲食被認(rèn)為是PDM 發(fā)病的主要相關(guān)因素，與胰島素在機(jī)體的釋放和應(yīng)用直接相關(guān)，其影響血糖水平的主要機(jī)制為熱量攝入過剩，機(jī)體為了避免熱量堆積，通過胰島素抵抗進(jìn)行自我保護(hù)以適應(yīng)高熱量攝入狀態(tài)［24］。2017 年新疆18 歲居民糖尿病患病影響因素研究數(shù)據(jù)表明，水果食用量大和喜食油炸食品人群PDM 患病率分別是普通人群的1.56 倍、1.58 倍［17］。山西一項(xiàng)臨床試驗(yàn)改變進(jìn)食順序，以優(yōu)先攝入高纖維的食物，最后攝入含糖類或減少含糖類食物攝入方式進(jìn)行干預(yù)研究。干預(yù)后，干預(yù)組患者空腹血糖低于對(duì)照組（P＜0.05）［25］。

眾多研究表明，缺乏鍛煉、久坐是糖尿病前期的危險(xiǎn)因素［17，19，26-27］。吉林PDM 現(xiàn)況調(diào)查L(zhǎng)ogistic 分析結(jié)果顯示，進(jìn)行中強(qiáng)運(yùn)動(dòng)頻率（5～7 天/周）人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為不進(jìn)行中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)頻率人群風(fēng)險(xiǎn)的0.81倍（P=0.02，95%CI：0.68～0.96）［26］。臨床RCT 研究數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)行為期12 周的有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)，實(shí)驗(yàn)組與訓(xùn)練前及同期對(duì)照組比較，腰圍、空腹血糖、餐后2 h 血糖、總膽固醇和甘油三酯水平降低（P＜0.05）［27］。

綜上所述，吸煙、油炸食品、高糖飲食、飲酒、缺乏鍛煉、久坐是PDM 患病的危險(xiǎn)因素，而高纖維飲食、鍛煉是PDM患病的保護(hù)性因素。

3.2 生物學(xué)因素 在眾多生物學(xué)因素中遺傳、高血壓、代謝紊亂、心理、年齡對(duì)PDM 患病具有明顯影響。已有數(shù)據(jù)證實(shí)PROX1基因的rs340874 單核苷酸多態(tài)性、miRNAs 表達(dá)失調(diào)都與PDM 患病有關(guān)［28-29］。AL-KAFAJI G 等［28］研究發(fā)現(xiàn)，miR-1、miR-133 在PDM 人群中表達(dá)水平分別是正常人群的2.8倍、2.2 倍，miR-1 和miR-133 表達(dá)異常與PDM 呈正相關(guān)，其原因可能為：這兩組miRNAs 在骨骼肌和心肌細(xì)胞中特異表達(dá)，而骨骼肌作為餐后胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝入的主要部位，骨骼肌中胰島素抵抗被認(rèn)定為是2 型糖尿病發(fā)生前的主要缺陷［30］。另外，RAMACHANDRAN A 等［31］研究指出，世界上60%以上的糖尿病患者來自亞洲，因?yàn)閬喼奕巳涸诨蚝头N族上易患糖尿病，所以對(duì)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的耐受性較低，且以南亞地區(qū)人種患病風(fēng)險(xiǎn)更高。我國云南省針對(duì)同一地區(qū)漢族和白族兩個(gè)民族的PDM 患病率研究，結(jié)果顯示，漢族患病率（16.30%）明顯高于白族（14.43%），也進(jìn)一步說明了PDM 在遺傳方面可能存在差異性［32］。

血液環(huán)境中的血壓、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）均是糖尿病前期患病風(fēng)險(xiǎn)的影響因素［33-35］。2020年泉州市PDM危險(xiǎn)因素分析結(jié)果顯示，高血壓人群PDM患病率是普通人群的8.85倍，其可能的機(jī)制是血壓升高導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，胰島素生長(zhǎng)因子作用減弱，導(dǎo)致高胰島素血癥，繼而出現(xiàn)胰島素抵抗［33］。在血脂代謝水平中TG、TC、LDL-C 升高是PDM患病的危險(xiǎn)因素，而HDL-C增高則為保護(hù)因素。其中，TC 水平≥4.71 mmol·L-1人群，相較于TG 水平＜3.41 mmol·L-1人群，PDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加3.54 倍［34］。現(xiàn)有研究認(rèn)為，脂代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致機(jī)體游離脂肪酸水平升高，進(jìn)而引起胰島素抵抗［35］。

隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)的發(fā)展，我們對(duì)PDM 影響因素進(jìn)行了更深入的探討。已有研究證實(shí)，在PDM 階段胰腺脂肪水平與胰島素分泌呈現(xiàn)特征性負(fù)相關(guān)，其可能機(jī)制為：肝臟脂肪與胰腺脂肪干擾肝因子胎球蛋白，進(jìn)而影響β 細(xì)胞功能［36］。GOO J 等［37］在進(jìn)一步的代謝組學(xué)與PDM 的關(guān)系研究中證實(shí)，PDM 患病人群異亮氨酸水平明顯高于正常人群，脯氨酸水平低于正常人群，且氨基酸水平在不同定義下的PDM 患病人群間也存在明顯差異，其中蘇氨酸水平低于正常人群僅存在于糖化血紅蛋白診斷的患病人群。另有研究發(fā)現(xiàn)，磷脂代謝在不同轉(zhuǎn)歸中有明顯差異性，其集中表現(xiàn)于磷脂膽堿和溶血卵磷脂兩個(gè)代謝產(chǎn)物在PDM 轉(zhuǎn)歸為糖尿病人群時(shí)明顯降低，而在轉(zhuǎn)歸為正常人群時(shí)明顯升高，這些內(nèi)源性改變多出現(xiàn)在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素發(fā)生改變之前，對(duì)其進(jìn)行研究和干預(yù)可能成為糖尿病防治中的一項(xiàng)重要突破［38］。

心理因素對(duì)PDM 的轉(zhuǎn)歸也有重要影響。有研究表明，糖尿病前期21.26%患者存在焦慮，以輕度焦慮為主要類型，患病人群焦慮癥、抑郁癥明顯高于健康人群［39］。若不給予積極的心理引導(dǎo)、干預(yù)，則可能轉(zhuǎn)變?yōu)閲?yán)重的心理疾病，不僅影響患者的日常生活，更可能影響疾病轉(zhuǎn)歸，促進(jìn)PDM 向糖尿病發(fā)展。長(zhǎng)沙地區(qū)2017 年研究數(shù)據(jù)顯示，20 歲人群PDM 發(fā)生率為9.42%，發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)總體呈上升趨勢(shì)，70 歲以上組高達(dá)31.59%，充分說明隨著年齡增長(zhǎng)PDM患病人群明顯增加［40］。

3.3 環(huán)境因素 環(huán)境影響因素可分為兩大類即自然環(huán)境影響和社會(huì)環(huán)境影響，其中地理位置、自然環(huán)境、經(jīng)濟(jì)水平、文化教育對(duì)糖尿病患病影響明顯。我國PDM 患病率存在明顯地理差異，在地區(qū)分布上以華南地區(qū)患病率最高（18.3%），西北地區(qū)患病率最低（13.1%），東部地區(qū)患病率明顯高于西部，說明PDM 患病率確實(shí)存在明顯的地理分布差異，這可能是受地理環(huán)境、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、飲食文化等多種因素共同作用導(dǎo)致的結(jié)果［16］。另外，國內(nèi)一項(xiàng)研究表明，高溫、噪聲、CO 暴露人群患PDM 風(fēng)險(xiǎn)比未暴露人群高4.14倍，說明自然環(huán)境因素對(duì)患病具有重要影響［41］。

AKHTAR S 等［42］在Meta 分析中提到發(fā)展中國家糖尿病前期患病率高于發(fā)達(dá)國家，城市人口糖尿病前期患病率明顯高于農(nóng)村地區(qū)。這可能是由于發(fā)展中國家城市地區(qū)居民工作形式轉(zhuǎn)變較大，由農(nóng)村以體力勞動(dòng)為主，變?yōu)橐阅X力勞動(dòng)為主，久坐辦公能量輸出較少，形成能量輸出的負(fù)平衡狀態(tài)；城市發(fā)展節(jié)奏快，工作壓力大，鍛煉健身等必要活動(dòng)多被忽視；飲食結(jié)構(gòu)受經(jīng)濟(jì)水平和文化影響偏向于高熱、高油等因素導(dǎo)致機(jī)體以胰島素抵抗等形式進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而發(fā)展為糖耐量受損的糖尿病前期癥狀［43］。另外，有研究證實(shí)，文化水平在初中以下是糖尿病前期的危險(xiǎn)因素，河南地區(qū)糖尿病影響因素研究顯示，未接受正規(guī)教育人群的糖尿病前期患病率是大專及以上文化水平人群患病率的1.45倍，這可能與低文化水平人群獲取相關(guān)知識(shí)的方式方法更狹窄和對(duì)自身健康關(guān)注度較低有關(guān)［44］。

3.4 衛(wèi)生服務(wù)因素 衛(wèi)生服務(wù)范圍、內(nèi)容、質(zhì)量及醫(yī)療衛(wèi)生條件與人們的健康息息相關(guān)。我國PDM相關(guān)知識(shí)普及率、醫(yī)療衛(wèi)生部門對(duì)PDM 的重視程度也是其患病的影響因素之一。2017 年美國糖尿病協(xié)會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，美國成年人PDM 患病率為33.9%，其中知曉患病人數(shù)僅占成年人總患病人數(shù)的11.6%[10]。2021 年，上海社區(qū)調(diào)查研究結(jié)果表示，2 型糖尿病人群干預(yù)率為79.8%，而PDM 人群生活方式干預(yù)率為68.3%，明顯低于糖尿病人群；在慢性并發(fā)癥篩查率方面，2 型糖尿病篩查率為78.6%，PDM 篩查率僅19.8%；而科普宣傳率方面，2 型糖尿病人群接受科普宣傳教育率為67.2%，PDM 人群接受科普宣傳率為27.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［45］。綜上，PDM 人群在篩查率、干預(yù)率、并發(fā)癥篩查率、科普教育率等方面都低于2 型糖尿病確診人群，說明社區(qū)對(duì)于PDM 的宣傳與干預(yù)不足，人們對(duì)其預(yù)防意識(shí)欠缺，是PDM人群不斷增加的原因之一。

4 小結(jié)與展望

近年來，國內(nèi)外對(duì)糖尿病及PDM 的研究逐步深入。但PDM 發(fā)病是多因素共同作用的結(jié)果，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚不清楚其確切病因。對(duì)于PDM 的發(fā)生機(jī)制和影響因素有待進(jìn)一步探索。PDM 與糖尿病在發(fā)病機(jī)制上趨于一致，但在危險(xiǎn)因素研究中又多有不同。目前，飲酒和吸煙與糖尿病的劑量反應(yīng)關(guān)系有明確的數(shù)據(jù)報(bào)道，但關(guān)于飲酒、吸煙與PDM 的劑量反應(yīng)關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。另外，PDM 患病影響因素存在與其他疾病的交互效應(yīng)和地區(qū)差異，給研究帶來一定困難。且目前針對(duì)PDM 缺乏大型隊(duì)列研究，對(duì)于各地區(qū)間差異形成的主要原因還有待進(jìn)一步探索。糖尿病前期作為糖尿病的可逆階段，其發(fā)病率在近幾年逐年升高且受生活習(xí)慣、環(huán)境、其他因素等多方面影響，及早對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行識(shí)別和干預(yù)能有效降低糖尿病的患病率，降低社會(huì)醫(yī)療成本。