汪凌燕，張 珂，仇鵬業(yè)，饒興愉

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心，江西 贛州 341000）

膿毒癥的定義標(biāo)準(zhǔn)最早在1991 年的共識(shí)會(huì)議上提出，該定義基于全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic inflammatory response syndrome， SIRS）的概念，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度將膿毒癥分為膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克。2001 年歐洲和美國(guó)協(xié)會(huì)共同參與，對(duì)此項(xiàng)共識(shí)定義進(jìn)行了修訂，為8種不同的器官系統(tǒng)定義了功能障礙極限值［1］。此后，歐美危重病醫(yī)學(xué)會(huì)的一個(gè)聯(lián)合工作組重新審查了膿毒癥及膿毒癥休克的長(zhǎng)期定義，并于2016年提出了膿毒癥及膿毒癥休克的第三個(gè)國(guó)際共識(shí)定義（sepsis 3.0）［2］。膿毒癥3.0將膿毒癥定義為嚴(yán)重感染因素引起的機(jī)體過(guò)度反應(yīng)，導(dǎo)致器官功能障礙或循環(huán)衰竭。在充足的液體復(fù)蘇基礎(chǔ)上仍伴有無(wú)法糾正的持續(xù)性低血壓即為膿毒癥休克，其潛在的循環(huán)、細(xì)胞和代謝異常比膿毒癥有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)［2］。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制包括炎癥反應(yīng)失衡、免疫功能障礙、線粒體損傷、凝血功能障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬等病理生理過(guò)程，并最終導(dǎo)致多器官功能障礙［3］。鑒于膿毒癥臨床特征的復(fù)雜性，其早期診斷仍存在極大的挑戰(zhàn)性。目前170多個(gè)生物標(biāo)志物已確定被用于評(píng)估膿毒癥，包括C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、各種細(xì)胞因子及細(xì)胞表面標(biāo)記物等［3］。由于這一系列的標(biāo)志物在特異性和敏感性方面都存在一定的局限性，因此，尋找新的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)就變得極為迫切。miRNA 在炎癥反應(yīng)中起重要作用，最近的研究表明，微RNA（MicroRNA，miRNA）可作為早期診斷膿毒癥的一類具有潛在價(jià)值的新型生物標(biāo)志物?，F(xiàn)就miRNA 在膿毒癥及其并發(fā)癥的早期診斷及治療過(guò)程中的作用進(jìn)行綜述，探討這一新型生物標(biāo)志物的應(yīng)用價(jià)值。

1 miRNA

1.1 miRNA 的結(jié)構(gòu)及參與細(xì)胞調(diào)控的機(jī)制microRNA 是真核生物中一個(gè)巨大的基因表達(dá)調(diào)控家族，其長(zhǎng)度約為21 個(gè)核苷酸［4］，第一個(gè)miRNA（lin-4）來(lái)自秀麗隱桿線蟲，由WIGHTMAN B 等［5］在1993 年發(fā)現(xiàn)，它是控制發(fā)育時(shí)間的內(nèi)源性基因調(diào)節(jié)器。miRNA 的生物發(fā)生始于人類RNA 聚合酶Ⅱ或Ⅲ的轉(zhuǎn)錄，miRNA 的轉(zhuǎn)錄通常由RNA 聚合酶Ⅱ完成，是由獨(dú)立基因的RNA 聚合酶Ⅱ（RNAPⅡ）特異轉(zhuǎn)錄本或蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子加工而成的［6］。在經(jīng)典途徑中，初級(jí)前體（pri-miRNA）加工分為兩個(gè)步驟，由兩個(gè)核糖核酸酶Ⅲ(Ribonuclease Ⅲ，RNaseⅢ)家族的酶催化，分別是Drosha（首先在果蠅中發(fā)現(xiàn)）和Dicer，在dsRNA結(jié)合蛋白復(fù)合物（dsRBPs）中起作用。在細(xì)胞核中pri-miRNA被切割成大約70個(gè)核苷酸的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，稱為pre-miRNA。這個(gè)過(guò)程是由一個(gè)微處理器復(fù)合體完成的，該復(fù)合體由Drosha 和d DiGeorge 綜合征關(guān)鍵區(qū)域基因8（DGCR8）組成。Drosha 是RNase Ⅲ酶的成員，它是一種雙鏈RNA 特異性內(nèi)切核糖核酸酶。DGCR8 是一種雙鏈RNA 結(jié)合蛋白，作為微處理器復(fù)合體的非催化亞基發(fā)揮作用［7］。哺乳動(dòng)物中DGCR8 和RNA 結(jié)合蛋白這一經(jīng)典案例很好地闡釋了miRNA 生物調(diào)控的經(jīng)典途徑。我們以此為例，第一步發(fā)生在細(xì)胞核中，Drosha-DGCR8 復(fù)合體將pri-miRNA 加工成約70 個(gè)核苷酸的前體發(fā)夾（pre-miRNA），該前體通過(guò)Exportin-5/RanGTP復(fù)合體輸出到細(xì)胞質(zhì)中，某些pre-miRNA 是由非常短的內(nèi)含子剪接和脫支的結(jié)果，可省略Drosha-DGCR8 步 驟［4］。胞 質(zhì) 前miRNA 隨 后 作 為RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RISC）負(fù)載復(fù)合物的一部分被RNase Dicer 結(jié)合，包括TRBP 和Ago2［8］。在哺乳動(dòng)物中，Ago2 可通過(guò)切割一些pre-miRNA 的3'臂支持Dicer 加工，從而形成一個(gè)額外的加工中間體，稱為Ago2 切割前體miRNA（ac-pre-miRNA）。隨后，Dicer通過(guò)TRBP的協(xié)助，在細(xì)胞質(zhì)中分裂產(chǎn)生1～20 bp的miRNA/miRNA 雙 鏈［4］。 經(jīng) 處 理 后，miRNA/miRNA 雙鏈中的一條被優(yōu)先合并到miRNA 誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（miRISC）中，而另一條鏈則被釋放并降解。通常，保留鏈?zhǔn)窃趍iRNA/miRNA 雙鏈中具有不穩(wěn)定的堿基對(duì)5'端，miRNA 鏈并不總是miRNA 的副產(chǎn)物，也可以加載到miRISC 中作為miRNA 發(fā)揮作用［4，9］。miRNA 幾乎參與了所有被研究細(xì)胞的調(diào)控過(guò)程，因此，其表達(dá)與人類的許多疾病息息相關(guān)，這就為miRNA 作為診斷膿毒癥的生物標(biāo)志物提供了潛在的價(jià)值。

1.2 miRNA 的功能 miRNA 可將一個(gè)RNP 復(fù)合體招募到互補(bǔ)RNA 中，即提供一個(gè)序列特異性的結(jié)合成分，使RNP 作用于特定的靶標(biāo)，從而指導(dǎo)靶基因的激活或抑制，并對(duì)蛋白質(zhì)輸出進(jìn)行微調(diào)，是生物生長(zhǎng)和細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控因子。miRNA 通過(guò)互補(bǔ)堿基配對(duì)，以完全或不完全的方式靶向mRNA，有證據(jù)表明，miRNA 可以靶向30-UTR 以外的mRNA，而成熟的miRNA 可以通過(guò)結(jié)合50-UTR來(lái)改變基因的表達(dá)［10］。參考資料庫(kù)(http://www.mirbase.org/）miRBase 目前擁有大約1 917 個(gè)人類前體和2 656 個(gè)成熟miRNA，結(jié)合計(jì)算機(jī)高通量方法和實(shí)驗(yàn)技術(shù)，研究表明，確實(shí)存在2 300 個(gè)人類成熟的miRNA，其中1 115 個(gè)目前在miRBase 中注釋［11］。據(jù)推測(cè)，單個(gè)miRNA 可以靶向數(shù)百個(gè)mRNA，相反，單個(gè)mRNA 被多個(gè)miRNA 靶向。單個(gè)miRNA 種類也可能抑制數(shù)百種蛋白質(zhì)的產(chǎn)生［12］。眾所周知，蛋白質(zhì)是一切生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，是機(jī)體細(xì)胞的重要組成部分，可以維持機(jī)體正常新陳代謝和各類物質(zhì)在體內(nèi)輸送，也可作為抗體參與機(jī)體的體液免疫。BAYRAKTAR R 等[13]提出，miRNA 可能有助于細(xì)胞間的通訊，間隙連接（Gap junction，GJ）是所有實(shí)體組織質(zhì)膜中的細(xì)胞間通道，用于相鄰細(xì)胞之間的直接通信，它們?cè)试S小分子的被動(dòng)轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，成熟的miRNA 雙鏈體可以直接通過(guò)GJ 通道轉(zhuǎn)移，并靶向鄰近細(xì)胞中的mRNA［7］。miRNA 可用作治療劑（miRNA 模擬物）或作為治療劑的靶點(diǎn)（抗miRs），使用基于miRNA 的療法治療疾病。目前，處于臨床開發(fā)階段的癌癥治療方法就是通過(guò)miRNA 模擬物補(bǔ)充腫瘤抑制性miRNA 或使用抗miRs 抑制oncomiRs。除癌癥外，miRNA 在其他疾病治療中的應(yīng)用價(jià)值也在不斷的研究開發(fā)中。miRNA 是一個(gè)龐大的家族，其生物功能也具有多樣性，在生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞代謝等生物過(guò)程中皆占重要地位。

1.3 miRNA的特性 研究者們已從血液、唾液、尿液、糞便、腦脊液、滑膜液、胰液、膽汁、胃液及其他體液中分離出了各種miRNA，并正在檢測(cè)其作為相關(guān)疾病生物標(biāo)志物的實(shí)用性［12］。某些體液中細(xì)胞外miRNA 的水平和組成與各種病理密切相關(guān)，包括癌癥、糖尿病和組織損傷等。這些結(jié)果證實(shí)，體液中細(xì)胞外miRNA 的表達(dá)水平是確定和監(jiān)測(cè)個(gè)體生理狀態(tài)的一種有潛在價(jià)值的方法［13］。一系列的研究證據(jù)表明［14］，可以通過(guò)無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)的方法獲取miRNA，使之成為容易獲取的生物標(biāo)本，從而為疾病的診治新手段研發(fā)提供了可能。

miRNA 在外泌體和細(xì)胞外囊泡中由細(xì)胞分泌而成，分泌的miRNA 在體液中保持相應(yīng)的穩(wěn)定狀態(tài)。LIANG H W等［15］建立了幾個(gè)關(guān)于胞外miRNA穩(wěn)定性的生物模型，并結(jié)合細(xì)胞外miRNA 在體液中以高濃度和足夠完整的方式循環(huán)，證實(shí)細(xì)胞外miRNA可能以某種方式進(jìn)入細(xì)胞以防止其降解。miRNA由供體細(xì)胞通過(guò)小膜泡分泌，保護(hù)供體細(xì)胞免受胞外RNase 活 性 的 影 響［16］，從 而 保 持miRNA 的 穩(wěn)定性。

鑒于miRNA 的堿基配對(duì)原則等結(jié)構(gòu)與機(jī)制的特殊性，miRNA 在時(shí)間與空間上都具有特異性，同時(shí)，多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用增加了其特異性。已有大量研究證據(jù)表明，miRNA 可在不同生理機(jī)理中特異性表達(dá)。如：DIECKMANN K P 等［17］證實(shí)，miR-371a-3p 的血清水平可作為生殖細(xì)胞腫瘤的敏感性和特異性新生物標(biāo)記。SCHULTZ N A 等［18］推斷miR-26b、miR-34a、miR-122、miR-126、miR-145、miR-150、miR-223、miR-505、miR-636、miR-885 可作為區(qū)分胰腺癌患者與健康人的特異性生物標(biāo)志物。TOMIMARU Y 等［19］通過(guò)qRT-PCR 技術(shù)及病例對(duì)照研究方法證實(shí)，血漿miR-21可作為肝細(xì)胞癌潛在的特異性生物標(biāo)志物。

2 miRNA在膿毒癥中的調(diào)控機(jī)制

2.1 miRNA通過(guò)TNF途徑參與炎癥反應(yīng) miRNA在不同疾病先天性和適應(yīng)性免疫的調(diào)控機(jī)制中發(fā)揮重要作用這一觀點(diǎn)已被廣泛接受。miRNA 可調(diào)節(jié)輔助T 細(xì)胞和控制T 細(xì)胞的生長(zhǎng)，這在控制宿主對(duì)疾病的反應(yīng)過(guò)程中至關(guān)重要。在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，宿主免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生促炎和免疫抑制。膿毒癥在炎癥狀態(tài)下會(huì)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-10、IL-6 等，其中最具代表性和最常見的有腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。miRNA 可直接靶向TNF 途徑介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［20］，PUIMèGE L等［21］證明，miR-511實(shí)際上是一種TNF受體1蛋白，能影響TNF敏感性，部分預(yù)防了TNF依賴性內(nèi)毒素休克綜合征。此外，TNF-α的產(chǎn)生在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上受miRNA控制，DAN C等［22］研究表明，上調(diào)miR-181 可促進(jìn)TNF-α mRNA 降解。HUANG H C等［23］報(bào)道，在脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激后，新生兒?jiǎn)魏思?xì)胞中miR-125b 水平與TNF-α表達(dá)相關(guān)，TNF-α表達(dá)升高時(shí)，miR-125b顯著降低。除了TNF-α，其他促炎細(xì)胞因子如IL-6 在膿毒癥患者中的表達(dá)也顯著升高，ZHOU J H 等［24］報(bào)道m(xù)iR-146a下調(diào)與膿毒癥患者IL-6水平升高相關(guān)。

2.2 miRNA 通過(guò)Toll樣受體調(diào)控炎癥反應(yīng) 在膿毒癥早期，病原微生物與免疫細(xì)胞表面的Toll 樣受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，使促炎因子和抗炎因子轉(zhuǎn)錄增加。miRNA可通過(guò)靶向Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）信號(hào)通路調(diào)控炎癥，TLR介導(dǎo)的信號(hào)通路主要激活核因子-κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB），NF-κB 是免疫調(diào)節(jié)和促炎介質(zhì)表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子。研究表明，miR-146a、miR-125和miR-155等在TLR/NF-κB 介導(dǎo)的先天免疫和炎癥反應(yīng)的負(fù)調(diào)控中發(fā)揮重要作用［25］。MONK C E 等［26］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，初級(jí)miR155 和其他幾種miRNA 的轉(zhuǎn)錄依賴于NF-κB。TAGANOV K D 等報(bào)道，使用LPS 刺激人單核細(xì)胞THP-1 可以迅速誘導(dǎo)miR-146a和miR-146b 的表達(dá)［27］。miR-146a 可以直接作用于IRAK-1和TRAF6，它們是TLR信號(hào)通路中的關(guān)鍵適配器分子［28］。由此證明，TLR 介導(dǎo)的信號(hào)通路在膿毒癥中至關(guān)重要。隨著膿毒癥的發(fā)展，免疫系統(tǒng)會(huì)被部分介導(dǎo)的miRNA 重新編程進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)，宿主免疫抑制被認(rèn)為是導(dǎo)致膿毒癥后期死亡的原因之一。miR-21 和miR-181b 在膿毒癥小鼠骨髓源性抑制細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，通過(guò)影響轉(zhuǎn)錄因子Stat3和C/EBPβ阻止巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分化［29-30］。此外，骨髓細(xì)胞的miR-155與LPS刺激的BMAL1水平呈負(fù)相關(guān)［31］。也有研究證實(shí)，多種miRNA 如mi-R210、miR-23b 和miR-29a 可通過(guò)影響不同的免疫細(xì)胞抑制膿毒癥時(shí)NF-κB和IL-6的表達(dá)［32］。這些研究強(qiáng)調(diào)了miRNA在膿毒癥病理生理學(xué)中的調(diào)控作用。

3 參與膿毒癥的相關(guān)miRNA

微生物培養(yǎng)是區(qū)分膿毒癥與其他疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，但這種方法耗時(shí)長(zhǎng)，且伴有假陰性的情況，嚴(yán)重耽誤病情的診斷及治療。目前用于診斷膿毒癥的生物標(biāo)志物有PCT、CRP、IL-6 等，但這些標(biāo)志物的特異性較低，與其他炎癥性疾病難以鑒別，在確診中存在一定缺陷。已有研究顯示，miR-16、miR122和miR133a在膿毒癥患者血清中表達(dá)升高，而miR-25、miR-181b 等 部 分miRNA 表 達(dá) 降 低。miR133a 可 以通過(guò)靶向SRIT1 加劇膿毒癥的炎癥反應(yīng)，上調(diào)miR-25 水平可減輕膿毒癥相關(guān)腎損傷。有研究報(bào)道，miRNA-25 診斷膿毒癥的臨床準(zhǔn)確性優(yōu)于CRP 和PCT，miRNA-25 水平下降與膿毒癥嚴(yán)重程度、SOFA評(píng)分、CRP、PCT水平相關(guān)［33］，miRNA-150可作為判斷膿毒癥預(yù)后的指標(biāo)［34］。FATMI A 等［35］推斷，miR-23b可以作為新生兒敗血癥早期診斷生物標(biāo)志物。

3.1 膿毒癥所致肝功能損傷相關(guān)miRNA 肝功能損傷是膿毒癥常見的并發(fā)癥，國(guó)內(nèi)外有很多文獻(xiàn)報(bào)道m(xù)iRNA 在其中的價(jià)值。研究證明，miR-373-3p 可以促進(jìn)THLE-3 細(xì)胞活力并抑制細(xì)胞凋亡，下調(diào)miR-373-3p 可以減輕膿毒癥引起的肝功能損傷［36］。miR-155 被確認(rèn)在膿毒癥所致感染性肝損傷中起重要作用，miR-155 拮抗劑通過(guò)靶向Nrf-2 抑制氧化應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡，減輕膿毒性肝損傷，提示miR-155是膿毒性肝損傷的治療靶點(diǎn)［37］。miR-30E 可通過(guò)JAK/STAT 信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)膿毒癥中肝細(xì)胞增殖并抑制肝細(xì)胞凋亡［38］，同樣可將miR-30E 作為治療靶點(diǎn)，上調(diào)miR-30E 水平可緩解膿毒癥肝損傷。miR-122 是一種新發(fā)現(xiàn)的、獨(dú)立的、具有潛在價(jià)值的預(yù)測(cè)膿毒癥肝損傷的生物標(biāo)志物［39］。以上研究說(shuō)明，miR-373-3p、miR-155、miR-30E、miR-122 都可作為膿毒癥肝損傷診斷的生物標(biāo)志物，并可作為治療靶點(diǎn)減輕疾病癥狀。

3.2 膿毒癥所致腎功能損傷相關(guān)miRNA 腎功能損傷在膿毒癥發(fā)展過(guò)程中并不少見。有學(xué)者證實(shí)，miR-452 在膿毒癥性腎損傷的腎小管細(xì)胞中被誘導(dǎo)表達(dá)，其誘導(dǎo)作用由NF-κB 介導(dǎo)，敗血癥小鼠的血清和尿液miR-452在腎功能不全或組織損傷早期增加。膿毒癥伴急性腎損傷(Acute kidney injury, AKI）患者血清和尿miR-452 水平明顯高于無(wú)AKI 患者，Spearman 試驗(yàn)顯示，膿毒癥患者尿miR-452 與血清肌酐顯著正相關(guān)［40］。因此，miR-452 尤其是尿中miR-452 的增加可能是膿毒癥患者早期發(fā)現(xiàn)AKI 的有效生物標(biāo)志物。miR-21-5p 可改善腎功能和腎組織病理?yè)p傷，減輕血清炎癥反應(yīng)，下調(diào)miR-21-5p 水平可部分逆轉(zhuǎn)膿毒癥急性腎損傷［41］。miR-21 是從局部缺血的四肢通過(guò)血清外泌體運(yùn)至遠(yuǎn)處臟器的。在腎臟中，增強(qiáng)的外泌體miR-21將集成到腎小管上皮細(xì)胞，然后靶向下游PDCD4/NF-κB 和PTEN/AKT途徑，發(fā)揮抗炎和抗凋亡作用。研究表明，miR-21對(duì)膿毒癥患者腎臟有保護(hù)作用［42］。

3.3 膿毒癥所致肺功能損傷相關(guān)miRNA 肺功能損傷在膿毒癥所致器官功能障礙中較為常見，膿毒癥發(fā)展至嚴(yán)重階段可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS），嚴(yán)重危害患者生命，早期識(shí)別對(duì)膿毒癥的診療至關(guān)重要。有研究報(bào)道，急性肺損傷小鼠的血清外泌體將miR-155傳遞至巨噬細(xì)胞，刺激NF-κB活化，并誘導(dǎo)TNF-α和IL-6 的產(chǎn)生，此外，血清外泌體來(lái)源的miR-155 通過(guò)分別靶向SHIP1和SOCS1促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖和炎癥發(fā)生［43］，miR-155 是膿毒癥急性肺損傷的關(guān)鍵介質(zhì)，可作為膿毒癥早期診斷的潛在生物標(biāo)志物。miR-23a可抑制膿毒癥中的細(xì)胞凋亡，改善膿毒癥肺損傷［44］。其中涉及到的大多數(shù)研究樣本量較少，仍需大量的研究證實(shí)miRNA 在此類疾病中的具體作用機(jī)制，這些研究可能為膿毒癥的早期診斷及治療提供新的方法及新思路。

3.4 膿毒癥所致心功能損傷相關(guān)miRNA 膿毒癥導(dǎo)致心功能損傷的具體機(jī)制尚不明確，膿毒癥的炎癥反應(yīng)可加劇心功能損傷的進(jìn)展。有學(xué)者推斷，miR-21 可影響心肌細(xì)胞的活力，且使炎癥細(xì)胞因子增加［45］，血清miR-21 水平在膿毒癥急性心功能損傷中增加，在疾病的早期診斷中具有重要價(jià)值，miR-21可靶向調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞活力和炎癥反應(yīng)。miRNA-146被認(rèn)為在先天免疫和由LPS誘導(dǎo)的炎性應(yīng)答有效負(fù)調(diào)節(jié)中占重要位置。在LPS誘導(dǎo)的膿毒癥中，過(guò)度表達(dá)miR-146a能靶向ErbB4負(fù)性調(diào)節(jié)NF-κB的激活和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減輕心肌損傷［46］。此外，miR-214、miR-497、miR-101、miR-29a、miR-26a-5p 等在膿毒癥所致心功能損傷中也有重要作用。

3.5 膿毒癥所致凝血功能障礙相關(guān)miRNA 促凝和抗凝功能紊亂是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。有報(bào)道推斷，miR-19a-3p 可下調(diào)組織因子并作為膿毒癥誘導(dǎo)的彌散性血管內(nèi)凝血的潛在治療靶點(diǎn)發(fā)揮作用［47］。血清miR-122水平與血清活化部分凝血酶時(shí)間的比率和纖維蛋白原及抗凝血酶水平相關(guān)，可能對(duì)膿毒癥凝血功能障礙患者的預(yù)后有重要影響。miR-130a、miR-16、miR-15a 等在凝血系統(tǒng)中起重要作用，但在膿毒癥所致凝血功能障礙中的具體機(jī)制不甚明確，仍需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，越來(lái)越多的證據(jù)證明miRNA 參與了膿毒癥病理生理過(guò)程的調(diào)控。盡管miRNA 在臨床應(yīng)用中還存在許多問(wèn)題和挑戰(zhàn)，但它們有潛力成為膿毒癥早期診斷的新生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上需進(jìn)一步深入研究探討以提高其臨床應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)，有必要進(jìn)一步探索組織或器官特異性的miRNA，這可能對(duì)膿毒癥的靶向治療更有意義。此外，未來(lái)的研究還應(yīng)側(cè)重于闡明其分子機(jī)制，以進(jìn)一步了解疾病過(guò)程。miRNA 可能為膿毒癥的研究提供新視角，miRNA 相關(guān)藥物的開發(fā)可能具有廣闊前景。