白景山，劉靖軒，張 琴，王景梅，付愛雙，戈艷蕾

（1. 華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院；2. 華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河北 唐山 063000）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease， COPD）是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，通常與顯著暴露于有害顆?；驓怏w引起的氣道和/或肺泡異常有關(guān)［1］。目前，近1 億中國人患有COPD［2］，估計(jì)全球患病人數(shù)為4.6 億［3］。截至2030 年，據(jù)世界衛(wèi)生組織（World health organization， WHO）預(yù)計(jì)，COPD 將成為全世界第三位主要死因［3］。但目前對(duì)COPD 病情評(píng)估及診治方面仍存在不足［4］。在中國，慢性阻塞性肺疾病的人均每年直接醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)3 565 美元［5］，據(jù)估計(jì)，慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD）占這些醫(yī)療成本的50%～75%［6］。AECOPD 不僅對(duì)COPD 患者造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)AECOPD 也可作為COPD 患者主要的預(yù)后指標(biāo)之一［7］。

在COPD 疾病進(jìn)展過程中，AECOPD 與高死亡率、巨大的健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)密切相關(guān)［8］。每年22%～40%的COPD 患者至少發(fā)生一次急性加重，而9%～16%的患者不止發(fā)生一次［9］。早期準(zhǔn)確評(píng)估AECOPD 患者的病情是改善AECOPD 預(yù)后以及降低其死亡率的重點(diǎn)。目前臨床上存在多種應(yīng)用于AECOPD 病情評(píng)估的評(píng)分系統(tǒng)，雖具有一定應(yīng)用價(jià)值，但均存在相對(duì)局限性。研究表明，超過75%的AECOPD 患者與呼吸道感染密切相關(guān)［10］。近年來，借助AECOPD 相關(guān)炎癥標(biāo)志物對(duì)AECOPD 患者臨床診斷及早期識(shí)別重癥患者方面具有明顯的優(yōu)勢。本文旨在闡述常見血炎癥標(biāo)志物對(duì)AECOPD 早期病情嚴(yán)重程度預(yù)測相關(guān)研究進(jìn)展。

1 常見評(píng)分系統(tǒng)在AECOPD中的應(yīng)用價(jià)值

目前，臨床上涌現(xiàn)出多種預(yù)測COPD 患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)，如mMRC 問卷、CAT 評(píng)分、CCQ 評(píng)分、SGRQ 問卷等。其中，mMRC 問卷是臨床上應(yīng)用于COPD 患者病情評(píng)估較為廣泛的一種評(píng)分系統(tǒng)，其優(yōu)勢在于簡單、實(shí)用，可以指導(dǎo)COPD 患者治療［11］。但對(duì)于心功能不全的患者，mMRC 評(píng)估分級(jí)將受到一定程度的影響［11］。而CAT 評(píng)分在一定程度上避免僅反映患者單一癥狀，可以評(píng)估COPD患者生活質(zhì)量，但CAT 評(píng)分與mMRC 問卷均是依據(jù)COPD 患者主觀癥狀進(jìn)行評(píng)估病情，所以CAT 評(píng)分與mMRC 問卷具有相同的局限性。CCQ 評(píng)分側(cè)重于患者發(fā)病前24 h 內(nèi)的病情改變，可以及時(shí)有效評(píng)估COPD 患者病情嚴(yán)重程度以及精神狀態(tài)等，但在一定程度上具有主觀性，易受患者病情影響，準(zhǔn)確性較差［12］。此外，對(duì)于SGRQ 問卷而言，不同于mMRC問卷的簡單實(shí)用，其問卷內(nèi)容相對(duì)較多，不易用于病情較重的AECOPD 患者。國際呼吸初級(jí)保健組織（The international primary care respiratory group， IPCRG）指出CCQ 是最適合初級(jí)保健使用的評(píng)分，優(yōu)于CAT、mMRC、SCGQ等評(píng)分［12］。

上述評(píng)分系統(tǒng)主要采用COPD 患者臨床癥狀進(jìn)行病情預(yù)測，其特異性普遍較差。上述評(píng)分系統(tǒng)無法早期預(yù)測AECOPD 患者病情嚴(yán)重程度，延誤患者治療時(shí)機(jī)。同時(shí)，由于對(duì)于AECOPD 定義缺乏特異性，其他呼吸系統(tǒng)疾病也可以出現(xiàn)AECOPD 臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致許多AECOPD 患者延誤就醫(yī)時(shí)機(jī)。因此，利用與AECOPD 病情相關(guān)的炎癥標(biāo)志物進(jìn)行早期預(yù)測病情嚴(yán)重程度，識(shí)別危重癥患者成為研究熱門。

2 常見血炎癥標(biāo)志物

AECOPD 是一種臨床除外診斷，目前臨床上診斷主要取決于臨床表現(xiàn)，缺乏可靠的臨床診斷和早期預(yù)測病情的指標(biāo)。因此，AECOPD 客觀可靠的生物標(biāo)志物對(duì)于指導(dǎo)臨床診斷及治療尤為重要。獲取生物標(biāo)志物的樣本最常見的為血液，盡管痰、尿液等樣本中也可能含有有用的生物標(biāo)記物［13］。但由于慢性阻塞性肺疾病患者病史較長，氣道以及尿道經(jīng)常存在細(xì)菌，干擾檢驗(yàn)準(zhǔn)確性，易造成假陽性結(jié)果［14］。其次，痰、尿液等樣本對(duì)COPD 患者的敏感性有限［15］。此外，血液樣本獲取相對(duì)簡捷，在一定程度上可減少外界因素干擾，同時(shí)因?yàn)锳ECOPD 大多數(shù)基于呼吸道出現(xiàn)感染而發(fā)生的，臨床上尋找與AECOPD相關(guān)的常見血炎癥標(biāo)志物成為重點(diǎn)［6］。

2.1 降鈣素原（Procalcitonin， PCT） PCT 作為降鈣素的前體，具有116個(gè)氨基酸糖蛋白，正常情況下在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞中由前體物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)化酶分解生成的，穩(wěn)定性好［16］。當(dāng)發(fā)生細(xì)菌感染時(shí)，細(xì)菌作為抗原刺激單核細(xì)胞釋放內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子及白介素-6 等細(xì)胞因子，進(jìn)而誘導(dǎo)單核細(xì)胞與薄壁細(xì)胞（脂肪細(xì)胞）黏附，使脂肪細(xì)胞合成釋放PCT。當(dāng)發(fā)生急性感染時(shí)，PCT水平顯著升高，其動(dòng)力學(xué)速度快于超敏C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein， CRP）和血沉（Erythrocyte sedimentation rate， ESR）［16］，因此降鈣素本質(zhì)是一種急性期蛋白。PCT在細(xì)菌感染中升高，而出現(xiàn)病毒感染等其他炎癥條件下PCT 不會(huì)出現(xiàn)升高［17］。因此，降鈣素原是一種很有價(jià)值的生物標(biāo)記物，目前用于不同環(huán)境下的細(xì)菌感染診斷［18］。COPD 患者通常在出現(xiàn)呼吸道感染時(shí)發(fā)生急性加重［19］，其中細(xì)菌占40%～60%，病毒占30%左右，非典型細(xì)菌占5%～10%，PCT 在區(qū)分由細(xì)菌引起的AECOPD 和其他病因引起的AECOPD 方面意義重大［20］。

目前，有研究表明，PCT可用于細(xì)菌性與非細(xì)菌性AECOPD 的鑒別及早期識(shí)別AECOPD 患者病因［21］。2006年常春等［22］分別對(duì)COPD穩(wěn)定期及急性加重期患者進(jìn)行PCT 檢測，發(fā)現(xiàn)當(dāng)PCT 的臨界點(diǎn)為0.155 μg·L-1，診斷AECOPD 患者存在細(xì)菌感染時(shí)敏感性最高。同時(shí)，GROLIMUND E 等［23］發(fā)現(xiàn)，在由細(xì)菌等感染導(dǎo)致的AECOPD住院患者中，最佳入院PCT閾值為0.25 μg·L-1。DAUBIN C 等［24］通過大樣本臨床研究，得出了更嚴(yán)格的臨界值0.1 μg·L-1。且常春等［22］研究表明，PCT 升高與老年AECOPD 患者革蘭氏陰性菌感染密切相關(guān)，雖然此研究樣本量存在不足，但在一定程度上表明PCT 可指導(dǎo)AECOPD 患者臨床治療［22］。

PCT 升高程度與疾病感染嚴(yán)重程度密切相關(guān)，在早期識(shí)別危重患者方面有一定作用。2012 年，F(xiàn)ALSEY A R 等［25］通過一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PCT 升高程度與AECOPD 患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，同時(shí)研究表明因COPD 急性加重住院的患者罹患肺炎風(fēng)險(xiǎn)大幅升高，并不能僅依據(jù)PCT 低值除外細(xì)菌感染。近期，黃穎俊等［26］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究，發(fā)現(xiàn)PCT 升高程度與AECOPD 患者病情程度相關(guān)。

因此，PCT檢測對(duì)于AECOPD 患者而言，可以確定是否存在呼吸道感染，尤其是革蘭氏陰性菌感染，進(jìn)而可以指導(dǎo)AECOPD 患者抗生素使用，有助于AECOPD 患者個(gè)性化治療，可以減少抗生素的濫用情況。同時(shí)，PCT 與AECOPD 患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，特別是在嚴(yán)重感染時(shí)診斷價(jià)值很高，有望早期識(shí)別危重癥患者，及時(shí)啟動(dòng)相關(guān)治療措施，從而降低死亡率。但PCT檢測費(fèi)用相對(duì)較高，HEYLAND D K等［27］一項(xiàng)Meta分析評(píng)估了PCT對(duì)于AECOPD 患者成本，PCT 檢測需100～300 元。目前，國內(nèi)根據(jù)地區(qū)差異不同，PCT 檢測大約需要80 元且已納入醫(yī)保范圍。雖然，相比其他常規(guī)檢驗(yàn)指標(biāo)費(fèi)用較高，但考慮到AECOPD 患者的預(yù)期凈收益，我們認(rèn)為這是一個(gè)可以接受的成本。

2.2 嗜酸性粒細(xì)胞（Eosinophils，EOS） EOS是免疫系統(tǒng)中釋放抗菌顆粒并產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞，在抵抗寄生蟲和參與過敏反應(yīng)中發(fā)揮作用。在有哮喘、過敏性鼻炎和銀屑病等炎癥性疾病的患者中，EOS 水平會(huì)升高。目前，有研究表明，當(dāng)COPD 患者出現(xiàn)急性加重時(shí)，約30%患者血中EOS 出現(xiàn)不同程度升高［28］。但是，EOS 如何浸潤C(jī)OPD 患者的氣道機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究［29］。有研究表明，從痰、支氣管肺泡灌洗和支氣管活檢樣本中檢測到COPD 急性加重期患者氣道中EOS水平升高，由此可見，EOS升高與AECOPD 患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)［30］。近期，韓慧珊等［31］進(jìn)行的一項(xiàng)嗜酸性粒細(xì)胞與AECOPD患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)研究，結(jié)果表明EOS 水平與AECOPD 患者病情相關(guān)，同時(shí)EOS 明顯升高可提示AECOPD 患者預(yù)后不佳。EOS水平升高可能會(huì)加大AECOPD 患者病情惡化、住院時(shí)間延長和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。

EOS 與AECOPD 疾病發(fā)生發(fā)展存在聯(lián)系，對(duì)預(yù)測AECOPD 患者病情預(yù)后有一定意義，借此可以建立預(yù)測AECOPD 病情預(yù)后相關(guān)模型，力求早期識(shí)別預(yù)后不佳患者，改善這部分患者的生存質(zhì)量。相比PCT 而言，EOS對(duì)于AECOPD 患者成本更低，更容易接受，雖然EOS 特異性較差，但對(duì)于AECOPD 患者，血EOS 增高在一定程度上可作為全身或者呼吸道局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素指征。因此，嗜酸性粒細(xì)胞需同其他炎癥標(biāo)志物相結(jié)合，提高對(duì)AECOPD 早期病情嚴(yán)重程度預(yù)測的特異性及敏感性。

2.3 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（Neutrophil lymphocyte ratio， NLR） COPD 以氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管慢性炎癥為特征性改變，對(duì)于AECOPD 而言，炎癥反應(yīng)是其發(fā)生與發(fā)展的核心機(jī)制之一，其中巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞較常見［32］。AECOPD最常見病因是呼吸道感染，導(dǎo)致氣道中性粒細(xì)胞聚集，氣道出現(xiàn)急性炎癥［33］。

NLR 作為一種簡便且經(jīng)濟(jì)的檢測方法，目前越來越多地用于預(yù)測全身炎癥反應(yīng)，其升高與冠心病、糖尿病、多種惡性腫瘤等疾病的不良預(yù)后相關(guān)［34-35］。近年來，多項(xiàng)研究表明NLR 與AECOPD 病情嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。劉菊敏等［36］的一項(xiàng)回顧性研究分別對(duì)比AECOPD 與COPD 穩(wěn)定期和同期健康人的NLR 水平，結(jié)果表明，AECOPD 患者血中NLR 水平明顯升高。此外，王麗芳等［37］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與AECOPD 存活患者相比，死亡患者NLR 相對(duì)較高。NLR 水平與AECOPD 患者預(yù)后密切相關(guān)，NLR水平升高提示AECOPD患者預(yù)后較差。

與PCT 相似，NLR 不僅可以反映AECOPD 患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，而且簡便經(jīng)濟(jì)、成本低。但NLR 本質(zhì)是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，在多種疾病中均表現(xiàn)出升高，其特異性較PCT 等炎癥標(biāo)志物差，無法指導(dǎo)AECOPD患者治療。

2.4 纖維蛋白原 纖維蛋白原與PCT 相似，也是一種急性期蛋白，對(duì)AECOPD 患者病情嚴(yán)重程度具有良好預(yù)測價(jià)值。目前，纖維蛋白原正被美國食品和藥物管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥物管理局（European medicines agency，EMEA）考慮作為藥物開發(fā)工具進(jìn)行資格認(rèn)證。根據(jù)纖維蛋白原作為急性期蛋白的作用，其水平在多種炎癥疾病出現(xiàn)病情惡化時(shí)急劇升高。當(dāng)COPD 出現(xiàn)急性加重時(shí)，纖維蛋白原短時(shí)間可出現(xiàn)激增。HYUN D G 等［38］進(jìn)行的一項(xiàng)小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，利用血纖維蛋白原及EOS 進(jìn)行分組，結(jié)果表明，纖維蛋白原升高程度與AECOPD 患者病情密切相關(guān)，隨著纖維蛋白原升高，AECOPD患者加重頻率增加，預(yù)后較差。ZHOU B 等［39］進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于纖維蛋白原與COPD 嚴(yán)重程度的濃度依賴性關(guān)聯(lián)的Meta 分析，結(jié)果表明，纖維蛋白原升高程度與COPD 患者出現(xiàn)急性加重風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，美國NHANES Ⅲ數(shù)據(jù)庫結(jié)果表明，COPD 患者肺功能受損與纖維蛋白原濃度相關(guān)，高纖維蛋白原濃度增加了COPD 患者出現(xiàn)急性加重及死亡風(fēng)險(xiǎn)［40］。此前，一項(xiàng)研究將五項(xiàng)研究數(shù)據(jù)匯集到一個(gè)共同的數(shù)據(jù)庫中，共有6 376 例COPD患者，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)纖維蛋白原水平≥350 mg·dL-1提示COPD 患者在下一年病情惡化和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加［41］。

因此，纖維蛋白原對(duì)于AECOPD 患者而言，樣本獲取簡便，可以作為一種新型炎癥標(biāo)志物。同時(shí)，纖維蛋白原相比NLR 等炎癥標(biāo)志物特異性較高，其濃度與AECOPD 患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。我們認(rèn)為可聯(lián)合纖維蛋白原建立相關(guān)AECOPD預(yù)測模型，及早識(shí)別重癥患者，早期改善患者預(yù)后，減少不必要的醫(yī)療資源消耗。但與PCT 不同，纖維蛋白原不足在于無法明確感染病原體，區(qū)分呼吸道感染是否存在細(xì)菌感染。

2.5 超敏C 反應(yīng)蛋白 CRP 是一種炎癥急性期蛋白，是全身炎癥和組織損傷的敏感生物標(biāo)志物。目前，CRP 已被廣泛用于傳染病的監(jiān)測和預(yù)后。炎癥、感染及組織損傷等均會(huì)引起CRP水平升高，CRP升高程度與炎癥因子作用強(qiáng)度密切相關(guān)。有研究證實(shí)，CRP 可以被視為COPD 急性加重的指標(biāo)，但并不能準(zhǔn)確判斷AECOPD 是否由細(xì)菌感染引起。最初，HURST J R 等［42］通過一項(xiàng)回顧性研究測試可能與COPD 急性加重相關(guān)的36 種潛在血清生物標(biāo)志物，研究證明CRP是36種生物標(biāo)志物中最具選擇性的，可用于早期識(shí)別COPD 急性加重和評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，研究認(rèn)為CRP 可用于COPD 急性加重的診斷與病情嚴(yán)重程度評(píng)估。此外，超敏C 反應(yīng)蛋白與降鈣素原具有協(xié)同作用，可以減少AECOPD 患者在治療過程中的抗生素濫用情況。ULRICH R J 等［43］的一項(xiàng)回顧性研究表明，當(dāng)C 反應(yīng)蛋白≥40 mg·L-1時(shí)，應(yīng)用抗生素獲益最大，可以減少AECOPD 患者住院時(shí)長及死亡率。

雖然CRP 被證明與全身炎癥及組織損傷嚴(yán)重程度相關(guān)，但是其并不能區(qū)分細(xì)菌性和非細(xì)菌性炎癥反應(yīng)。此外，不同于降鈣素原，超敏C反應(yīng)蛋白在嚴(yán)重感染早期短時(shí)間內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)升高。相比于PCT，CRP在檢測細(xì)菌感染時(shí)敏感性與特異性較差。

AECOPD常見血炎癥標(biāo)志物優(yōu)勢與不足見表1。

表1 AECOPD常見血炎癥標(biāo)志物優(yōu)勢與不足

3 常見血清炎癥因子與慢性阻塞性肺疾病急性加重期預(yù)測模型

近年來，人們對(duì)常見血清炎癥因子的潛在臨床應(yīng)用越來越感興趣。尤其是降鈣素原、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率、纖維蛋白原、超敏C 反應(yīng)蛋白等血清炎癥因子，經(jīng)眾多研究表明可以作為診斷標(biāo)志物、炎癥背景強(qiáng)度的指標(biāo)以及疾病臨床演變和預(yù)后的預(yù)測因子。血清炎癥因子具有相對(duì)簡單的推導(dǎo)和較低的相關(guān)成本，以及在實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)療保健環(huán)境中的廣泛可用性，使其成為近年來研究熱點(diǎn)。由此表明，上述血清炎癥因子在一定程度上可以用于AECOPD建立相關(guān)預(yù)測模型。

最初，LIU S F等［44］以CRP作為基礎(chǔ)建立了預(yù)測AECOPD 患者死亡率的模型，結(jié)果表明，隨CRP 濃度升高，AECOPD 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。CELLI B R等［45］進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于建立AECOPD 死亡率預(yù)測模型的大樣本回顧性研究，最終證實(shí)利用PCT、CRP等炎癥因子建立的AECOPD 預(yù)測模型具有良好臨床價(jià)值。STEER J 等［46］回顧性研究mMRC 評(píng)分基礎(chǔ)上利用嗜酸性粒細(xì)胞減少建立了經(jīng)典的DECAF評(píng)分，借此成功對(duì)AECOPD 病情嚴(yán)重程度及死亡率進(jìn)行預(yù)測。WU K Y 等［47］通過嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)AECOPD預(yù)測作用，建立了一個(gè)預(yù)測AECOPD 再次入院的CORE 評(píng)分系統(tǒng)，臨床醫(yī)師可借助此評(píng)分系統(tǒng)早期識(shí)別存在再次入院風(fēng)險(xiǎn)的AECOPD 患者，爭取減少AECOPD 患者再入院頻率，減輕AECOPD 患者經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)。

4 總結(jié)

隨著醫(yī)療水平提升，社會(huì)老齡化問題越來越嚴(yán)重，導(dǎo)致COPD 患者出現(xiàn)急性加重的概率進(jìn)行性增加。由于AECOPD 病情進(jìn)展迅速，臨床上易錯(cuò)過早期識(shí)別AECOPD 患者病情評(píng)估的最佳時(shí)機(jī)，通過常見血炎癥標(biāo)志物建立新型AECOPD 預(yù)測模型成為臨床的迫切需求。此外，常見血炎癥標(biāo)志物具有快速、簡便易獲取、成本低等優(yōu)勢，成為新型AECOPD預(yù)測模型的首選指標(biāo)。同時(shí)，由于上述優(yōu)勢，利用常見血清炎癥因子建立新型AECOPD 預(yù)測模型在臨床實(shí)踐過程中可以極大提高臨床醫(yī)師早期評(píng)估病情準(zhǔn)確率，可避免醫(yī)療資源浪費(fèi)，從而緩解經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。綜上所述，借助血清炎癥因子建立AECOPD預(yù)測模型，及早對(duì)AECOPD 患者病情進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，可降低患者死亡率，減少醫(yī)療資源浪費(fèi)，改善其預(yù)后，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量。