楊佳 吳倩蕓

近年來(lái),冠心病(coronary heart disease,CHD)發(fā)病率逐年升高,且趨于年輕化,嚴(yán)重威脅著大眾的健康和生命安全。在冠心病早期,大部分患者尚未出現(xiàn)明顯的心力衰竭表現(xiàn),隨著病程延長(zhǎng)及病情進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、活動(dòng)耐力下降等癥狀,甚至引發(fā)不良心血管事件。動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)在心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展中扮演極其重要的角色。除吸煙、高齡、高血壓、高血脂、糖尿病等眾多常規(guī)危險(xiǎn)因素之外,越來(lái)越多的研究開始轉(zhuǎn)向關(guān)注同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性［1,2］。高同型半胱氨酸作為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,可通過(guò)多種機(jī)制引起動(dòng)脈粥樣硬化,進(jìn)一步參與心血管疾病和腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展全過(guò)程［1］。近年來(lái),高同型半胱氨酸血癥已成為心血管疾病的危險(xiǎn)因素,越來(lái)越多的證據(jù)支持這一點(diǎn)［3］。目前,較為公認(rèn)的高同型半胱氨酸導(dǎo)致心血管疾病的機(jī)制包括：①刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖；②促進(jìn)形成氧自由基,加強(qiáng)低密度脂蛋白的氧化,影響一氧化氮合成；③內(nèi)皮功能障礙,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),同型半胱氨酸升高可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。在臨床上,慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是一種晚期狀態(tài),發(fā)生于各種心血管疾病基礎(chǔ)之上。心力衰竭發(fā)生發(fā)展過(guò)程中身體表現(xiàn)出一系列變化：血流動(dòng)力學(xué)紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度被激活及心肌能量代謝變化等。已有相關(guān)研究報(bào)道稱,慢性心力衰竭患者普遍缺乏維生素B1、維生素B6和葉酸(folic acid,FA)等微量元素［4］。本研究旨在對(duì)比冠心病早期(尚未出現(xiàn)慢性心力衰竭)和慢性心力衰竭(非冠心病引起)患者中同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平是否存在差異,進(jìn)一步探討是否應(yīng)該在慢性心力衰竭患者中常規(guī)檢測(cè)同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12,以及在心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療之外有無(wú)補(bǔ)充葉酸和維生素B12的必要性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年1 月～2021 年1 月入住昆山市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,按照世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn),選擇冠心病早期,尚未出現(xiàn)慢性心力衰竭癥狀,排除嚴(yán)重肝腎功能、腦卒中、惡性腫瘤、急性感染性疾病的28 例患者作為冠心病早期組,男17 例,女11 例；平均年齡(66.1±11.5)歲。按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)推薦的慢性心力衰竭臨床評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［5］,選擇同期由非冠心病引起的慢性心力衰竭,排除腦卒中、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤、急性感染性疾病、腎功能異常、甲狀腺功能異常的患者26 例作為慢性心力衰竭組,男11 例,女15 例；平均年齡(67.4±16.3)歲。選擇同期非冠心病、非慢性心力衰竭健康體檢者20 例作為對(duì)照組,男12 例,女8 例；平均年齡(65.4±9.0)歲。三組年齡、性別等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。具有可比性。見表1。

表1 三組一般資料比較(n,±s)

表1 三組一般資料比較(n,±s)

注：三組比較,P＞0.05

1.2 方法 入院時(shí)采集三組研究對(duì)象的一般資料并詳細(xì)詢問(wèn)其病史；抽取被檢者清晨空腹10 h 外周靜脈血5 ml 并送至檢驗(yàn)科檢測(cè),室溫下放置30～60 min,3000 r/min 離心處理10 min,分離血清后置于-20℃保存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清同型半胱氨酸水平,化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定葉酸水平,微粒子酶免疫分析法檢測(cè)維生素B12水平。檢測(cè)試劑盒由北京百奧泰康生物技術(shù)股份有限公司提供,儀器選擇貝克曼生產(chǎn)的AU5800 全自動(dòng)生化分析儀、雅培公司生產(chǎn)的I2000-SR全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。嚴(yán)格按照儀器和試劑說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平。同型半胱氨酸參考值0～20 μmol/L,葉酸參考值＞3.0 ng/ml,維生素B12參考值180～914 pg/ml。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS27.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,多組間比較采用方差分析,組內(nèi)兩兩比較采用LSD 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。冠心病早期組、慢性心力衰竭組患者同型半胱氨酸水平均明顯高于對(duì)照組,葉酸、維生素B12水平均明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。冠心病早期組和慢性心力衰竭組患者同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 三組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12 水平比較(±s)

表2 三組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12 水平比較(±s)

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

3 討論

同型半胱氨酸是體內(nèi)一種含有二硫鍵的含硫氨基酸,可由人體合成,是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中的重要中間產(chǎn)物,它本身不參與蛋白質(zhì)的合成,但具有維持蛋白質(zhì)構(gòu)型的作用。胱氨酸(cystine)可以在人體內(nèi)由蛋氨酸轉(zhuǎn)化而來(lái),也可以從飲食中獲得。胱氨酸在人體內(nèi)先被還原,導(dǎo)致二硫鍵發(fā)生斷裂,最終形成兩個(gè)半胱氨酸(cysteine),所以被稱為同型半胱氨酸。如果同型半胱氨酸含量超過(guò)正常范圍,會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生一系列危害,如誘發(fā)氧化應(yīng)激,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,激活單核細(xì)胞的炎癥信號(hào),導(dǎo)致動(dòng)脈硬化。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者認(rèn)為,同型半胱氨酸升高已成為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,引起廣大臨床工作者的重視。Meta 分析發(fā)現(xiàn),血漿同型半胱氨酸≥5 μmol/L,使冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加15%～25%［6］。Cui 等［7］共調(diào)查17682 例有心血管風(fēng)險(xiǎn)的老年高血壓患者,結(jié)果顯示,高同型半胱氨酸與腦中風(fēng)具有獨(dú)立相關(guān)性。

同型半胱氨酸的正常參考值范圍隨不同的檢測(cè)方法和種族群體而存在一定差異。一般來(lái)說(shuō),正?？崭寡獫{總同型半胱氨酸水平為5～15 μmol/L,＞10 μmol/L為臨床異常。

蛋氨酸代謝紊亂是遺傳和環(huán)境營(yíng)養(yǎng)因素的綜合結(jié)果。環(huán)境營(yíng)養(yǎng)因素是指,作為同型半胱氨酸代謝過(guò)程中的重要因素,缺乏維生素B6、維生素B12、葉酸等代謝輔助因子可導(dǎo)致血液中同型半胱氨酸的增加。許多研究證實(shí),冠心病患者的血漿同型半胱氨酸水平增加,血清葉酸、維生素B6和維生素B12水平下降［8］。葉酸和維生素B12是同型半胱氨酸代謝過(guò)程中的兩個(gè)重要因素,同型半胱氨酸水平的增加可能同時(shí)反映出葉酸和維生素B12水平的下降［9］。

同型半胱氨酸在體內(nèi)的主要代謝途徑：在蛋氨酸合成酶的作用下,約50%的同型半胱氨酸被重新甲基化并重新合成為蛋氨酸,其中維生素B12為輔酶。在葉酸還原酶和胱硫醚β 縮合酶的作用下形成半胱氨酸,其中以維生素B6為輔酶。當(dāng)維生素B6、維生素B12和葉酸在體內(nèi)缺乏時(shí),同型半胱氨酸不能轉(zhuǎn)化為蛋氨酸,導(dǎo)致血漿濃度增加［3,10］。

心力衰竭是由于心肌梗死、心肌病、血流動(dòng)力學(xué)過(guò)載、炎癥和其他任何原因造成的心肌損傷,導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變,使心室泵血或充盈功能不佳。臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲勞、運(yùn)動(dòng)量減低和體液潴留。慢性心力衰竭是指持續(xù)的心力衰竭狀態(tài),原因很多,除冠心病引起的缺血性心肌病外,還有心肌炎、擴(kuò)張型心肌病、高血壓引起的心肌損害、心臟瓣膜病、肥厚型心肌病等,這些疾病引起的各種心肌病狀態(tài)可表現(xiàn)為慢性心力衰竭。越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注慢性心力衰竭患者的微量元素缺乏問(wèn)題,大量臨床研究證明,慢性心力衰竭患者存在維生素B1、維生素B6、葉酸等微量營(yíng)養(yǎng)素的缺乏。

本研究結(jié)果顯示,冠心病早期組、慢性心力衰竭組患者的同型半胱氨酸水平均明顯高于對(duì)照組,而葉酸、維生素B12水平則明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。慢性心力衰竭患者體內(nèi)存在葉酸、維生素B12缺乏現(xiàn)象,在葉酸、維生素B12缺乏的情況下,同型半胱氨酸水平增高。冠心病早期組和慢性心力衰竭組患者的同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。說(shuō)明即使不存在動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素,慢性心力衰竭患者也存在高同型半胱氨酸,低葉酸、維生素B12的風(fēng)險(xiǎn)。

分析慢性心力衰竭患者葉酸和維生素B12缺乏的原因,考慮如下：①慢性心力衰竭患者需要長(zhǎng)期使用利尿劑,這對(duì)身體營(yíng)養(yǎng)狀況有決定性的影響。保鉀利尿劑可增加對(duì)尿液中鈉、鈣、鋅和葉酸的清除。林曙光［11］研究發(fā)現(xiàn),氨苯蝶啶完全抑制小鼠空腸中葉酸的吸收。②慢性心力衰竭患者飲食減少,行動(dòng)不便,戶外活動(dòng)減少,身體機(jī)能下降均可能導(dǎo)致體內(nèi)微量元素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏和不平衡。

鞠德仁等［12］發(fā)現(xiàn),口服葉酸和維生素B12可以明顯降低腦卒中的復(fù)發(fā)率,以80 例腦卒中患者為對(duì)象,研究補(bǔ)充葉酸和維生素B12的結(jié)果。國(guó)外一項(xiàng)多中心大樣本、雙盲、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí),長(zhǎng)期補(bǔ)充葉酸和維生素B12、B6可有效降低同型半胱氨酸水平,預(yù)防和延緩腦血管病的發(fā)生［13］。相關(guān)研究分析顯示,聯(lián)合應(yīng)用葉酸、維生素B6和維生素B12可以降低心血管疾病或高風(fēng)險(xiǎn)患者的同型半胱氨酸水平,但并不能降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),葉酸、維生素B6和維生素B12的聯(lián)合應(yīng)用不建議作為心血管疾病的二級(jí)預(yù)防措施［3］。也有相關(guān)臨床研究證實(shí)了大劑量B 族維生素對(duì)67 歲以上人群預(yù)防心血管疾病的益處［14-16］。每日補(bǔ)充0.8 mg 葉酸可以最大程度地降低同型半胱氨酸水平,但當(dāng)每日劑量超過(guò)1 mg 時(shí)無(wú)明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系［13,17］。外源性葉酸補(bǔ)充是否真的能降低同型半胱氨酸水平或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,還需要大量流行病學(xué)研究和臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)［18-20］。

綜上所述,高同型半胱氨酸、低葉酸和維生素B12水平在冠心病和慢性心力衰竭患者中起著重要作用,建議臨床常規(guī)檢測(cè)。對(duì)于慢性心力衰竭患者,尤其是長(zhǎng)期使用利尿劑的患者,原則上更應(yīng)注意葉酸、維生素B12等微量營(yíng)養(yǎng)素的補(bǔ)充,但目前尚無(wú)定論。由于本研究的樣本量有限,還有待進(jìn)一步的大樣本、多中心的循證醫(yī)學(xué)研究來(lái)證實(shí)。