王涵飛，李濤，趙雁林，徐彩紅

中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心，北京 102206

結(jié)核病是一種嚴(yán)重危害人類健康的重大傳染病，中國是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，結(jié)核病發(fā)病數(shù)位居全球第三位，2021 年全球新發(fā)結(jié)核病患者約1 060 萬，其中我國新發(fā)結(jié)核病患者78 萬[1]。2014 年世界衛(wèi)生組織提出終結(jié)結(jié)核病流行目標(biāo)，即在2035 年實(shí)現(xiàn)結(jié)核病發(fā)病率下降90%，終結(jié)結(jié)核病在全球的流行[2]。人體從感染結(jié)核分枝桿菌到發(fā)病會經(jīng)歷感染清除、潛伏感染、亞臨床結(jié)核病和活動性結(jié)核病四個階段[3]。亞臨床結(jié)核病是指無結(jié)核病臨床癥狀，但有結(jié)核分枝桿菌感染的影像學(xué)或細(xì)菌學(xué)證據(jù)[4]。目前，國外對于亞臨床結(jié)核病的研究日益增多，主要集中在亞臨床結(jié)核病臨床表現(xiàn)、對結(jié)核病傳播的影響、治療轉(zhuǎn)歸、生物標(biāo)志物等方面，但關(guān)于亞臨床結(jié)核病流行病學(xué)和治療轉(zhuǎn)歸影響因素等研究報道較少。要實(shí)現(xiàn)終結(jié)結(jié)核病的目標(biāo)，僅采取控制活動性結(jié)核病的措施是不夠的，需要進(jìn)一步將關(guān)口前移，關(guān)注潛伏感染結(jié)核病和亞臨床結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。為了解全國亞臨床結(jié)核病流行情況以及治療轉(zhuǎn)歸影響因素，以更好地推動亞臨床結(jié)核病患者主動發(fā)現(xiàn)工作，提升診療效果，現(xiàn)將2021—2022 年全國報告的亞臨床結(jié)核病患者個案數(shù)據(jù)分析如下。

1 資料與方法

1.1 研究資料 通過中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)結(jié)核病管理信息系統(tǒng)收集2021 年1 月1 日—2022年12 月31 日我國各級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)確診的亞臨床結(jié)核病患者個案信息，包括人群分布特征（性別、年齡、登記分類、治療分類、戶籍、職業(yè)、患者來源、HIV 檢查結(jié)果）、臨床特征（診斷分型、病原學(xué)結(jié)果、痰檢結(jié)果、合并癥）、治療管理情況（抗結(jié)核治療史、首次治療方案、治療模式、實(shí)施服藥管理模式）等。亞臨床結(jié)核病患者需符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合亞臨床結(jié)核病定義的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：未接受抗結(jié)核病治療，臨床診斷變更。

1.2 相關(guān)定義 治療轉(zhuǎn)歸：包括治療成功和不良結(jié)局。其中治療成功包括治愈和完成治療，不良結(jié)局包括非結(jié)核死亡、丟失、結(jié)核死亡、不良反應(yīng)、失敗、轉(zhuǎn)入耐多藥治療、其他[5]。新患者及初治患者：從未應(yīng)用過抗結(jié)核藥物治療或應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療不足1 個月[5]。亞臨床結(jié)核?。簾o咳嗽、咳痰或咳嗽、咳痰≤2 周的結(jié)核病病例[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 利用Excel 2021 進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總并建立數(shù)據(jù)庫，使用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用描述性分析方法，描述亞臨床結(jié)核病患者人口學(xué)分布情況，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示。利用χ2檢驗(yàn)對亞臨床結(jié)核病患者治療轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行單因素分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05；將單因素分析結(jié)果P≤0.2 的變量引入二元logistic 回歸，分析亞臨床結(jié)核病患者治療轉(zhuǎn)歸影響因素。

2 結(jié) 果

2.1 人群分布特征 2021—2022 年全國共登記亞臨床結(jié)核病患者3 804 例。其中，男性2 587 例（占68.0%），45～64 歲1 232 例（占32.4%），農(nóng)民2 161例（占56.8%），本地戶籍3 445 例（占90.6%），新患者和初治患者均為3 625例（各占95.3%），主要來源于被動發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)診和追蹤的患者共2 758 例（占72.5%），HIV陰性3 743例（占98.4%）。見表1。

表1 2021—2022 年我國亞臨床結(jié)核病患者人群分布情況Table 1 Demographic distribution of subclinical tuberculosis patients in China,2021-2022

2.2 治療轉(zhuǎn)歸情況 3 804 例亞臨床結(jié)核病患者中，治療成功3 558 例（占93.5%），不良結(jié)局246 例（占6.5%）。治療成功患者中，治愈1 214 例（占31.9%），完成療程2 344 例（占61.6%）；不良結(jié)局中，非結(jié)核死亡92 例（占2.4%），丟失23 例（占0.6%），結(jié)核死亡11 例（占0.3%），不良反應(yīng)37 例（占1.0%），失敗13 例（占0.3%），轉(zhuǎn)入耐多藥治療52 例（占1.4%），其他18 例（占0.5%）。

2.3 治療轉(zhuǎn)歸影響因素的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，亞臨床結(jié)核病患者治療成功率在不同性別、年齡、登記分類、診斷分型、治療分類、抗結(jié)核治療史、HIV 檢查結(jié)果、病原學(xué)結(jié)果、0 月痰檢結(jié)果、合并癥以及首次治療方案組別中差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.318、131.868、50.751、16.141、67.675、63.676、10.099、77.215、65.323、80.460、100.971，P均＜0.05）。見表2。

表2 2021—2022 年我國亞臨床結(jié)核病患者治療轉(zhuǎn)歸影響因素的單因素分析Table 2 Single factor analysis of influencing factors on treatment outcomes in subclinical tuberculosis patients in China,2021-2022

2.4 治療轉(zhuǎn)歸影響因素的多因素分析 在單因素分析的基礎(chǔ)上，將P≤0.2 的變量納入二元logistic 回歸分析，變量賦值見表3。多因素分析結(jié)果顯示，年齡、HIV 檢查結(jié)果、病原學(xué)結(jié)果、合并癥、首次治療方案是患者治療轉(zhuǎn)歸的影響因素。45～64 歲（OR=2.264，95%CI：1.244～4.119），≥65 歲（OR=4.538，95%CI：2.521～8.169），HIV 陽性（OR=2.443，95%CI：1.090～5.476），有合并癥（OR=1.761，95%CI：1.305～2.378），病原學(xué)陽性（OR=2.187，95%CI：1.548～3.087），首次治療方案為2HRZE/10HRE（OR=4.466，95%CI：3.009～6.629）、2HRZE/7-10HRE（OR=2.240，95%CI：1.262～3.975）和其他敏感方案（OR=1.802，95%CI：1.228～2.645）是治療轉(zhuǎn)歸危險因素。見表4。

表3 二元logistic 回歸分析相關(guān)變量賦值表Table 3 Binary logistic regression relevant variable assignment table

表4 2021—2022 年我國亞臨床結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸影響因素的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of influencing factors of treatment outcomes on subclinical tuberculosis in China,2021-2022

3 討 論

研究結(jié)果顯示，我國亞臨床結(jié)核病患者以男性為主，這與Tang 等[7]報道的亞臨床結(jié)核病患者性別比例類似。原因可能是男性常外出務(wù)工，接觸傳染源的機(jī)會多，同時大多有吸煙史，從而增加了感染和患病風(fēng)險。在年齡分布方面，≥45 歲年齡組亞臨床結(jié)核病患者占比較高，可能由于隨著年齡增加，機(jī)體免疫力降低，常合并其他基礎(chǔ)性疾病[8-9]，容易引起感染和發(fā)病。在戶籍和職業(yè)分布方面，以本地人群、農(nóng)民為主，也與活動性結(jié)核病患者特征類似[10-11]，其原因可能為農(nóng)民群體生活條件相對較差且自身結(jié)核病健康防護(hù)意識較為薄弱，農(nóng)村地區(qū)基礎(chǔ)醫(yī)療設(shè)施不夠齊全?；颊甙l(fā)現(xiàn)方式以被動發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)診和追蹤為主，而亞臨床結(jié)核病患者往往沒有癥狀或者癥狀不明顯，更容易出現(xiàn)漏診和診斷延誤，患者得不到及時發(fā)現(xiàn)和治療，增加了不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險。在登記分類和治療分類方面，以新患者和初治患者為主，因?yàn)閬喤R床結(jié)核病往往處于疾病的早期，尚未接受過抗結(jié)核治療，通過積極規(guī)范的治療可以獲得良好的治療效果。

多因素分析結(jié)果顯示，年齡、合并癥、HIV 檢查結(jié)果、病原學(xué)結(jié)果和首次治療方案是治療轉(zhuǎn)歸的影響因素。45～64 歲和≥65 歲患者出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險是＜25 歲患者的2.264 倍和4.538 倍，與陳紅光等[12]的研究相似?？赡芘c中年人群工作壓力大、社會活動和流動性強(qiáng)、連續(xù)規(guī)律服藥依從性差等因素有關(guān)，而老年人群可能是與器官衰退、自身基礎(chǔ)疾病多、治療不方便等有關(guān)。因此，今后應(yīng)加強(qiáng)對中老年人的治療管理力度，提高其治療依從性。有合并癥的患者出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險是無合并癥患者的1.761 倍，這與黃建英等[13]的研究結(jié)果相似。亞臨床結(jié)核病患者合并癥主要有HIV/AIDS、糖尿病、塵肺病、精神疾病等。合并癥會增加結(jié)核病治療的復(fù)雜程度，增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，從而影響最終的治療效果。HIV 陽性患者出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險是HIV 陰性患者的2.443 倍，HIV 患者體內(nèi)CD4+T 淋巴細(xì)胞水平低會增加治療困難，攜帶HIV 的亞臨床結(jié)核病患者需要服用多種藥物，會導(dǎo)致依從性下降[14]。病原學(xué)陽性患者出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險是病原學(xué)無結(jié)果和陰性患者的2.187 倍，這與王龍等[15]的研究一致，病原學(xué)陽性患者體內(nèi)結(jié)核桿菌載量高，發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險增加。

在治療方案方面，與標(biāo)準(zhǔn)治療方案2HRZE/4HR 相比，2HRZE/10HRE、2HRZE/7-10HRE 和其他敏感方案發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險分別是標(biāo)準(zhǔn)治療方案的4.466 倍、2.240 倍和1.802 倍。提示采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療亞臨床結(jié)核病患者可能會降低不良結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險。2HRZE/4HR 通常用于異煙肼敏感或耐藥性未知的肺結(jié)核患者，2HRZE/7-10HRE主要用于結(jié)核性胸膜炎患者，2HRZE/10HRE 通常用于其他肺結(jié)核或合并疾病?；颊卟∏閲?yán)重程度不同也會對治療效果造成影響，因此尚不能說明標(biāo)準(zhǔn)治療方案更適合亞臨床結(jié)核病患者。今后仍需進(jìn)行亞臨床結(jié)核病患者治療方案治療效果的研究，以探索出更適合亞臨床結(jié)核病患者的治療方案。

亞臨床結(jié)核病往往沒有結(jié)核病相關(guān)臨床癥狀，其發(fā)現(xiàn)途徑更多依賴于全民篩查等主動發(fā)現(xiàn)，但本研究中研究對象主要來源于被動發(fā)現(xiàn)，這意味著部分亞臨床結(jié)核病患者被漏診。因此，本文結(jié)果無法外推到所有亞臨床結(jié)核病人群，但是在一定程度上也反映了我國目前亞臨床結(jié)核病的現(xiàn)況。

綜上，我國亞臨床結(jié)核病患者以中老年、男性、農(nóng)民、本地人群為主，發(fā)現(xiàn)方式多為轉(zhuǎn)診和追蹤；≥45 歲，HIV 陽性，有合并癥，病原學(xué)陽性，首次治療方案為2HRZE/10HRE、2HRZE/7-10HRE 和其他敏感方案會增加發(fā)生不良治療結(jié)局的風(fēng)險。因此，需要進(jìn)一步加大農(nóng)村地區(qū)、中老年人群等重點(diǎn)地區(qū)、重點(diǎn)人群的結(jié)核病患者的主動發(fā)現(xiàn)力度，盡早發(fā)現(xiàn)亞臨床結(jié)核病患者；進(jìn)一步開展亞臨床結(jié)核病患者治療方案的研究，探索更適合亞臨床結(jié)核病患者的治療方案，提高治療成功率，減少社區(qū)傳播，以推動終結(jié)結(jié)核病流行目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

利益沖突聲明全部作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王涵飛負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理、分析與論文撰寫；李濤、趙雁林、徐彩紅負(fù)責(zé)論文修改與指導(dǎo)