陳卉，宋雅婷，李濤，張燦有，陳紅纓，張夢(mèng)嫻，周麗平，成君，蘇偉

1.中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心，北京 102206；2.中國(guó)疾病預(yù)防控制中心教育培訓(xùn)處現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)培訓(xùn)項(xiàng)目；3.湖北省疾病預(yù)防控制中心；4.湖北省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治研究所

結(jié)核病是嚴(yán)重危害公眾健康的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，據(jù)世界衛(wèi)生組織估算，2021 年全球新增結(jié)核病患者1 060 萬(wàn)，死亡人數(shù)達(dá)160 萬(wàn)[1]。耐藥結(jié)核病作為一種更嚴(yán)重的結(jié)核病，近年來(lái)在部分地區(qū)發(fā)病呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[2]。據(jù)估算，1 例耐藥結(jié)核病患者可使周圍20 名健康者受到感染威脅[3]。2021 年全球耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)較2020 年增加3%，耐藥結(jié)核病已成為全球結(jié)核病控制的重大挑戰(zhàn)之一[4]。學(xué)生一直是我國(guó)結(jié)核病防治的重點(diǎn)人群之一，近年來(lái)學(xué)生肺結(jié)核疫情總體呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但利福平耐藥患者數(shù)大幅增加[5]，且校園內(nèi)耐藥結(jié)核病聚集性疫情時(shí)有發(fā)生[6-8]。為了解當(dāng)前我國(guó)學(xué)生（含幼托兒童）耐藥肺結(jié)核的流行特征以及治療和轉(zhuǎn)歸情況，本研究對(duì)2016—2020 年登記報(bào)告的學(xué)生耐藥肺結(jié)核相關(guān)資料進(jìn)行了分析，以期為完善學(xué)生耐藥肺結(jié)核防控策略或措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)結(jié)核病管理信息系統(tǒng)中，登記日期為2016 年1 月1日至2020 年12 月31 日、人群分類為“學(xué)生”和“幼托兒童”的耐藥肺結(jié)核患者數(shù)據(jù)，登記信息包括患者性別、年齡、民族、現(xiàn)住址、戶籍地址類別、治療分類、是否接受抗結(jié)核治療和轉(zhuǎn)歸等。資料覆蓋全國(guó)31 個(gè)省份（不含我國(guó)香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷為非結(jié)核分枝桿菌肺病的患者；一年內(nèi)有兩條登記病案，且其中一條病案狀態(tài)為重新登記者。

1.2 相關(guān)定義

1.2.1 耐藥分類[9-10]①利福平單耐藥：指僅對(duì)一線抗結(jié)核藥物利福平（RFP）耐藥。②利福平多耐藥：指對(duì)RFP 和其他至少1 種一線抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括對(duì)RFP 和異煙肼（INH）同時(shí)耐藥。③耐多藥（MDR-TB）：指對(duì)包括INH 和RFP 同時(shí)耐藥在內(nèi)的至少2 種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥。④準(zhǔn)廣泛耐藥：在耐多藥的基礎(chǔ)上，對(duì)1 種氟喹諾酮類抗生素耐藥。⑤廣泛耐藥：指在耐多藥的基礎(chǔ)上，還對(duì)氟喹諾酮類抗生素中至少1 種耐藥，以及至少對(duì)3 種二線注射類藥物（卡那霉素、卷曲霉素和阿米卡星）中的1 種耐藥。⑥利福平耐藥：指對(duì)RFP 耐藥，無(wú)論對(duì)其他抗結(jié)核藥物是否耐藥，包括利福平單耐藥、利福平多耐藥、耐多藥、準(zhǔn)廣泛耐藥和廣泛耐藥。

1.2.2 治療轉(zhuǎn)歸[9,11]①納入治療率：指確診的耐藥肺結(jié)核患者中進(jìn)行二線抗結(jié)核藥物治療的比例，分母不包括死亡和維持原方案者。②治療成功率：指納入治療的耐藥肺結(jié)核患者中，治療轉(zhuǎn)歸結(jié)局為治愈和完成治療的比例。③不良治療結(jié)局：所有不利結(jié)局，包括失訪、死亡、治療失敗和因不良反應(yīng)中止治療等。

1.2.3 地區(qū)分類[12]東部地區(qū)包括北京、天津、河北、遼寧、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東和海南等11 個(gè)省份；中部地區(qū)包括山西、吉林、黑龍江、安徽、江西、河南、湖北和湖南等8 個(gè)省份；西部地區(qū)包括內(nèi)蒙古、廣西、重慶、四川、貴州、云南、西藏、陜西、甘肅、青海、寧夏和新疆等12 個(gè)省份。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 使用描述流行病學(xué)方法分析學(xué)生耐藥肺結(jié)核患者的性別、年齡、民族、現(xiàn)住址地區(qū)、治療類型等分布特征，以及納入治療和轉(zhuǎn)歸情況。采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 學(xué)生耐藥患者特征

2.1.1 基本情況 2016—2020 年全國(guó)共登記學(xué)生耐藥肺結(jié)核患者2 541 例，各年度登記數(shù)分別為212、331、579、710、709 例；以耐多藥結(jié)核病登記最多，為1 504例（占59.19%），其次為利福平單耐藥和多耐藥（911 例，占35.85%），其他耐藥、準(zhǔn)廣泛及廣泛耐藥登記較少，分別為72 例（占2.83%）和54 例（占2.13%）。登記的利福平耐藥患者中，利福平單耐藥和多耐藥占比呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，耐多藥占比呈現(xiàn)下降趨勢(shì)（χ2趨勢(shì)=206.016，P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 2016—2020 年全國(guó)學(xué)生耐藥肺結(jié)核患者的耐藥情況［n（%）］Table 1 Drug-resistance among students with drug-resistant pulmonary tuberculosis in China from 2016 to 2020［n（%）］

2.1.2 人群特征分布 登記的學(xué)生耐藥肺結(jié)核患者中，男性1 395 例，女性1 146 例，性別比為1.21∶1。漢族登記患者數(shù)最多，為2 174 例（占85.56%）；少數(shù)民族中登記數(shù)超過(guò)50 例的有藏族（75 例）、維吾爾族（65 例）和苗族（51 例）。年齡中位數(shù)為18（17，20）歲。19 歲及以上登記患者最多，為1 206例（占47.46%），其次是16～18 歲,為946 例（占37.23%），0～12 歲最少，僅登記68 例（占2.68%）。治療分類以初治的患者為主，為1 869 例（占73.55%）。見(jiàn)表2。

從不同年間的人群特征來(lái)看，歷年性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.517，P＞0.05），少數(shù)民族患者占比呈上升趨勢(shì)（χ2趨勢(shì)=18.212，P＜0.01）。0～18歲各年齡組登記的耐藥結(jié)核病患者比例均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，19 歲及以上年齡組登記比例呈下降趨勢(shì)（χ2趨勢(shì)=17.433，P＜0.01）。初治患者比例呈上升趨勢(shì)（χ2趨勢(shì)=45.651，P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 2016—2020 年全國(guó)學(xué)生耐藥肺結(jié)核人群特征分布［n（%）］Table 2 Distribution of characteristics among students with drug-resistant pulmonary tuberculosis in China from 2016 to 2020［n（%）］

2.1.3 地區(qū)分布 學(xué)生耐藥肺結(jié)核登記數(shù)超過(guò)100 例的有11 個(gè)省份，其中數(shù)量前五位的省份分別為 重 慶（224 例，占8.82%）、河 北（205 例，占8.07%）、河南（196 例，占7.71%）、遼寧（142 例，占5.59%）和湖北（129 例，占5.08%）。西部地區(qū)患者最多（906 例，占35.65%），中部地區(qū)最少（810 例，占31.88%）。西部地區(qū)患者登記數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，而東部和中部地區(qū)患者比例呈下降趨勢(shì)（χ2趨勢(shì)=5.333，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2016—2020 年全國(guó)學(xué)生耐藥肺結(jié)核患者地區(qū)分布（例）Table 3 Regional distribution among students with drug-resistant pulmonary tuberculosis in China from 2016 to 2020（n）

2.2 利福平耐藥患者治療和轉(zhuǎn)歸情況

2.2.1 治療情況 2 469例利福平耐藥學(xué)生患者中，納入治療2 261 例，納入治療率為91.58%。2016—2020 年納入治療率分別為81.04%（171/211）、85.06%（279/328）、89.77%（500/557）、94.84%（662/698）和96.15%（649/675），呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)（χ2趨勢(shì)=75.340，P＜0.01）。

208例未納入治療者中，維持原方案45 例（占21.63%）、等待治療37 例（占17.79%）、失訪16 例（占7.69%）、拒絕治療15 例（占7.21%）、無(wú)有效方案3 例（占1.44%）、死亡1 例（占0.48%）、其他原因58 例（占27.88%）、原因缺失33 例（占15.87%）。

2.2.2 不同治療轉(zhuǎn)歸的特征分析 2 261 例納入治療的利福平耐藥患者中，治愈969 例（占42.86%）、完成療程715 例（占31.62%），治療成功率為74.48%（1 684/2 261），見(jiàn)表4。其中16～18 歲組治療成功率最高（77.62%）、0～12 歲組治療成功率最低（59.38%），不同年齡組治療成功率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.608，P＜0.01）；東部地區(qū)患者治療成功率最高，為78.46%，中部地區(qū)治療成功率最低，為71.29%，不同地區(qū)治療成功率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.240，P＜0.01）；2017—2018 年登記的患者治療成功率最高，為77.06%和77.00%，2016 年登記的患者治療成功率最低，為66.67%，不同登記年份治療成功率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.974，P＜0.05）；本地患者的治療成功率最高，為81.04%，市間流動(dòng)的患者治療成功率最低，為57.62%，不同流動(dòng)人群治療成功率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=226.854，P＜0.01）；不同性別、治療類型、診斷分類和民族的患者治療成功率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.097、2.888、1.961、3.317，P均＞0.05），見(jiàn)表5。

表4 2016—2020 年全國(guó)學(xué)生利福平耐藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸情況［n（%）］Table 4 Medication outcome among students with rifampicin-resistant pulmonary tuberculosis in China from 2016 to 2020［n（%）］

3 討 論

201 6—2020 年我國(guó)學(xué)生耐藥肺結(jié)核登記數(shù)量逐年上升，2019 年起上升尤為顯著，至2020 年連續(xù)兩年登記數(shù)量超過(guò)2016 年登記數(shù)量的3 倍，高于同期學(xué)生肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病數(shù)增長(zhǎng)速度（1.2～1.3倍）[13]；而全國(guó)70 個(gè)耐藥監(jiān)測(cè)點(diǎn)顯示，2018 年我國(guó)利福平耐藥率、耐多藥率較之前均顯著降低[14]，提示學(xué)生耐藥患者發(fā)現(xiàn)和登記力度較之前明顯增加，這可能與“十三五”期間各地加強(qiáng)藥敏試驗(yàn)、菌種鑒定和分子生物學(xué)診斷，加大耐藥篩查和規(guī)范其診療管理有關(guān)[15]。登記的學(xué)生耐藥肺結(jié)核患者中，2016年耐多藥患者占比超過(guò)90%，至2020 年下降至42%，低于2019 年全國(guó)耐多藥占比（49%）[16]?？赡艿脑蚴恰笆濉逼陂g各地普遍開(kāi)展了耐藥性分子診斷技術(shù)，尤其是利福平耐藥快速檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，提示我國(guó)現(xiàn)階段學(xué)生耐藥結(jié)核病的診斷可能更多依賴分子生物學(xué)檢測(cè)，與世界衛(wèi)生組織關(guān)于對(duì)有肺結(jié)核癥狀和體征的兒童和青少年推薦使用快速診斷的檢測(cè)策略相一致[17]。

男生耐藥肺結(jié)核患者登記比例高于女生，與男生肺結(jié)核發(fā)病數(shù)高于女生相一致。少數(shù)民族學(xué)生的耐藥肺結(jié)核登記數(shù)增長(zhǎng)快于漢族學(xué)生，特別是藏族、維吾爾族和苗族，需要予以關(guān)注。0～18 歲學(xué)生耐藥患者登記數(shù)增幅明顯高于19 歲及以上學(xué)生，但患者總數(shù)僅略多于19 歲及以上學(xué)生。0～12歲年齡組5 年間僅登記68 例，可能原因?yàn)閮和谓Y(jié)核癥狀不典型、診療能力不足，易造成漏診誤診[18]，但目前尚缺乏代表我國(guó)兒童結(jié)核病耐藥水平的基線數(shù)據(jù)，個(gè)別基于醫(yī)院患者的流行病學(xué)調(diào)查表明兒童耐藥率有所上升或與成人耐藥率相當(dāng)[19]。16～18 歲組高中階段學(xué)生肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病數(shù)高于19 歲及以上組[20]，而本研究中前者的耐藥患者數(shù)不足后者的80%，提示可能低估了學(xué)生耐藥的真實(shí)情況，低齡兒童和高中階段學(xué)生耐藥肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)可能存在不足。從地區(qū)分布看，西部地區(qū)登記數(shù)量在2016 年最低，2020 年最高，耐藥肺結(jié)核登記數(shù)增幅明顯，可能是因?yàn)槲鞑康貐^(qū)肺結(jié)核發(fā)病率高于中部和東部地區(qū)，也可能與西部地區(qū)加大經(jīng)費(fèi)投入、越來(lái)越重視學(xué)校結(jié)核病篩查有關(guān)[5]。初治患者超過(guò)70%，且比例逐年上升，遠(yuǎn)超全國(guó)平均水平[21]，提示耐藥學(xué)生患者可能主要為耐藥菌株直接傳播引起感染。

本研究中，學(xué)生利福平耐藥肺結(jié)核患者納入治療率超過(guò)90%，高于國(guó)內(nèi)部分地區(qū)對(duì)一般人群耐藥結(jié)核病患者的研究結(jié)果（湖南省82%，廣東省75%，南寧市89%）[22-24]，且隨登記時(shí)間呈上升趨勢(shì)，與同期研究結(jié)果相符[25]。學(xué)生人群本身接受治療情況比一般人群好，這可能與學(xué)生人群相對(duì)固定、家長(zhǎng)更加在意孩子身體健康、易遵醫(yī)囑有關(guān)。

另外，學(xué)生利福平耐藥患者治療成功率為74.48%，明顯高于全國(guó)同期水平（53%）[1]，與國(guó)外一項(xiàng)兒童治療轉(zhuǎn)歸的meta 分析結(jié)果較為接近[26]。有隊(duì)列研究顯示兒童和青少年耐藥肺結(jié)核治療結(jié)局良好者超過(guò)90%[27]，但本研究數(shù)據(jù)顯示納入治療的學(xué)生患者中丟失和未評(píng)估患者超過(guò)20%（6.32%和14.11%），說(shuō)明盡管我國(guó)學(xué)生耐藥肺結(jié)核患者的治療依從性普遍好于成人，但中斷治療情況仍然存在，其中治療時(shí)間較長(zhǎng)（18～20 個(gè)月）可能是中斷治療的原因之一。本市患者治療成功率更好，提示人口流動(dòng)一定程度上影響患者依從性。15 歲以下年齡組治療成功率較低，尤以0～12 歲年齡組耐藥患者治療成功率最低。既往研究表明，利福平耐藥患者治療結(jié)果的影響因素較為復(fù)雜[28]，本研究屬于回顧性研究，且12 歲以下兒童數(shù)據(jù)較少，需要進(jìn)一步分析幼托兒童和義務(wù)教育階段學(xué)生行為學(xué)、藥物方案和劑量、既往史等因素，找到影響治療結(jié)果的原因。東部地區(qū)學(xué)生耐藥結(jié)核患者治療成功率高于西部地區(qū)和中部地區(qū)，可能與東部地區(qū)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件較好、重視耐藥結(jié)核病患者跨區(qū)域管理、增加治療費(fèi)用的補(bǔ)貼政策有關(guān)[11]。

綜上所述，2016—2020 年全國(guó)學(xué)生耐藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)數(shù)大幅增加，仍然存在發(fā)現(xiàn)不足的問(wèn)題。學(xué)生耐藥肺結(jié)核患者納入治療率和治療成功率均高于普通人群，但有超過(guò)20%的患者出現(xiàn)丟失和未評(píng)估的不良結(jié)局。學(xué)生屬于特殊群體，應(yīng)充分發(fā)揮學(xué)校的作用，加強(qiáng)學(xué)校和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的聯(lián)系和合作，加大學(xué)生耐藥篩查力度，提高檢測(cè)質(zhì)量，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，降低學(xué)校耐藥結(jié)核病傳播的風(fēng)險(xiǎn)。建議讓學(xué)校參與到患者的服藥管理和隨訪工作中，提供有針對(duì)性的關(guān)懷服務(wù)、學(xué)業(yè)指導(dǎo)、同伴支持等措施，減少歧視，幫助和促進(jìn)學(xué)生完成全部療程[29]。另外，完善耐藥肺結(jié)核資金籌措機(jī)制，降低患者就診和治療費(fèi)用承擔(dān)比例，也能有效提高患者治療依從性，提高治療成功率[30-31]。

利益沖突聲明全部作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明陳卉和宋雅婷負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集和整理、論文撰寫；李濤、張燦有和陳紅纓負(fù)責(zé)技術(shù)指導(dǎo)；張夢(mèng)嫻負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索；周麗平、成君和蘇偉負(fù)責(zé)論文撰寫指導(dǎo)和修改