江恕, 李承慧, 謝黎黎, 王愛娟

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤。非小細(xì)胞肺癌(non small-cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的主要類型,約占肺癌的85%[1-2]。多數(shù)NSCLC在確診時(shí)已發(fā)展為中晚期,無法行根治術(shù),且多發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,繼續(xù)行化療通常難以改善患者預(yù)后[3]。近年來,免疫治療逐漸成為腫瘤研究熱點(diǎn),解除免疫逃逸為改善腫瘤預(yù)后提供了新的希望。免疫抑制性分子程序性死亡受體1/配體1(programmed death 1/programmed death molecule ligand 1,PD-1/PD-L1)通路是腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的主要機(jī)制之一,PD-L1通過結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1抑制T細(xì)胞對腫瘤的殺傷力[4]。隨著對PD-1/PD-L1通路研究的持續(xù)深入,針對該通路的治療性抗體也逐漸應(yīng)用于臨床,在前列腺癌、皮膚癌中的療效良好[5-6]。關(guān)于PD-1/PD-L1免疫治療引發(fā)的胃腸道反應(yīng)的研究較少,帕博利珠單抗是在2018年7月25日由中國食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的PD-1抑制劑。本研究選取82例晚期NSCLC患者,觀察帕博利珠單抗聯(lián)合化療對其臨床療效、腫瘤標(biāo)志物及胃腸道反應(yīng)的影響。報(bào)道如下。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年6月至2021年10月安徽醫(yī)科大學(xué)安慶醫(yī)學(xué)中心/安慶市立醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者82例,與患者談話后,尊患者的選擇,分為化療組、聯(lián)合組,各41例?；熃M男25例,女16例;年齡45～76歲,平均(62.57±7.39)歲;體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)20.81～30.14 kg/m2,平均(23.07±0.42)kg/m2;TNM分期Ⅲb期10例,Ⅳ期31例;腫瘤類型鱗癌12例,腺癌29例;PD-L1陽性27例。聯(lián)合組男27例,女14例;年齡46～74歲,平均(62.34±7.21)歲;BMI 20.71～30.09 kg/m2,平均(23.11±0.39)kg/m2;TNM分期Ⅲb期12例,Ⅳ期29例;腫瘤類型鱗癌11例,腺癌30例;PD-L1陽性29例。兩組性別、年齡、BMI、TNM分期、腫瘤類型及PD-L1陽性比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬自愿參與。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①符合晚期NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí),病理學(xué)分類為腺癌;②美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評(píng)分≤2分,體能健康狀況Karnofsky評(píng)分≥70分;③治療前后影像學(xué)資料完整可用于評(píng)價(jià)療效。

排除標(biāo)準(zhǔn):①合并肝病、腎病等器官疾病;②合并其他惡性腫瘤;③預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月;④化療禁忌癥者;⑤需服用≥10 mg/d的激素類藥物或免疫抑制藥物;⑥合并精神疾病,無法配合治療;⑦中途放棄治療。

1.3 方法

化療組采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療。化療前1周每日口服葉酸400 μg,肌內(nèi)注射1次維生素B121 000 μg。化療前1 d、化療當(dāng)天及第2天口服地塞米松4 mg,2次/d。治療中根據(jù)病情輔助采用粒細(xì)胞集落刺激因子、抗感染及止吐等對癥支持治療方式。第1天,培美曲塞(南京先聲東元制藥有限公司;國藥準(zhǔn)字H20133216)500 mg/m2,靜脈滴注;第1～5天,順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司;國藥準(zhǔn)字H20010743)20 mg/m2,靜脈滴注。1個(gè)療程為21 d,共6個(gè)療程。

聯(lián)合組在化療組基礎(chǔ)上聯(lián)用帕博利珠單抗治療。化療第1天靜脈滴注帕博利珠單抗(Merck Sharp &Dohme Corp.,a subsidiary of Merck &Co生產(chǎn),批準(zhǔn)文號(hào):S20180019)200 mg。兩組均治療至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可接受的毒性反應(yīng)。

1.4 研究指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 治療2個(gè)療程后根據(jù)RECIST 1.1實(shí)體腫瘤療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估化療效果[7]。完全緩解:靶病灶均消失,靶結(jié)節(jié)及非靶結(jié)節(jié)均無病理意義(短徑<10 mm);部分緩解:可測量靶病灶直徑總和縮小程度超過30%;進(jìn)展:可測量靶病灶直徑總和增大超過20%,或出現(xiàn)任一可測量新病灶;穩(wěn)定:病灶縮小未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn),增大未達(dá)到進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4.2 腫瘤標(biāo)志物 采集患者空腹靜脈血5 ml,低溫離心15 min(3 000 r/min,r=8 cm),取上清,采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma-antigen,SCC-Ag)、細(xì)胞角蛋白19血清片段21-1(cytokeratin 19 fragments antigen 21-1,CYFRA21-1)水平,試劑盒購自四川邁克生物科技股份有限公司。

1.4.3 胃腸道反應(yīng) 根據(jù)美國國立癌癥研究所指定的通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(national cancer institute common toxicity events,NCI-CTC)進(jìn)行評(píng)價(jià)惡心、嘔吐及食欲降低等胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重程度[8]。

1.4.4 隨訪 隨訪至2022年10月,統(tǒng)計(jì)患者生存情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

與化療組比較,聯(lián)合組臨床總有效率升高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較

治療前,化療組、聯(lián)合組血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后組內(nèi)比較,化療組、聯(lián)合組血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平均降低,組間比較,聯(lián)合組血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平低于化療組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者胃腸道反應(yīng)比較

化療組、聯(lián)合組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.4 兩組患者隨訪結(jié)果

隨訪至2022年10月,化療組的中位生存時(shí)間為8個(gè)月(95%CI:6.416～9.584),聯(lián)合組的中位生存時(shí)間為12個(gè)月。Log-rank檢驗(yàn)顯示,兩組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.606,P<0.001)。見圖1。

圖1 兩組患者生存率的Kaplan-Meier曲線比較

3 討論

細(xì)胞免疫治療已成為晚期NSCLC重要治療方案之一,通過激活自身免疫系統(tǒng)提升免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定狀態(tài),改善遠(yuǎn)期抗癌效果,PD-1/PD-L1免疫治療是主要方案之一[9]?；A(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,在治療晚期腫瘤時(shí)應(yīng)用免疫逃逸相關(guān)通路抑制劑獲取了較為滿意的效果[10]。PD-1屬于Ⅰ型跨膜蛋白,主要表達(dá)于活化的免疫細(xì)胞上,PD-L1是其主要配體,PD-1與PD-L1結(jié)合后可導(dǎo)致信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)激活的T細(xì)胞凋亡,以達(dá)到免疫耐受的目的[11]。腫瘤的發(fā)生實(shí)質(zhì)是細(xì)胞突變所致,免疫系統(tǒng)可識(shí)別腫瘤特異性抗原并激活T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞上調(diào)PD-1水平,與PD-L1結(jié)合是腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的重要機(jī)制。

CEA屬細(xì)胞黏附分子免疫球蛋白超家族同型黏附分析,在評(píng)估肺癌預(yù)后時(shí)具有較高效能[12]。SCC-Ag是一種自腫瘤相關(guān)抗原TA4中提取的糖蛋白片段,表達(dá)于食管、肺及腎等上皮細(xì)胞癌胞質(zhì)中,是高特異度標(biāo)志物,可有效監(jiān)測臨床療效[13]。CYFRA21-1是分布于肺泡、支氣管樹等上皮細(xì)胞胞質(zhì)中的細(xì)胞角蛋白片段,在來源于上皮組織的腫瘤如肺癌中表達(dá)明顯升高。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組臨床總有效率高于化療組,血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平低于化療組,且隨訪結(jié)果優(yōu)于化療組,提示在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合帕博利珠單抗可有效改善近期療效、降低腫瘤標(biāo)志物水平,并延長患者生存期。帕博利珠單抗是一種人免疫球蛋白G4單克隆抗體,其作為PD-1/PD-L1抑制劑可阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答,恢復(fù)抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答能力,增強(qiáng)其抗腫瘤活性,從而提升患者免疫系統(tǒng)功能。Winer等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的隨機(jī)、開放、3期臨床試驗(yàn)中,帕博利珠單抗的中位總生存期為10.7個(gè)月,表現(xiàn)出良好的抗癌活性。類似結(jié)果在Fradet等[15]關(guān)于晚期尿路上皮癌、關(guān)業(yè)蘭等[16]關(guān)于PD-L1陽性的經(jīng)治晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中,帕博利珠單抗也顯示出較好的療效。

研究顯示,50%的患者發(fā)生帕博利珠單抗相關(guān)不良反應(yīng),其中以消化系統(tǒng)不良反應(yīng)嘔吐、食欲下降等最為常見,但3～4級(jí)發(fā)生率僅為10%[17]。本研究結(jié)果與其相似,兩組胃腸道不良反應(yīng)情況,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示帕博利珠單抗并不會(huì)增加患者胃腸道反應(yīng)。

綜上所述,帕博利珠單抗聯(lián)合化療可改善晚期NSCLC近期療效,降低腫瘤標(biāo)志物水平,延長生存期,且不會(huì)明顯增加胃腸道反應(yīng)。