朱加作 趙吉光 程志原

肝細(xì)胞癌的發(fā)病率高且預(yù)后生存較差[1-2]?？ㄈ鹄閱慰故?019年5月在國內(nèi)獲批上市的新型生物靶向抗腫瘤制劑,可抑制程序性死亡受體1(PD-1),具有提高機(jī)體免疫T細(xì)胞活性的作用,增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視[3-4]。肝細(xì)胞癌作為典型的富血管腫瘤,其多個(gè)病理階段均與新生血管的生成密不可分,阿帕替尼是2014年10月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的生物靶向藥,目前國內(nèi)應(yīng)用逐漸成熟,可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)活性[5-6]。然而阿帕替尼雖能夠抑制腫瘤新生血管生成,隨著給藥劑量的提高是否會(huì)增加手足綜合征、皮膚瘙癢、腎性蛋白尿等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍無統(tǒng)一定論[7-8]。鑒于此,為進(jìn)一步明確阿帕替尼在晚期肝細(xì)胞癌治療中的安全性區(qū)間,現(xiàn)選取68例晚期肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行前瞻性研究,為后續(xù)臨床實(shí)踐的安全用藥提供參考。

資料與方法

一、研究對象

2017年10月至2020年10月宣城市中心醫(yī)院收治的晚期肝細(xì)胞癌患者68例,該研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理院委會(huì)討論通過,患者家屬簽署知情同意書。隨機(jī)分為高、低劑量組,各34例。低劑量組女13例,男21例;年齡48～80歲,平均(64.34±7.02)歲;肝功能Child-Pugh分級:B級24例、A級10例;BCLC分期:C期34例;合并乙型肝炎28例;合并糖尿病12例;合并高血壓16例。高劑量組年齡49～80歲,平均(64.51±6.93)歲;女15例,男19例;肝功能Child-Pugh分級:B級22例,A級12例;BCLC分期:C期34例;合并乙型肝炎30例;合并糖尿病13例;合并高血壓16例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn):①病理檢測證實(shí)為肝細(xì)胞癌[9];②年齡>18歲;③預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月;④健康狀況評分>65分。排除標(biāo)準(zhǔn):①治療積極性差;②入組前接受PD-1抑制劑、VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑治療;③自身免疫性疾病;④嚴(yán)重感染或皮膚大面積過敏;⑤經(jīng)化療、放療等常規(guī)抗腫瘤治療后出現(xiàn)四級以上藥物毒性反應(yīng)者;⑥合并其他癌癥。剔除標(biāo)準(zhǔn):個(gè)人原因轉(zhuǎn)院或放棄治療者。

二、治療方法

兩組均予以卡瑞利珠單抗注射液(國藥準(zhǔn)字:S20190027)靜脈滴注治療,200 mg/次,1次/21 d。低劑量組和高劑量組分別口服甲磺酸阿帕替尼片(國藥準(zhǔn)字:S20140103)250 mg/d、500 mg/d。所有患者均維持給藥至無法耐受或病情進(jìn)展。藥物廠家:本研究藥物均購自江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司。

三、觀察指標(biāo)

(一)療效 治療1個(gè)月后,復(fù)查CT影像并參考實(shí)體瘤免疫修飾反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)(imRECIST)[10]對2組患者的短期療效進(jìn)行評估。分為部分緩解(PR)、完全緩解(CR)、疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD),整體評估疾病控制率(SD+CR+PR)和客觀緩解率(CR+PR)。

(二)不良反應(yīng) 參考不良事件標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(CTCAE)[11]評估不良反應(yīng),包括高血壓、手足綜合征、皮疹、腎性蛋白尿、胃腸道反應(yīng)、血小板降低、轉(zhuǎn)氨酶升高。

(三)預(yù)后隨訪 所有受試者自首次服藥始,均隨訪24個(gè)月,記錄患者無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS),末次隨訪日期2022年10月30日,所有失訪患者均納入刪失。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、臨床療效比較

高劑量組和低劑量組的疾病控制率和客觀緩解率分別為79.41%、64.71%和67.65%、41.18%。高劑量組客觀緩解率高于低劑量組(P<0.05)。見表1。

二、不良反應(yīng)發(fā)生率比較

高劑量組手足綜合征、腎性蛋白尿發(fā)生率均高于低劑量組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

三、生存預(yù)后比較

截止隨訪結(jié)束,共計(jì)失訪3例,其中高劑量組1例,低劑量組2例,總隨訪率91.17%。高劑量組中位PFS為9個(gè)月,中位OS為17個(gè)月,死亡18例,2年總生存率為45.45%;低劑量組中位PFS為8個(gè)月,中位OS為13個(gè)月,死亡22例,2年總生存率為31.25%。2組PFS曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log=4.498,P<0.05,圖1);2組OS曲線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log=1.721,P>0.05,圖2)。

圖1 2組PFS曲線比較

圖2 2組OS曲線比較

討 論

肝細(xì)胞癌占原發(fā)性肝癌的90%,根據(jù)2020年全球癌癥發(fā)病率、死亡率和患病率報(bào)道,肝細(xì)胞癌在癌癥相關(guān)死亡中位居第三,且發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[12]。肝細(xì)胞癌患者預(yù)后仍然不佳的原因一般歸結(jié)于該病在早期階段無癥狀,導(dǎo)致診斷較晚,并且對常規(guī)化學(xué)療法和放射療法具有顯著抵抗力。外科手術(shù)是肝細(xì)胞癌的首選治療方法,而早期研究報(bào)道顯示,多數(shù)患者確診時(shí)已錯(cuò)失手術(shù)切除時(shí)期,介入治療、消融、調(diào)強(qiáng)放療等局部治療方案在晚期肝細(xì)胞癌治療中同樣應(yīng)用廣泛,且均經(jīng)FDA批準(zhǔn),有助于延長患者的生存期,但復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率較高,往往無法達(dá)到臨床預(yù)期[13]。大約50%的肝細(xì)胞癌患者接受全身治療,傳統(tǒng)上索拉非尼或樂伐替尼用于一線治療,瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫蘆單抗用于二線治療,然而近幾年研究中免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)徹底改變了原發(fā)性肝癌的管理,與索拉非尼相比,atezolizumab 和貝伐珠單抗的組合已被證明可以改善總生存期,并被FDA批準(zhǔn)治療晚期肝細(xì)胞癌。然而上述研究中針對晚期肝細(xì)胞癌的治療主要為抑制腫瘤血管生成和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng),結(jié)合我國國民經(jīng)濟(jì)現(xiàn)狀,進(jìn)口藥品的價(jià)格遠(yuǎn)超國民及國家財(cái)政在醫(yī)療補(bǔ)助中的承受能力,因此國內(nèi)臨床實(shí)際治療中生物靶向藥物的使用仍以具有相同作用機(jī)制的國產(chǎn)藥物為主,卡瑞利珠單抗是第三個(gè)獲準(zhǔn)發(fā)售的國內(nèi)PD-1癌癥免疫療法藥,對PD-1受體活性具有抑制作用,同時(shí)可解除腫瘤PD-1配體上調(diào)后對活化免疫T細(xì)胞功能的抑制作用,減少免疫逃逸,有助于提高抗腫瘤效果[14]。劉金等[15]對23例中晚期肝細(xì)胞癌應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療1個(gè)月后緩解率接近50%;楊秋雨等[16]研究報(bào)道,53例中晚期肝細(xì)胞癌患者采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療1個(gè)月后,客觀緩解率為45.2%,但仍具提升空間。

細(xì)胞與分子學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[17-18],肝細(xì)胞癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、凋亡、復(fù)發(fā)等多個(gè)病理階段均依賴于肝臟豐富的供血系統(tǒng),而腫瘤新生血管的形成與VEGF/VEGFR的信號傳導(dǎo)密切相關(guān),VEGF成功結(jié)合胞外區(qū)VEGFR后可過度激活磷脂酰肌醇-3激酶等多個(gè)血管生成信號傳導(dǎo)途徑,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的活化、增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。阿帕替尼是具有小分子抗血管生成的單藥,可拮抗VEGFR-2無法有效結(jié)合酪氨酸激酶ATP,導(dǎo)致酪氨酸激酶活性喪失,成功阻斷VEGF/VEGFR傳導(dǎo)信號,導(dǎo)致腫瘤新生血管減少或完全阻斷[19]。本研究在既往研究基礎(chǔ)上對卡瑞利珠單抗聯(lián)合不同劑量阿帕替尼治療晚期肝癌的療效及安全性進(jìn)行研究和驗(yàn)證,結(jié)果顯示,高劑量組客觀緩解率高于低劑量組,表明晚期肝細(xì)胞癌應(yīng)用高劑量阿帕替尼治療,有助于提升客觀緩解率,療效更佳。相關(guān)研究提出[20],隨著阿帕替尼給藥劑量的增加,皮膚組織中藥物殘留量隨之增加,可能導(dǎo)致真皮血管損傷及修復(fù)失衡,引起皮膚黏膜和血管黏膜損傷,誘發(fā)瘙癢和手足綜合征。此外,阿帕替尼可增加血管通透性,提高腎小球?yàn)V過膜的透過率,導(dǎo)致腎小球?yàn)V過液中蛋白質(zhì)占比增加,增大了給藥后腎性蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中高劑量組手足綜合征、腎性蛋白尿的發(fā)生率更高,提示提高阿帕替尼給藥劑量,可能增加患者的手足綜合征、腎性蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究預(yù)后隨訪顯示,高劑量組和低劑量組中位PFS分別為9個(gè)月、8個(gè)月,2組PFS曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明相對于低劑量阿帕替尼治療方案,采用高劑量阿帕替尼給藥方案更有助于延長患者的無進(jìn)展生存期。本研究中高劑量組和低劑量組中位OS分別為17個(gè)月、13個(gè)月,2年總生存率分別為45.45%、31.25%,2組OS曲線比較雖未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但高劑量組2年總生存率高出低劑量組14.20%(45.45%～31.25%),隨著樣本量的增加可能會(huì)表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

因本研究采用單中心小樣本研究所得結(jié)果可能與臨床實(shí)際存在些許偏差,仍需進(jìn)行大樣本研究論證,共同完善阿帕替尼的安全性用藥區(qū)間及晚期肝細(xì)胞癌的生存預(yù)后分析。而近幾年國際研究針對肝細(xì)胞癌的治療盡管取得了各項(xiàng)重大進(jìn)展,但控制免疫反應(yīng)和逃避的分子基礎(chǔ)仍不清楚,且已經(jīng)確定了不同的病因依賴性免疫特征及發(fā)炎和非發(fā)炎的肝細(xì)胞癌和基因組特征與對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)有關(guān),但可指導(dǎo)臨床決策的生物標(biāo)志物仍待驗(yàn)證。因此后續(xù)研究中根據(jù)晚期肝細(xì)胞癌患者所表現(xiàn)出的病因?qū)W依賴性的反應(yīng)機(jī)制,而制定個(gè)體化的基因靶點(diǎn)相關(guān)性的免疫療法可能會(huì)在不久的將來改變這種疾病的管理。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。