趙佳麗，徐海虹，余旭彪，盧海躍，王曉衛(wèi)，陳麗芳

1.臨海市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江臨海 317000；2.臨海市中醫(yī)院呼吸科，浙江臨海 317000

近年來，以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）為代表的免疫治療將晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的5 年生存率提高至15.5%～23.2%，在程序性死亡蛋白配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）高表達的NSCLC 患者中5 年生存率可提高至25.0%～29.6%。然而在治療過程中，患者可出現(xiàn)抗藥性，導致僅部分患者可從免疫治療中獲益[1-2]。PD-L1、循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）是影響晚期NSCLC患者免疫治療療效的重要影響因素[3]。因此，有效降低晚期NSCLC 患者的PD-L1、CTC 水平對改善預(yù)后具有重要意義。研究指出，中醫(yī)在惡性腫瘤治療中具有改善患者預(yù)后的潛能[4]。在中醫(yī)學中，晚期NSCLC 屬“肺積”“息賁”范疇，始于癌毒內(nèi)生，本質(zhì)在于正氣不足，陰陽失調(diào)，邪毒內(nèi)侵，痰瘀交結(jié)，產(chǎn)生積塊，加之免疫療法的攻伐作用，可導致患者脾腎兩虛、健運失司、臟腑失調(diào)，治療應(yīng)健脾益氣補腎。培土滋腎方以培土生金法為基礎(chǔ)擬定，具有滋腎補脾之效，既往研究證實其可抑制癌細胞，誘導癌細胞凋亡[5-6]。但其能否有效降低晚期NSCLC患者的PD-L1、CTC 水平，尚需進一步驗證。本研究擬探討培土滋腎方聯(lián)合免疫治療對晚期NSCLC患者PD-L1、CTC 水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019 年1 月至2021 年1 月于臨海市中醫(yī)院治療的100 例晚期NSCLC 患者為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，每組各50例。研究組患者男26 例，女24 例；年齡50～70 歲，平均（62.45±5.24）歲；鱗癌31 例，腺癌19 例；Ⅲb期19 例，Ⅲc 期10 例，Ⅳ期21 例。對照組患者男31 例，女19 例；年齡50～70 歲，平均（61.93±5.36）歲；鱗癌28 例，腺癌22 例；Ⅲb 期20 例，Ⅲc 期13 例，Ⅳ期17 例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)臨海市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準[倫理審批號：倫審（科）第2 號]，患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準及納入排除標準

西醫(yī)診斷符合《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2018 版）》[7]中NSCLC 的診斷標準。中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中肺積、脾腎兩虛證的診斷標準。納入標準：①組織病理診斷為Ⅲb～Ⅳ期NSCLC；②接受ICI 治療；③免疫組織化學檢測PD-L1 表達≥50%。排除標準：①心、腎等重要臟器功能障礙或合并感染者；②合并其他腫瘤者；③無可測量評估的病灶者；④近期接受過重大手術(shù)者；⑤依從性差者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對照組患者予帕博利珠單抗[注冊證號：S20180019，生產(chǎn)廠商：MSD Ireland（Carlow），規(guī)格：100mg/4ml]治療，200mg/次，3 周1 次，靜脈滴注。研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上予培土滋腎方治療，組方：生黃芪、生薏仁各30g，黨參、茯苓、女貞子、熟地黃、南沙參、北沙參、枸杞子、淫羊藿、天冬各15g，半夏、白術(shù)各10g。加減：咳血者，加蒲黃、五靈脂等化瘀止血；咳嗽、咳痰甚者，加川貝母、杏仁、桔梗等化痰止咳；胃脘不適者，加陳皮等理氣和胃；胸悶、胸痛甚者，加薤白、枳實等以調(diào)暢氣機；大便干結(jié)者，加大黃、火麻仁等以通便；納食差者，加炒山楂、焦神曲、麥芽等以健脾胃。每日1 劑，加水500ml，每劑煎煮至300ml，早晚分服，每次服用150ml。21d 為1 個療程，每個療程間隔14d，共治療10 個療程。

1.3.2 療效標準 參照實體瘤臨床療效評價標準[9]評價臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：所有病灶消失，病理性淋巴結(jié)短徑減小到＜10mm；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶總徑減少30%及以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶總徑既沒有減小到PR，也沒有增加到PD；疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶總徑增加至少20%，除此之外，出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為PD。計算客觀緩解率（objective remission rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR），ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 觀察指標 ①中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]對患者的咳嗽、咳痰、胸痛、胸悶氣短按癥狀無、輕、中、重進行分級量化計分，分別計0 分、2 分、4 分、6 分。②CTC及PD-L1 表達水平：采集患者治療前及治療結(jié)束后晨起空腹外周靜脈血5ml，使用Parsortix 系統(tǒng)從外周血樣本中富集CTC。采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測PD-L1 表達水平。③不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，參照《國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評價系統(tǒng)——通用不良反應(yīng)術(shù)語標準4.0版》[10]評估藥物毒性反應(yīng)及級別：0 級，無；Ⅰ級，輕度反應(yīng)；Ⅱ級，中度可耐受；Ⅲ級，中度不可耐受；Ⅳ級，重度并威脅生命。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

治療后，研究組患者的ORR 和DCR 均高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較

2.2 兩組患者的中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組患者的咳嗽、咳痰、胸悶氣短、胸痛中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組患者的咳嗽、咳痰、胸悶氣短、胸痛中醫(yī)證候積分均顯著低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分比較（，分）

表2 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組患者的CTC 及PD-L1 水平比較

治療前，兩組患者的CTC 及PD-L1 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后研究組患者的CTC 及PD-L1 水平均顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療后CTC 及PD-L1 水平比較（）

表3 兩組患者治療后CTC 及PD-L1 水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者均未發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)，不良反應(yīng)輕微可耐受。研究組患者的貧血、胃腸道不良反應(yīng)、腎功能損害發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05），其余不良反應(yīng)兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

3 討論

培土滋腎方以扶正固本、調(diào)理脾腎為首務(wù)，調(diào)和陰陽氣血，溫潤相宜，奏健脾補腎、益氣生血之效[11]。既往研究顯示培土滋腎方應(yīng)用于NSCLC 患者可有效提高患者的臨床療效，緩解臨床癥狀，降低化療不良反應(yīng)[12]。為此，本研究將其應(yīng)用于接受免疫治療的晚期NSCLC 患者，治療10 個周期后，研究組患者的ORR、DCR 略高于對照組，但比較差異無統(tǒng)計學意義。分析其原因：培土滋腎方具滋腎補脾之效?，F(xiàn)代藥理研究表明，培土滋腎方可提高免疫功能、活化自然殺傷細胞功能、誘生干擾素、白細胞介素等抗腫瘤細胞因子，并具有直接抑制癌細胞、誘導癌細胞凋亡的作用[13]。兩組患者的療效比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與治療周期較短有關(guān)，中醫(yī)藥治療效果還未完全顯現(xiàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后研究組患者的中醫(yī)證候積分顯著低于對照組，究其原因：中醫(yī)認為正氣虛損，脾氣虧虛致水谷不化，衛(wèi)外失職，邪氣乘虛襲肺，郁結(jié)胸中，肺氣憤郁，肺宣降失司，積聚成痰，痰凝氣滯，瘀阻絡(luò)脈，久而成塊。故在培土健脾時，應(yīng)重視益腎固本之法。培土滋腎方中黃芪甘溫，純陽固表壯脾胃，補諸虛不足，淫羊藿補腎陽，為君藥；黨參、生薏仁、茯苓、白術(shù)培土生金，健脾補肺為臣藥；北沙參、南沙參、熟地黃、天冬、女貞子、枸杞子滋肺腎之陰，為佐藥；半夏化痰降逆止嘔為使藥。全方以扶正固本、調(diào)理脾腎為首務(wù)，既補先天，又補后天，陰陽雙補，補而不滯，溫而不燥，和而不剛，共奏健脾補腎、益氣生血之效[14]。進而有效改善患者的中醫(yī)證候積分。

本研究中研究組患者治療后的CTC 及PD-L1 表達水平顯著低于對照組，表明培土滋腎方聯(lián)合免疫治療可有效降低晚期NSCLC 患者的CTC 及PD-L1水平。分析認為：免疫療法可靶向腫瘤免疫逃逸信號，抑制腫瘤免疫逃逸。培土滋腎方具健脾補腎之效，可促進患者免疫細胞活化，促進抗腫瘤細胞因子分泌，增強免疫功能。現(xiàn)代藥理學研究也表明，健脾理氣藥具抑制癌細胞、誘導癌細胞凋亡、提高免疫調(diào)節(jié)等功效；同時對免疫治療、化療等具有減毒增效的作用[15]。黃芪中所含多糖成分能促進抗體形成，增強自然殺傷細胞的細胞毒活性，增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，促進T 淋巴細胞轉(zhuǎn)化；黨參、白術(shù)、枸杞子等對腫瘤有不同程度的抑制作用，對機體細胞免疫及體液免疫均有良好的調(diào)節(jié)作用[16]，可增強機體免疫力，降低晚期NSCLC 患者的CTC及PD-L1 水平。

研究組患者的貧血、胃腸道不良反應(yīng)、腎功能損害發(fā)生率均低于對照組。培土滋腎方壯脾胃，滋補元氣。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，黃芪中所含的皂苷、異黃酮類化合物、硒元素、多糖、氨基酸等能減輕ICI 的腎毒性[17]；黨參、白術(shù)、女貞子、枸杞子等所含的有效成分能促進紅系造血祖細胞及紅細胞生成素的產(chǎn)生，提升血紅蛋白水平；同時黨參、白術(shù)、半夏等健脾和胃藥可改善胃腸道功能[18-21]，進而降低患者的貧血、胃腸道反應(yīng)、腎功能損害發(fā)生率。

綜上所述，培土滋腎方聯(lián)合免疫治療可改善晚期NSCLC 患者的臨床癥狀，降低患者的CTC、PD-L1水平，不良反應(yīng)輕微，安全性良好。