張莉莉，翁孝剛，姚姝帆

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三臨床學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453003)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)與肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、代謝障礙密切相關(guān)。2020年國際專家達成共識正式把NAFLD命名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD),這突出了代謝功能紊亂在MAFLD發(fā)病中的重要作用[1-2]。MAFLD在一般人群中的患病率約為25.0%,在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中可高達75.0%[3-4];而T2DM又可增加MAFLD發(fā)生肝硬化、肝纖維化、肝癌的風(fēng)險[5]。一項針對50萬人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),高血糖水平與糖尿病患者發(fā)生MAFLD的風(fēng)險相關(guān),血糖控制不佳可能會促進T2DM患者并發(fā)MAFLD[6]。近年來,血糖波動逐漸成為評估血糖控制的重要指標,較傳統(tǒng)的金標準糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)更能反映血糖變化。目前,監(jiān)測血糖的方法主要有2種:一種是動態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring,CGM),CGM可連續(xù)、完整地反映血糖情況,但因CGM價格昂貴、操作復(fù)雜而在臨床未能普及;另一種是自我血糖監(jiān)測(self-monitoring of blood glucose,SMBG),每日測量7～8次血糖值,這可較為準確地估計糖尿病患者的血糖波動,且與CGM有較好的相關(guān)性。盡管關(guān)于血糖波動與糖尿病大血管、微血管等并發(fā)癥的相關(guān)研究較多,但探討血糖波動與T2DM合并MAFLD的相關(guān)研究較少?；诖?本研究通過SMBG計算血糖水平標準差(standard deviation of mean blood glucose,SDBG)、餐后血糖波動幅度(postprandial glucose excursions,PPGE)、最大血糖波動幅度(large amplitude of glycemic excursions,LAGE),探討血糖波動與T2DM合并MAFLD的關(guān)系,為臨床T2DM合并MAFLD的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2021年1月至2021年10月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者230例為研究對象,其中男138例,女92例;年齡18 ～ 80(53.91±13.56)歲。病例納入標準:(1)符合2020版《中國2型糖尿病防治指南》[7]中T2DM的診斷及分型標準;(2)符合《代謝相關(guān)脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介》[8]中MAFLD診斷標準;(3)年齡18～80歲;(4)病歷資料完整;(5)患者或家屬知情同意。排除標準:(1)合并糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征等糖尿病急性并發(fā)癥者;(2)其他分型糖尿病者;(3)合并皮質(zhì)醇增多癥、甲狀腺功能亢進等其他影響糖代謝的疾病者;(4)近期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療者;(5)合并酒精性、病毒性、自身免疫性或藥物性肝病者;(6)合并嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴重感染者;(7)合并急性心肌梗死、失代償期心力衰竭及急性腦血管病者;(8)合并精神疾病不能配合者。本研究獲得新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準,患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集通過查閱病歷收集患者的性別、年齡、病程、身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓,并計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。

1.2.2 實驗室指標的檢測抽取患者空腹肘靜脈血 5 mL,應(yīng)用生物化學(xué)儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C),總膽紅素、結(jié)合膽紅素、未結(jié)合膽紅素、白蛋白(albumin,ALB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平;應(yīng)用全自動糖化血紅蛋白分析儀測定HbA1c;采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、空腹C肽(fasting C-peptide,FC-P),并計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance index,HOMA-IR),HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.2.3 SDBG、PPGE、LAGE的檢測所有患者于入院后進行飲食及運動指導(dǎo),每日進行7次指尖血糖監(jiān)測(餐前、餐后2 h、睡前),計算SDBG(7次血糖值的標準差,正常參考值<2.0 mmol·L-1)、PPGE(餐后2 h與所對應(yīng)餐前血糖差值絕對值之和的平均值,正常參考值<2.2 mmol·L-1)、LAGE(每日最大與最小血糖值之差,正常參考值<4.4 mmol·L-1)[9]。分別以SDBG、PPGE、LAGE的參考值為標準,根據(jù)患者的SDBG、PPGE、LAGE將患者分為正常組和異常組。

1.2.4 脂肪肝的檢測患者均于入院第2日清晨空腹行腹部B超檢查,根據(jù)是否存在脂肪肝分為單純T2DM組和T2DM合并MAFLD組。

2 結(jié)果

2.1 單純T2DM組與T2DM合并MAFLD組患者臨床資料比較結(jié)果見表1。230例T2DM患者中,合并MAFLD患者153例(66.5%)。T2DM合并MAFLD組患者的BMI、舒張壓、總膽紅素、結(jié)合膽紅素、未結(jié)合膽紅素、ALB、ALT、AST、FPG、TG、FINS、FC-P、HOMA-IR、SDBG、PPGE、LAGE顯著高于單純T2DM組,年齡、病程顯著低于單純T2DM組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 單純T2DM組與T2DM合并MAFLD組患者的臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients between the simple T2DM and T2DM combined with MAFLD group

2.2 SDBG、PPGE、LAGE正常組與異常組患者MAFLD患病率比較SDBG正常組和SDBG異常組患者MAFLD患病率分別為51.1%(23/45)、70.3%(130/185);SDBG正常組患者MAFLD患病率顯著低于SDBG異常組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.970,P<0.05)。PPGE正常組和PPGE異常組患者MAFLD患病率分別為52.4%(22/42)、69.7%(131/188);PPGE正常組患者MAFLD患病率顯著低于PPGE異常組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.610,P<0.05)。LAGE正常組和LAGE異常組患者MAFLD患病率分別為43.5%(10/23)、69.1%(143/207);LAGE正常組患者MAFLD患病率顯著低于LAGE異常組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.090,P<0.05)。

2.3 T2DM合并MAFLD影響因素的logistic回歸分析結(jié)果見表2。以是否合并MAFLD為因變量,將單純T2DM組與T2DM合并MAFLD組間比較有差異的變量作為自變量進行多因素logistic回歸分析,采用向前法擬合模型,結(jié)果顯示,病程、BMI、總膽紅素、TG、FINS、SDBG是T2DM合并MAFLD的獨立危險因素(P<0.05)。

表2 T2DM患者發(fā)生MAFLD影響因素的logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of influencing factor for MAFLD in patients with T2DM

3 討論

近年來,MAFLD的患病率與T2DM及肥胖人群呈現(xiàn)出一致的增長趨勢。MAFLD的高患病率帶來了巨大的全球健康負擔(dān),其肝臟相關(guān)并發(fā)癥及其引發(fā)的心血管疾病和肝外其他器官惡性腫瘤等重大肝外疾病嚴重影響患者的健康[10-12]。研究顯示,MAFLD與T2DM相互影響、相互促進[13],MAFLD影響著全球約1/4的成年人,而在T2DM患者中其患病率更高。本研究結(jié)果顯示,T2DM患者中MAFLD患病率為66.5%,遠超一般人群。T2DM與MAFLD之間有著復(fù)雜雙向的關(guān)系,當(dāng)2種疾病合并存在時,T2DM更難控制、MAFLD更易進展。因此,探討T2DM合并MAFLD的危險因素并加以干預(yù)有利于這2種疾病的優(yōu)化管理。

超重/肥胖作為MAFLD新定義的3個標準之一,與MAFLD有著很強的病理聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn),與單純T2DM組相比,T2DM合并MAFLD組患者的BMI明顯增高,且在調(diào)整其他混雜因素后,BMI仍是T2DM合并MAFLD的獨立危險因素。一項包括10 625 411名參與者的大型薈萃分析表明,超重和肥胖與較高的全因死亡率密切相關(guān)[14]。肥胖又可分為代謝健康型和代謝不健康型[15],區(qū)別二者的主要依據(jù)是是否存在代謝相關(guān)風(fēng)險因素,如血壓、血脂、血糖異常等。與代謝不健康型肥胖相比,代謝健康型肥胖患者發(fā)生血壓、血脂、血糖異常的風(fēng)險更低,但仍有研究證明后者與MAFLD發(fā)生嚴重肝纖維化相關(guān)[16]。以上結(jié)果突出了健康生活方式及進行體質(zhì)量管理的重要性,因此,為避免T2DM及MAFLD患者病情的惡化,醫(yī)療保健人員及臨床工作者應(yīng)重視超重/肥胖高風(fēng)險人群的監(jiān)測。

盡管有多種復(fù)雜的機制參與MAFLD的發(fā)生,IR引起的肝臟脂肪堆積仍是核心問題。脂肪(主要是TG)在肝細胞內(nèi)的積聚是 MAFLD 的先決條件,IR能促進碳水化合物轉(zhuǎn)化為脂質(zhì),同時增加糖異生,為新生脂肪形成提供底物,進一步加重肝內(nèi)脂肪的蓄積。本研究結(jié)果顯示,T2DM合并MAFLD組患者的HOMA-IR及TG水平顯著高于單純T2DM組;多因素分析結(jié)果顯示,FINS水平和TG與T2DM合并MAFLD獨立相關(guān),提示T2DM合并MAFLD患者有著更嚴重的IR和血脂代謝異常。與T2DM患者中MAFLD高發(fā)病率不同,1型糖尿病患者中MAFLD發(fā)病率相對較低[17],這更體現(xiàn)了IR在MAFLD發(fā)生機制中的重要作用。

本研究結(jié)果顯示,與單純T2DM組相比,T2DM合并MAFLD組患者的FPG水平更高,且反映血糖波動的指標SDBG、PPGE、LAGE也顯著升高,而2組患者HbA1c比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;以SDBG、PPGE、LAGE正常參考值分組后,SDBG、PPGE、LAGE異常組MAFLD的患病率均高于正常組。這提示,T2DM合并MAFLD患者有著更嚴重的糖代謝紊亂,血糖波動越大,T2DM患者發(fā)生MAFLD的風(fēng)險越高;多因素logistic分析顯示,SDBG是T2DM合并MAFLD的獨立危險因素。有研究表明,反映長期血糖波動的指標HbA1c可變異性獨立地增加糖尿病患者MAFLD發(fā)生的風(fēng)險[18]。日本一項對T2DM合并MAFLD患者進行肝活檢的研究表明,HbA1c水平與肝纖維化相關(guān)[19]。武攸等[20]研究發(fā)現(xiàn),T2DM合并MAFLD患者葡萄糖目標范圍內(nèi)時間與肝纖維化風(fēng)險呈負相關(guān)。SCHIAFFINI等[21]通過動態(tài)監(jiān)測血糖發(fā)現(xiàn),血糖波動與肝臟纖維化程度呈正相關(guān)。由此可見,糖尿病患者的血糖控制與MAFLD的臨床結(jié)果聯(lián)系緊密,實現(xiàn)良好的血糖控制可能是預(yù)防和治療MAFLD的新策略,而糖尿病患者的血糖管理不僅要重視HbA1c的達標,更要盡可能減少血糖水平的波動幅度,使血糖在達標的同時維持平穩(wěn)狀態(tài)。

綜上所述,血糖波動與T2DM患者合并MAFLD密切相關(guān),控制血糖波動對防治MAFLD有積極作用。MAFLD的普遍流行及治療的限制性使其成為新的公共問題,臨床防治MAFLD不僅需要消化科醫(yī)生的不懈努力,而且更離不開糖尿病學(xué)家的密切合作。