鄭曉輝，趙振營，張惠娟，史桂玲

（天津市人民醫(yī)院，天津 300121）

肺癌是癌癥致死的常見原因［1］，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的85%［2-5］，間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排患者約占NSCLC 患者的3%～5%［6-9］。歷史上，ALK 陽性晚期NSCLC 患者的預(yù)后較差。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，接受化學(xué)治療（簡稱化療）的ALK 陽性NSCLC 患者的客觀緩解率（ORR）為45%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7個月［10］。ALK 陽性NSCLC 的治療進(jìn)展迅速?？诉蛱婺崾堑? 代ALK 酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKIs），也是首個被批準(zhǔn)用于此類患者的靶向藥物。與化療藥物相比，該藥物可顯著提高患者的疾病緩解率及PFS［11-12］。但其通過血腦屏障的能力有限，患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率更大［13-14］，且易產(chǎn)生耐藥性。第2代ALK - TKIs 具有更好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透性，并被批準(zhǔn)用于治療ALK陽性NSCLC患者，包括色瑞替尼、阿來替尼、布格替尼［15-18］。其中，布格替尼是近年來研究的熱點(diǎn)藥物，可用于治療對第1代ALK-TKIs產(chǎn)生耐藥的患者，并于2022年在中國上市［19-20］。本研究中檢索了布格替尼的相關(guān)文獻(xiàn)，從化學(xué)結(jié)構(gòu)、臨床研究、不良反應(yīng)等方面綜述其研究進(jìn)展，以為臨床治療ALK 陽性NSCLC提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

布格替尼對ALK、c-ros 肉瘤致癌因子1（ROS1）基因、胰島素樣生長因子1 受體（IGFR-1）及表皮生長因子受體（RGFR）的缺失及突變均有抑制作用［21］。部分研究者測定了布格替尼復(fù)合物中激酶結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)，并將其與克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼進(jìn)行比較［22］。布格替尼在雙苯胺嘧啶的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，具有U 型構(gòu)象，可占據(jù)ALK 的三磷酸腺苷的結(jié)合位點(diǎn)，具有親水性、親脂性及蛋白結(jié)合能力［23］。與克唑替尼相比，其對ALK 的親和力更強(qiáng)。布格替尼中的甲氧基取代基與ALK 的L1198 鉸鏈殘基的相關(guān)區(qū)域結(jié)合，其中的甲基哌嗪- 哌啶基團(tuán)擴(kuò)大了藥物的增溶效果，并與其他殘基相互作用；C5 與ALK 抑制劑L1196 的殘基相互作用；二甲基磷酸（DMPO）作為氫鍵受體加入，使ALK的抑制活性提高了約7 倍，與C4 的苯胺間的分子內(nèi)氫鍵使布格替尼較克唑替尼具有更強(qiáng)的構(gòu)象組織，故該藥物與ALK作用時(shí)熵的損失降低，結(jié)合能力增強(qiáng)［24］。布格替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 布格替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 The chemical structure of brigatinib

2 臨床研究

2.1 Ⅰ期/Ⅱ期臨床試驗(yàn)

在一項(xiàng)Ⅰ期/Ⅱ期、單臂、開放、多中心的臨床試驗(yàn)（NCT01449461）中，采用布格替尼治療對克唑替尼耐藥或未經(jīng)克唑替尼治療的ALK 陽性NSCLC 患者，證實(shí)該藥對包括腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的患者已顯示出良好的臨床療效［25-26］。Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，共納入137 例患者，每日接受布格替尼的總劑量為30～300 mg，給藥方案共3 種，分別為90 mg/d，180 mg/d，起始劑量180 mg/d、7 d 后90 mg/d。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，共納入79例患者，其中71例使用過克唑替尼治療，8 例未接受過克唑替尼治療，結(jié)果52例（65.82%）客觀緩解。

Ⅱ期ATLA 臨床試驗(yàn)（NCT02094573）對不同布格替尼劑量的藥物療效及不良反應(yīng)進(jìn)行了進(jìn)一步研究［27］。研究發(fā)現(xiàn)，接受過克唑替尼治療且未服用過其他TKIs的ALK陽性NSCLC患者的藥物療效及不良反應(yīng)的發(fā)生與服藥劑量有關(guān)。222例患者被隨機(jī)分為A組（112例）和B 組（110 例），A 組服用布格替尼90 mg/d，B 組起始劑量90 mg/d、7 d 后180 mg/d，每天1 次。當(dāng)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或不可耐受的不良反應(yīng)，或不再同意繼續(xù)接受治療，則停用布格替尼，以O(shè)RR 和PFS 為主要的結(jié)局指標(biāo)。兩組患者中，共164 例（73.87%）患者接受過化療，A 組、B 組分別有80 例（71.43%）和74 例（67.27%）患者發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移。試驗(yàn)結(jié)果見表1。結(jié)果顯示，布格替尼在2 種給藥方案中均顯示出較好的臨床效果，ORR高，出現(xiàn)疾病緩解的速度快；同時(shí)，較高劑量的布格替尼對患者結(jié)局指標(biāo)的意義更大，預(yù)后更好。

表1 Ⅱ期ATLA臨床試驗(yàn)（NCT02094573）結(jié)果Tab.1 Results of the phase ⅡATLA trial（NCT02094573）

2.2 Ⅲ期臨床試驗(yàn)

一項(xiàng)開放、多中心、國際、Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)ALTA-1L（NCT02737501）中［28-31］，ALK 陽性NSCLC 患者被隨機(jī)分為布格替尼組和克唑替尼組。布格替尼組90 mg/d，7 d 后180 mg/d；克唑替尼組每次250 mg，每天2 次。均以28 d 為1 個治療周期，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用，則停止用藥。該臨床研究的主要結(jié)局終點(diǎn)為PFS，次要結(jié)局指標(biāo)為ORR、總生存期（OS）及顱內(nèi)對藥物的反應(yīng)。結(jié)果見表2。與布格替尼比較，克唑替尼組在有腦轉(zhuǎn)移及無腦損傷的患者中更易觀察到疾病的顱內(nèi)進(jìn)展，兩組的患者占比分別為19%比9%，5%比1%［31］。疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.49［95%CI（0.33，0.74），P＜0.001］，顯示布格替尼組具有優(yōu)勢。在接受過化療或未接受過化療的患者中，兩組患者疾病進(jìn)展或死亡的HR分別為0.55 和0.35［31］。該臨床試驗(yàn)證實(shí)，相較于第1 代ALK-TKIs 克唑替尼，服用布格替尼患者的PFS 及ORR 均具有較好的優(yōu)勢。一線方案使用布格替尼可延緩患者的疾病進(jìn)展或降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。ALTA-1L 研究的另1 個次要結(jié)局指標(biāo)是比較布格替尼與克唑替尼對于ALK陽性NSCLC患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQL）的改善作用，隨訪發(fā)現(xiàn)，布格替尼組、克唑替尼組患者生活質(zhì)量下降占比分別為43.5%和53.4%［30］。

表2 Ⅲ期ALTA-1L臨床試驗(yàn)（NCT02737501）結(jié)果［30-31］Tab.2 Results of the phase ⅢALTA-1L trial（NCT02737501）

2.3 不良反應(yīng)

布格替尼最常見不良反應(yīng)為胃腸道、血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)等，如腹瀉、惡心、嘔吐、便秘、肌酸激酶水平升高、咳嗽、高血壓、脂肪酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高的發(fā)生率分別為52%，30%，21%，18%，46%，35%，32%，23%，21%［31］；其他不常見的不良反應(yīng)包括瘙癢、皮疹、食欲減退。ALTA - 1L 臨床試驗(yàn)中，73%的患者不良反應(yīng)≥3 級，5%的患者（3 級或4 級）發(fā)生間質(zhì)性肺病或肺炎［29］。研究顯示，布格替尼可引起嚴(yán)重肺毒性，在事先接受過克唑替尼治療的患者中，3%～6%的患者治療后24～48 h內(nèi)經(jīng)CT掃描發(fā)現(xiàn)肺部有磨玻璃樣陰影，同時(shí)伴有呼吸困難癥狀，與患者接受的劑量相關(guān)［30］。但有研究顯示，患者發(fā)生不良反應(yīng)（肺栓塞、肺炎、呼吸衰竭）與其死亡率密切相關(guān)，主要發(fā)生于有基礎(chǔ)疾病的患者［30］。

布格替尼已被證實(shí)可用于治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的ALK 陽性NSCLC。在前期臨床試驗(yàn)中，布格替尼治療已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的ALK 陽性NSCLC 患者的療效較好［17，32］。評價(jià)79 例肺癌患者服用布格替尼（劑量為90～180 mg）的安全性，治療后7 d，分別有3.7%和9.1%的患者在使用布格替尼后發(fā)生間質(zhì)性肺部疾病或嚴(yán)重肺炎。與克唑替尼相比，其不良反應(yīng)發(fā)生率降低，如腹瀉發(fā)生率由61%降至13%，嘔吐、便秘、積液等發(fā)生情況也減少［32］。

3 討論

從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，布格替尼能與目標(biāo)蛋白結(jié)合，具有強(qiáng)大的抗癌活性。在Ⅰ期/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，相較于第1 代ALK - TKIs 克唑替尼，布格替尼治療ALK 陽性NSCLC 患者的ORR、中位PFS、1年OS 的人數(shù)占比均優(yōu)于克唑替尼組。而對于存在腦轉(zhuǎn)移的ALK 陽性NSCLC患者，布格替尼組患者的ORR 優(yōu)于克唑替尼組。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，布格替尼組的PFS 及ORR 均優(yōu)于克唑替尼組，同時(shí)克唑替尼組在有腦轉(zhuǎn)移及無腦損傷的患者中更易觀察到疾病的顱內(nèi)進(jìn)展。故在臨床療效方面，布格替尼優(yōu)于第1代ALK-TKIs克唑替尼。在不良反應(yīng)方面，布格替尼在血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)均有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，布格替尼作為一種新的ALK-TKIs，獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)增加了藥物的活性，同時(shí)也為藥物透過血腦屏障并保持腦部血藥濃度創(chuàng)造了條件。在延長患者生存期、控制腦轉(zhuǎn)移、改善生活質(zhì)量等方面的療效均已被臨床驗(yàn)證，對于ALK 陽性NSCLC 患者具有較好的臨床獲益。