康祚儼，李佳昊，張杰

蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，其主要亞型有兩種，分別是小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。目前，手術(shù)與放化療是治療NSCLC 的主要手段，雖然具有一定效果，但也存在一些問題，例如不良反應(yīng)大、易發(fā)生微型病灶轉(zhuǎn)移、根治率較低[1]。因此如何使不良反應(yīng)更低，治愈率更高，如何使患者的生存期有效延長(zhǎng)并使患者生存率顯著提升已經(jīng)變成一個(gè)極其重要的研究主題。自1986 年Scadding 和Brostoff 首次利用舌下脫敏療法成功治療變應(yīng)性鼻炎開始，免疫療法開始進(jìn)入大眾視野。目前，大量已經(jīng)存在的三期臨床研究表明，新輔助免疫治療比新輔助化療方案在安全性、根治性等諸多方面更有優(yōu)勢(shì)[2]。本文著眼于NSCLC新輔助免疫治療的應(yīng)用和發(fā)展，以期從NSCLC 新輔助免疫治療的發(fā)展過程、作用機(jī)制、治療方案等方面，全面地探討新輔助免疫治療的巨大優(yōu)勢(shì)及對(duì)NSCLC 治療的重要意義。

1 新輔助免疫治療的發(fā)展過程

新輔助治療的概念首先由Frei 在1982 年治療胃癌患者時(shí)提出，此概念既往主要是指在惡性腫瘤局部治療、手術(shù)或放療前給予的全身或局部化療，又稱術(shù)前化療，利用術(shù)前化療的方式殺滅部分腫瘤細(xì)胞，以期使腫瘤體積得到有效縮小，從而把手術(shù)根治的機(jī)會(huì)提高，使轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可能性降低，最終改善臨床預(yù)后，延長(zhǎng)患者生存[3]。但在后續(xù)投入臨床應(yīng)用時(shí)發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)新輔助化療的方法并未能顯著提高臨床預(yù)后效果，患者的5 年生存率提高不到5%，盡管效果欠佳，但這一技術(shù)為腫瘤治療提供了新的思路[4]。

目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療當(dāng)中，例如黑色素瘤和肝癌，并且治療效果非常可觀。目前，有關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在NSCLC 患者的新輔助免疫治療中的研究也在逐步開始，基于對(duì)各類Immune Checkpoint 的理論研究，通過使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑抑制各類免疫調(diào)節(jié)受體與配體的結(jié)合，來提高宿主免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，達(dá)到縮減腫瘤體積的效果[5]。目前，這種NSCLC 新輔助免疫治療已經(jīng)取得了一定成績(jī)，在可切除NSCLC 患者行新輔助免疫治療后，患者的主要病理緩解率可達(dá)45%；完全病理緩解率達(dá)到15%[6]，這一結(jié)果有力證明了新輔助免疫治療在NSCLC 中的可行性。

2 新輔助免疫治療的作用機(jī)制

在正常情況下，當(dāng)健康的體細(xì)胞突變?yōu)槟[瘤細(xì)胞后，人體免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)揮監(jiān)控和清除作用，調(diào)動(dòng)人體內(nèi)的巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell, NK 細(xì)胞）等固有免疫細(xì)胞介導(dǎo)固有免疫反應(yīng)，或調(diào)動(dòng)抗原提呈細(xì)胞通過把腫瘤抗原提成給T 細(xì)胞和B 細(xì)胞激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[7]。相較于接受新輔助化療的NSCLC 患者，術(shù)前接受新輔助免疫治療者腫瘤部位擁有破損程度更低的毛細(xì)血管和淋巴管，這更有利于免疫細(xì)胞和免疫活性物質(zhì)到達(dá)腫瘤內(nèi)部，發(fā)揮功能[8]。另外新輔助免疫治療能夠使免疫細(xì)胞徹底活化，繼而殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，新輔助免疫治療可以促進(jìn)適應(yīng)性免疫細(xì)胞對(duì)于腫瘤抗原的高效識(shí)別，保障了術(shù)后具備特異性抗腫瘤功能的適應(yīng)性細(xì)胞免疫細(xì)胞和體液免疫細(xì)胞在NSCLC 患者體內(nèi)的儲(chǔ)備量，實(shí)現(xiàn)了免疫記憶時(shí)長(zhǎng)的有效延長(zhǎng)，從而顯著降低了微型病灶的轉(zhuǎn)移概率，進(jìn)一步保障治愈率。

3 新輔助免疫治療的治療方案及治療效果

3.1 新輔助單藥免疫治療

最早與NSCLC 新輔助免疫治療相關(guān)的研究是于2018 年開展的前瞻性II 期臨床研究Check mate-159。該研究組招募21 例可切除的Ⅰ~ⅢA 期初治NSCLC 患者，在手術(shù)前接受兩周期納武利尤單抗新輔助治療，其中有一位患者患有免疫治療相關(guān)性肺炎，因此在術(shù)前未接受兩個(gè)周期納武利尤單抗治療的情況下，在28 d 后與其他患者一起進(jìn)行根治性手術(shù)治療。根治性手術(shù)結(jié)束后，腫瘤完全切除切除率高達(dá)100%，主要病理反應(yīng)率達(dá)到45%，病理完全緩解率達(dá)到15%[9]。后續(xù)隨訪報(bào)告稱，這次研究中20名患者的18 個(gè)月無復(fù)發(fā)存活率達(dá)到了72.5%，術(shù)后患者3 級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為4.5%（3 級(jí)，皮膚）[10]。利用RECIST 評(píng)估出的結(jié)果讓人眼前一亮，這次前沿臨床研究得到的遠(yuǎn)低于新輔助化療的長(zhǎng)期不良事件發(fā)生率也使得應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)NSCLC 進(jìn)行新輔助免疫治療的安全程度和執(zhí)行效果得到了強(qiáng)有力的佐證。另外，針對(duì)程序性死亡受體1 的免疫檢查點(diǎn)抑制劑——國(guó)產(chǎn)藥物信迪利單抗也在2021 年6 月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)后，應(yīng)用于ⅣB 期鱗狀NSCLC 的治療一線。在ⅠB 期臨床試驗(yàn)[11]招募的40 例患者中，37 人在接受2 個(gè)周期的免疫檢查點(diǎn)抑制劑新輔助免疫治療后于28 d 后接受根治性手術(shù)治療，患者的主要病理反應(yīng)率和病理完全緩解率分別達(dá)到了40.5%和16.2%，5 級(jí)以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為5%，這一數(shù)據(jù)對(duì)國(guó)內(nèi)NSCLC 新輔助免疫治療的開展起到了極大的激勵(lì)作用。

3.2 新輔助單藥免疫治療聯(lián)合化療

隨著新輔助單藥技術(shù)的日益成熟，人們開始在免疫治療聯(lián)合化療或其他藥物的聯(lián)合治療領(lǐng)域展開相關(guān)研究。在新輔助治療領(lǐng)域，目前已有多個(gè)Ⅲ期臨床研究證明了新輔助單藥免疫聯(lián)合化療的可行性與巨大優(yōu)勢(shì)。帕博利珠單抗聯(lián)合化療在治療NSCLC 方面的良好預(yù)后效果經(jīng)KEY NOTE-189 和KEY NOTE-407 兩個(gè)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)研究被充分證實(shí)，即患者的無進(jìn)展生存空間與傳統(tǒng)術(shù)后化療相比得到明顯延長(zhǎng)[12]。證明在晚期NSCLC 患者中應(yīng)用阿替利珠單抗聯(lián)合化療針對(duì)晚期非鱗狀NSCLC 患者的優(yōu)秀療效也在IMpower130 雙盲Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中得到有力說明。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南通過以上研究確定帕博利珠單抗聯(lián)合Carboplatin+Pemetrexeddisodium for Injection 或Carboplatin 加或不加Paclitaxel 為轉(zhuǎn)移性NSCLC 一線治療方案；肯定了此前受過靶向治療且在接受含鉑藥物化療過程中出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移患者再接受阿替利珠單抗治療時(shí)的顯著效果。在術(shù)前免疫治療領(lǐng)域，也開展了多項(xiàng)2 期臨床研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也充分肯定了新輔助免疫治療聯(lián)合化療針對(duì)早中期NSCLC 患者的治療效果。這為術(shù)前新輔助免疫治療聯(lián)合化療具有很高的安全性和可行性，可以應(yīng)用于NSCLC 的臨床治療[13]。值得注意的是，盡管新輔助單藥免疫治療聯(lián)合化療這一治療方案與傳統(tǒng)新輔助化療相比優(yōu)勢(shì)巨大，但與新輔助單藥免疫治療相比，聯(lián)合化療引起的不良反應(yīng)較大，在應(yīng)用于臨床過程中應(yīng)充分考慮患者的耐受度能否接受[14]。

3.3 新輔助免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙藥聯(lián)合治療

考慮到不同腫瘤細(xì)胞生存策略不同，逃避免疫反應(yīng)利用的免疫檢查點(diǎn)也不盡相同，這直接導(dǎo)致了不同NSCLC 患者的腫瘤細(xì)胞可能存在一定差異，這種差異將對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥效產(chǎn)生直接影響，出現(xiàn)同一免疫檢查點(diǎn)的抑制劑作用于不同患者其效果可能產(chǎn)生較大差別的情況。針對(duì)這一現(xiàn)象，各項(xiàng)有關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙藥聯(lián)合治療的研究陸續(xù)開展，旨在通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙藥聯(lián)合治療提高療效。

NEOSTAR 研究了納武利尤單抗單藥使用對(duì)比納武利尤單抗與伊匹單抗聯(lián)合使用對(duì)可切除治療的早期NSCLC 患者的藥效比對(duì)[15]。通過把招募的44 例早期NSCLC 患者隨機(jī)均分為兩個(gè)小組。1 個(gè)小組的患者應(yīng)用納武利尤單抗3 個(gè)周期聯(lián)合伊匹單抗僅首個(gè)周期的治療方案，另一小組的患者使用予納武利尤單抗進(jìn)行3 周期的治療,術(shù)后結(jié)果顯示采取單藥治療方案的患者主要病理反應(yīng)率為17%，病理完全緩解率為9%，客觀緩解率為22%；采用雙藥聯(lián)合治療的患者術(shù)后主要病理反應(yīng)率為30%，病理完全緩解率為29%，客觀緩解率為19%。研究結(jié)果顯示，單藥治療的效果與雙藥聯(lián)合方案治療效果相比藥效較差，但雙藥治療可能會(huì)引起不良反應(yīng)，導(dǎo)致手術(shù)延期。上述實(shí)驗(yàn)初步證明了雙藥治療的優(yōu)越療效，但其安全性依然有待于樣本數(shù)量更多的3 期臨床實(shí)驗(yàn)予以研究。

4 結(jié)論

綜上所述，利用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行的NSCLC 新輔助免疫治療方案，不良反應(yīng)小，根治效率高，通過與傳統(tǒng)治療方案相結(jié)合，以單藥治療、聯(lián)合化療、雙藥聯(lián)合等形式應(yīng)用于臨床，能夠發(fā)揮免疫治療的巨大優(yōu)勢(shì)。新輔助免疫治療具有巨大的開發(fā)價(jià)值和良好的應(yīng)用前景，是未來NSCLC 治療的重要研究方向，通過深挖價(jià)值合理利用，必將為NSCLC 患者帶來福音。