丁紀(jì)濤 王 祥 趙樂華 張密雪

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)屬于臨床上常見的疾病類型,病理類型分為腺癌和鱗癌[1]。臨床上常采用支氣管鏡活檢、影像學(xué)檢查以及經(jīng)皮肺穿刺活檢等檢查,但大部分確診后處于晚期,無法手術(shù)治療,且5年生存率較低,最高僅15%[2]。血清胃泌素釋放肽前體(recombinant Pro-Gastrin releasing peptide,ProGRP)在正常組織內(nèi)表達(dá)極少,外周血中穩(wěn)定性更高[3],多項(xiàng)研究均表明[4-5],ProGRP為肺癌較為可靠的腫瘤標(biāo)志物,并且敏感度及特異度均較高,能夠用于鑒別NSCLC和SCLC。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)屬于神經(jīng)內(nèi)分泌家族成員之一,通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面的膜糖蛋白的結(jié)合,進(jìn)一步影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為[6],研究稱[7],NSE水平可作為評估指標(biāo),用于預(yù)測患者預(yù)后。劉琳等[8]研究中,NSE水平可用于鑒定肺部良惡性疾病。血清ProGRP、NSE在晚期NSCLC中的作用還需要進(jìn)一步研究。本次研究主要探討血清ProGRP、NSE在晚期非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義,內(nèi)容如下。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究組均符合2018年版《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南》中關(guān)于NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];研究組均經(jīng)過纖維支氣管鏡毛刷、痰細(xì)胞學(xué)、細(xì)針肺穿刺細(xì)胞學(xué)等檢查后,病理類型均為腺癌或者鱗癌;既往均無免疫抑制劑治療史、放射治療史及化療治療史等;入院資料均完整;預(yù)計(jì)患者生存時(shí)間≥3個(gè)月;研究組根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(huì)(international association for the study of lung cancer,IASLC)發(fā)布的第8版國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[10],均為Ⅲ～Ⅳ期患者;均已簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并先天性心臟病;伴有其他嚴(yán)重臟器功能不全,如肝、腎等;合并其他原發(fā)性腫瘤疾病、自身免疫性疾病;難治性終末心衰;正在參與其他臨床研究。

1.3 一般資料

收集2019年1月至2020年12月在我院腫瘤內(nèi)科、心胸外科就診的晚期非小細(xì)胞肺癌患者84例作為研究組,同時(shí)期收集體檢健康的志愿者84例作為對照組。研究組:男性47例,女性37例;年齡≤60歲45例,>60歲39例。對照組:男性35例,女性49例;年齡≤60歲43例,>60歲41例。兩組一般資料比較,P>0.05。

1.4 檢測方法

1.4.1 主要檢測儀器與實(shí)驗(yàn)試劑 ProGRP電化學(xué)發(fā)光法檢測試劑盒、NSE電化學(xué)發(fā)光法檢測試劑盒均來源于德國羅氏公司;離心機(jī)來源于湘儀離心機(jī)儀器有限公司,型號為L720R-3。

1.4.2 血清ProGRP、NSE水平檢測 所有研究對象均需要禁食禁水至少8 h,均于第2日清晨抽取肘部靜脈血2 ml,置于真空管中,靜置30 min,離心,4000 r/min,r為5 cm,離心5 min,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測。血清ProGRP水平≤50 pg/ml,血清NSE水平≤25 ng/ml。如結(jié)果高于正常范圍則判定為陽性,否則為陰性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清ProGRP、NSE水平比較

與對照組比較,研究組患者血清ProGRP(70.98±30.16)pg/ml、NSE(26.36±2.36)ng/ml水平均顯著更高,P<0.05。見表1。

表1 血清ProGRP、NSE水平比較

2.2 人口學(xué)特征

84例晚期NSCLC患者資料,其中男性47例,女性37例;年齡≤60歲45例,>60歲39例;44例具有吸煙史,ECOG評分≤1分56例,≥2分28例;TNM分期:T分期T1～2 42例,T3～4 42例,N分期57例,無者27例,M分期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目<3個(gè) 44例,≥3個(gè) 40例;病理類型腺癌 65例,鱗癌 19例;EGFR基因表達(dá)陰性37例,陽性47例;分化程度:低分化44例,中分化37例,高分化3例。

2.3 血清ProGRP、NSE水平與NSCLC臨床病理特征的關(guān)系

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥3個(gè)、病理類型為腺癌、EGFR基因表達(dá)陽性者血清ProGRP、NSE水平均明顯更高(P<0.05)。見表2。

2.4 不同檢測方法誤診率、漏診率比較

與單獨(dú)檢測比較,血清ProGRP、NSE水平聯(lián)合檢測晚期NSCLC患者的誤診率(9.52%)及漏診率(14.29%),均明顯更低(χ2=4.869,P=0.042;χ2=4.966,P=0.036)。見表3、圖1。

3 討論

NSCLC發(fā)病疾病機(jī)制復(fù)雜,耐藥性高,患者預(yù)后恢復(fù)差。腫瘤標(biāo)志物表示經(jīng)由腫瘤細(xì)胞分泌,宿主對腫瘤細(xì)胞反應(yīng),從而出現(xiàn)水平異常的一類物質(zhì),存在創(chuàng)傷小、高效及方便等優(yōu)勢,逐漸被廣泛用于NSCLC診斷和治療[11]。

NSE屬于一類水解酶,經(jīng)神經(jīng)源性細(xì)胞分泌,在神經(jīng)源性惡性腫瘤疾病中水平較高,屬于目前臨床上常用的檢測指標(biāo)。血清NSE可用于鑒別NSCLC和SCLC,同時(shí)還可用于療效的檢測。ProGRP屬于GRP的前體,穩(wěn)定性好,且半衰期長,大量存在于神經(jīng)纖維組織、腦組織的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中。相關(guān)研究顯示[12],血清GRP水平與ProGRP水平之間呈現(xiàn)正相關(guān)性。一項(xiàng)meta分析顯示,與單獨(dú)檢測血清NSE水平,聯(lián)合檢測血清NSE和ProGRP,可有效提高肺癌疾病的診斷效能,并且其中血清ProGRP特異度更高。又如馬曉平等的研究稱[13],血清NSE和ProGRP均可以作為預(yù)測肺癌患者療效的指標(biāo)。本次研究結(jié)果顯示,與對照組比較,研究組患者血清ProGRP、NSE水平均明顯更高,此項(xiàng)研究結(jié)果說明在診斷晚期NSCLC方面具有一定診斷價(jià)值。分析其原因,其中NSE水平異常上升可能與肺泡上皮細(xì)胞異常增殖存在關(guān)系,肺泡腺體上皮細(xì)胞增殖時(shí),存在少部分腫瘤細(xì)胞凋亡后,可引起線粒體內(nèi)含有的NSE分泌至血液中,同時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含有的NSE也會(huì)進(jìn)入血液,導(dǎo)致血清中NSE水平增加。本次研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),血清ProGRP、NSE水平與晚期NSCLC患者年齡、性別、吸煙史、臨床腫瘤直徑、區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度及不同ECOG評分無明顯的相關(guān)性,此項(xiàng)研究結(jié)果與某人的研究結(jié)果具有一致性[14]。但與晚期NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、病理類型、EGFR基因表達(dá)有關(guān)。相關(guān)研究顯示[15],腫瘤患者機(jī)體內(nèi)血清腫瘤標(biāo)志物水平越高,患者的生存預(yù)后越差。GRP與受體相互作用后,可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為,如增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲等過程,進(jìn)而參與肺癌疾病進(jìn)展,而導(dǎo)致肺癌患者預(yù)后差的主要原因由于ProGRP的促生長作用。本次研究結(jié)果還顯示,與單獨(dú)檢測比較,血清ProGRP、NSE、水平聯(lián)合檢測晚期NSCLC患者,誤診率9.52%、漏診率14.29%均明顯更低,表明聯(lián)合檢測血清ProGRP、NSE水平,有利于提高晚期NSCLC診斷效能。

表2 血清ProGRP、NSE水平與NSCLC臨床病理特征的關(guān)系

表3 不同檢測方法誤診率、漏診率比較(例,%)

圖1 ROC曲線評估血清NSE、ProGRP聯(lián)合診斷價(jià)值

綜上所述,血清ProGRP、NSE均與晚期NSCLC病理類型、TNM分期中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、EGFR基因型及病理組織類型存在關(guān)系,且通過聯(lián)合檢測血清ProGRP、NSE水平,可以有效提高診斷晚期非小細(xì)胞肺癌的效能。