黃志偉 蔡小桃 嚴(yán)斐斐 張 超

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院1 心血管內(nèi)科,2 心血管超聲醫(yī)學(xué)科,湖北省武漢市 430071)

慢性心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征,發(fā)病率和病死率均較高,是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)在2022年聯(lián)合更新了關(guān)于心力衰竭的管理指南,該指南依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù),將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)輕度降低型心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭及射血分?jǐn)?shù)改善型心力衰竭,推薦用于治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物包括血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑四大類[2]。盡管在治療心力衰竭方面取得了一定的進(jìn)展,但隨著人口老齡化的加劇,HFrEF在心力衰竭中的占比和病死率逐年上升,這種情況在常規(guī)治療無(wú)效的晚期心力衰竭患者中更為顯著[3]。研究表明,HFrEF的主要特征是交感神經(jīng)被過(guò)度激活而副交感神經(jīng)被抑制的自主神經(jīng)失衡,導(dǎo)致血管收縮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和心臟重塑,從而加重心力衰竭癥狀,加速疾病進(jìn)展[4-5]。壓力反射激活療法(baroreflex activation therapy,BAT)通過(guò)刺激位于頸動(dòng)脈竇的壓力感受器,恢復(fù)交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)的平衡,緩解心力衰竭癥狀,對(duì)心力衰竭的治療具有積極的作用[6-9]?，F(xiàn)階段有關(guān)BAT治療HFrEF的研究數(shù)量較少且結(jié)果并不完全一致,故本文對(duì)BAT治療HFrEF的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),為臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù),檢索關(guān)于BAT治療HFrEF的研究,檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2022年3月15日。此外,追溯納入文獻(xiàn)的參考數(shù)據(jù),以補(bǔ)充獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式,英文檢索詞包括heart failure、heart decompensation、myocardial failure、congestive heart failure、left-sided heart failure、left sided heart failure、baroreflex activation therapy等;中文檢索詞包括心力衰竭、壓力反射激活療法等。以PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)為例,其具體檢索策略見(jiàn)圖1。

圖1 PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略示例

1.2 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT);(2)研究對(duì)象為臨床確診的HFrEF患者,且美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤35%;(3)試驗(yàn)組(BAT組)的干預(yù)措施為指南推薦的藥物治療(guideline-directed medical therapy,GDMT)聯(lián)合BAT,對(duì)照組的干預(yù)措施僅為GDMT。(4)結(jié)局指標(biāo)包括明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問(wèn)卷(Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire,MLHFQ)評(píng)分[10]、6 min步行距離[11]、NYHA心功能分級(jí)、LVEF、心力衰竭再住院次數(shù)、心力衰竭再住院持續(xù)時(shí)間、全因死亡。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、綜述、評(píng)論、病例報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn);(2)數(shù)據(jù)不全或缺失,聯(lián)系原作者仍無(wú)法獲取;(3)非中英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì),如遇分歧則咨詢第3名評(píng)價(jià)員協(xié)助判斷,如資料缺乏則盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后,進(jìn)一步閱讀全文,以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要有:(1)納入研究的基本信息,包括研究題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間等;(2)研究對(duì)象的基線特征,包括樣本量、年齡、性別、NYHA心功能分級(jí)、LVEF、隨訪時(shí)間等;(3)干預(yù)措施的具體類型;(4)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素;(5)隨訪時(shí)間、所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)及其評(píng)估結(jié)果。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具[12]對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料的效應(yīng)量為均數(shù)差(mean difference,MD),計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)量為比值比(odd ratio,OR),效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值及95%CI。采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估研究間的異質(zhì)性(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05),同時(shí)結(jié)合I2檢驗(yàn)定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2≤50%且P>0.05),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若各研究結(jié)果間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2>50%或P≤0.05),則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源,在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索得出相關(guān)文獻(xiàn)71篇,經(jīng)逐層篩選后,最終納入6個(gè)RCT[8,13-17]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的6篇文獻(xiàn),其中有4篇文獻(xiàn)[13-16]根據(jù)治療情況或原發(fā)病將患者分為不同組,每組均可分為BAT組和對(duì)照組,故將這4篇文獻(xiàn)分解為8項(xiàng)研究,最終共納入10項(xiàng)研究進(jìn)行分析。10項(xiàng)研究共包含1 014例患者,由于部分研究存在失訪、退出研究等情況,以最終的有效數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MLHFQ評(píng)分:6篇文獻(xiàn)[8,13-17](共10項(xiàng)研究)均分析了MLHFQ評(píng)分。各研究間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2>50%或P≤0.05),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,BAT組與對(duì)照組的MLHFQ評(píng)分改善程度(干預(yù)后與干預(yù)前的評(píng)分差值)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖3。

圖3 MLHFQ評(píng)分的Meta分析注:各組例數(shù)為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數(shù)。

2.3.2 6 min步行距離:6篇文獻(xiàn)[8,13-17](共10項(xiàng)研究)均分析了6 min步行距離。各研究間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2>50%或P≤0.05),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,BAT組的6 min步行距離提高距離(干預(yù)后與干預(yù)前的距離差值)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)圖4。

圖4 6 min步行距離的Meta分析注:各組例數(shù)為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數(shù)。

2.3.3 NYHA心功能分級(jí):共3篇文獻(xiàn)[13-14,16](共6項(xiàng)研究)分析了NYHA心功能分級(jí)。各研究間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2>50%或P≤0.05),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,BAT組的 NYHA心功能分級(jí)改善程度(干預(yù)后與干預(yù)前的分級(jí)差值)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)圖5。

圖5 NYHA心功能分級(jí)的Meta分析注:各組例數(shù)為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數(shù)。

2.3.4 LVEF:共有2篇文獻(xiàn)[13,16](共4項(xiàng)研究)分析了LVEF,各研究間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2>50%或P≤0.05),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,BAT組與對(duì)照組的LVEF改善程度(干預(yù)后與干預(yù)前的LVEF差值)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05)。見(jiàn)圖6。

圖6 LVEF的Meta分析注:各組例數(shù)為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數(shù)。

2.3.5 心力衰竭再住院次數(shù):共3篇文獻(xiàn)[8,13,16](共5項(xiàng)研究)分析了心力衰竭再住院次數(shù),各研究間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2>50%或P≤0.05),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,BAT組的心力衰竭再住院次數(shù)(干預(yù)后的住院次數(shù)減去干預(yù)前的住院次數(shù))少于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)圖7。

圖7 心力衰竭再住院次數(shù)的Meta分析注:各組例數(shù)為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數(shù)。

2.3.6 心力衰竭再住院持續(xù)時(shí)間:共3篇文獻(xiàn)[8,13,16](共5項(xiàng)研究)分析了心力衰竭再住院持續(xù)時(shí)間,各研究間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2>50%或P≤0.05),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示,BAT組的心力衰竭再住院持續(xù)時(shí)間(干預(yù)后的住院時(shí)間減去干預(yù)前的住院時(shí)間)短于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)圖8。

圖8 心力衰竭再住院持續(xù)時(shí)間的Meta分析注:各組例數(shù)為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數(shù)。

2.3.7 全因死亡率:共有4篇文獻(xiàn)[8,15-17](共5項(xiàng)研究)分析了全因死亡率,各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2≤50%且P>0.05),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,BAT組與對(duì)照組的全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖9。

圖9 全因死亡比較的Meta分析注:各組例數(shù)為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數(shù)。

2.4 發(fā)表偏倚 針對(duì)各結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn),結(jié)果顯示NYHA心功能分級(jí)、LVEF、心力衰竭再住院次數(shù)、心力衰竭再住院持續(xù)時(shí)間、全因死亡率的圖形分布對(duì)稱,提示不存在發(fā)表偏倚,見(jiàn)圖10至圖14;MLHFQ評(píng)分、6 min步行距離的圖形分布不完全對(duì)稱,提示可能存在發(fā)表偏倚,見(jiàn)圖15、圖16。

圖10 NYHA心功能分級(jí)的漏斗圖 圖11 LVEF的漏斗圖

圖12 心力衰竭再住院次數(shù)的漏斗圖 圖13 心力衰竭再住院持續(xù)時(shí)間的漏斗圖

圖14 全因死亡率的漏斗圖 圖15 MLHFQ評(píng)分的漏斗圖

圖16 6 min步行距離的漏斗圖

3 討 論

頸動(dòng)脈竇位于頸內(nèi)動(dòng)脈起始處,其竇壁的外膜深層有壓力感受性神經(jīng)末梢裝置,即頸動(dòng)脈竇壓力感受器。BAT裝置由脈沖發(fā)生器和一根電極導(dǎo)線組成,通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)分別植于鎖骨下方和頸動(dòng)脈竇部[18]。脈沖發(fā)生器通過(guò)電極導(dǎo)線向頸動(dòng)脈竇壓力感受器發(fā)送電信號(hào)并傳遞至大腦,大腦隨之對(duì)心臟、血管和腎臟進(jìn)行反饋調(diào)節(jié),使交感神經(jīng)活性降低、迷走神經(jīng)活性增加,從而減輕心臟后負(fù)荷、增加心臟排血量,達(dá)到治療心力衰竭的目的[19]。2019年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)將該裝置用于心力衰竭藥物治療無(wú)效、不符合CRT適應(yīng)證、難治性心力衰竭的患者,但禁用于合并頸動(dòng)脈潰瘍性斑塊或頸動(dòng)脈狹窄>50%、存在頸動(dòng)脈竇壓力感受器損傷或自主神經(jīng)功能紊亂、緩慢型心律失常未得到有效控制、雙側(cè)頸動(dòng)脈分叉位于下頜骨平面以上的患者。

2014年,Gronda等[7]首次對(duì)BAT治療HFrEF的效果進(jìn)行評(píng)估,該研究納入11例HFrEF患者并隨訪6個(gè)月,結(jié)果表明BAT可能通過(guò)調(diào)節(jié)自主神經(jīng)平衡改善患者預(yù)后。2015年,Abraham等[8]發(fā)表了HOPE4HF研究的結(jié)果,該研究是首個(gè)關(guān)于BAT治療HFrEF的多中心RCT,入組146例LVEF≤35%、NYHA心功能Ⅲ級(jí)、接受GDMT的HFrEF患者,結(jié)果表明BAT治療HFrEF患者安全有效,其主要不良心腦血管事件發(fā)生率為2.8%,生活質(zhì)量評(píng)分、6 min步行距離及NYHA心功能分級(jí)較對(duì)照組患者(僅接受GDMT)均有明顯改善。同年,Zile等[16]在Abraham等[8]的研究基礎(chǔ)上將HFrEF患者分為CRT組和非CRT組,每組均再分為BAT組和對(duì)照組(僅接受GDMT)兩個(gè)亞組,隨訪6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)BAT組的各項(xiàng)指標(biāo)(生活質(zhì)量評(píng)分、6 min步行距離、NYHA心功能分級(jí)、LVEF、心力衰竭再住院次數(shù)、心力衰竭再住院持續(xù)時(shí)間、全因死亡率)均優(yōu)于對(duì)照組,且非CRT組的指標(biāo)改善情況較CRT組更為顯著,提示BAT治療可提高HFrEF患者生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量,且在未接受CRT治療的患者中療效更為明顯。2016年,Weaver等[15]報(bào)告了HOPE4HF研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果,結(jié)果顯示BAT組的全因死亡率略低于對(duì)照組(僅接受GDMT),且N-末端腦鈉肽前體水平、NYHA分級(jí)、收縮壓、MLHFQ評(píng)分及6 min步行距離等指標(biāo)的改善程度均優(yōu)于對(duì)照組。1年后,Wacher等[14]以收縮壓水平將HFrEF患者分為收縮壓≤116 mmHg組和收縮壓>116 mmHg組,進(jìn)一步探討B(tài)AT治療HFrEF的效果,結(jié)果顯示接受BAT的患者M(jìn)LHFQ評(píng)分、NYHA分級(jí)及6 min步行距離的改善程度均 優(yōu)于僅接受GDMT的患者,且這一結(jié)果與患者收縮壓的基線水平無(wú)關(guān),表明對(duì)于低血壓的HFrEF患者,BAT治療同樣有效。2018年,Halbach等[13]根據(jù)是否合并冠心病分將HFrEF患者為兩組,發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否合并冠心病,BAT的 有效性和安全性均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示BAT可改善缺血性和非缺血性HFrEF患者的N-末端腦鈉肽前體水平、運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量。2020年,Zile等[17]發(fā)表了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)開(kāi)展的BAT用于治療HFrEF患者的研究結(jié)果,表明BAT用于治療HFrEF是安全可行,可顯著改善患者的生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)耐量和N-末端腦鈉肽前體水平。由此可見(jiàn),現(xiàn)有的研究均證實(shí)BAT治療HFrEF是安全有效的。

然而,目前關(guān)于BAT治療HFrEF研究數(shù)量仍較少,且針對(duì)部分觀察指標(biāo)的評(píng)估結(jié)果存在差異,故本研究通過(guò)Meta分析法對(duì)現(xiàn)有的RCT進(jìn)行分析,系統(tǒng)評(píng)價(jià)BAT治療HFrEF的有效性和安全性,為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。本研究共納入6個(gè)RCT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),結(jié)果提示BAT可改善HFrEF患者的NYHA分級(jí),提高患者6 min步行距離,減少患者心力衰竭再住院次數(shù),以及縮短患者心力衰竭再住院持續(xù)時(shí)間(均P<0.05)。因此,對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效的HFrEF患者,使用BAT是一種有效的選擇。BAT安全性較高的原因可能為BAT不是生命支持設(shè)備,該裝置停止工作不會(huì)對(duì)患者造成危害,只是患者不再獲益。需要注意的是,血壓和心率具有晝夜節(jié)律的特點(diǎn),而目前BAT的參數(shù)是醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行設(shè)置,未來(lái)有望通過(guò)監(jiān)測(cè)血壓來(lái)自動(dòng)調(diào)整參數(shù),從而獲得最佳的治療效果[20]。此外,本研究結(jié)果顯示,兩組在全因死亡、MLHFQ評(píng)分、LVEF方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),這或許與納入研究數(shù)量和部分研究樣本量較小有關(guān),今后還需大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)BAT在這些方面的優(yōu)勢(shì)。

本研究的局限性:(1)雖然納入的研究均為RCT,但大部分樣本量較小,且均來(lái)自歐美地區(qū),國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)的研究,人種、地區(qū)、醫(yī)療環(huán)境的差異可能存在實(shí)施偏倚;(2)受研究數(shù)量的限制,我們將納入的部分RCT根據(jù)收縮壓水平、合并冠心病情況、CRT治療情況再分組以增加研究數(shù)量,這降低了研究間的可比性;(3)由于缺乏長(zhǎng)時(shí)間的隨訪結(jié)果,無(wú)法對(duì)患者的臨床獲益進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估;(4)文獻(xiàn)篩選過(guò)程可能存在搜索不全及發(fā)表偏倚的問(wèn)題。

綜上所述,BAT可改善HFrEF患者的心功能和運(yùn)動(dòng)耐量,降低患者心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn),但仍需更多大樣本、高質(zhì)量、長(zhǎng)時(shí)間隨訪的RCT證實(shí)BAT治療HFrEF患者的療效和安全性。