黃彬三,陳勇平,藍(lán)梅金,邱莉,梁玉楓,梁興瀾

(福建省龍巖市第二醫(yī)院腎內(nèi)科,福建 龍巖 364000)

慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease, CKD)已經(jīng)成為威脅我國乃至全球民的健康的重要疾病,并導(dǎo)致心血管疾病、全因死亡等各種健康問題[1]。雖然透析替代治療在一定程度上延長了腎臟病患者的生命[2],但是目前全球有超過200萬的終末期腎臟病(End-stage nephropathy, ESRD)的患者[3],是一個(gè)相當(dāng)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為了驗(yàn)證腸道菌群與腎臟疾病進(jìn)展之間的關(guān)系,近年來,在許多研究中通過使用益生菌來調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)而達(dá)到延緩腎臟疾病進(jìn)展[4,5]。有研究更進(jìn)一步指出,益生菌的使用與血清尿素氮的水平下降有關(guān),并且還觀察到血清尿酸和肌酐水平下降的趨勢(shì)[6],也有學(xué)者在CKD患者中使用干酪乳酸菌可降低血清尿素[7]。然而,亦有學(xué)者提出了不同的觀點(diǎn),他們?cè)谘芯恐形窗l(fā)現(xiàn)益生菌能夠降低CKD患者的炎癥標(biāo)志物和尿毒癥毒素。因此,本研究旨在通過以我院就診的非透析慢性腎臟病患者為研究對(duì)象,評(píng)估益生菌輔助治療與CKD非透析患者的腎功能、炎癥狀態(tài)、依從性等影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019年01月01日至2021年12月31日在龍巖市第二醫(yī)院腎內(nèi)科就診的非透析CKD 3期到5期患者80例,按照隨機(jī)數(shù)字法分為實(shí)驗(yàn)組(口服益生菌+低蛋白飲食等慢性腎衰一體化治療)和對(duì)照組(僅給予低蛋白飲食等慢性腎衰一體化治療)。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡大于18歲;在我院檢查,估計(jì)腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate ,eGFR)在15～60mL/min/1.73m2,尚未開始透析治療,且住院及門診隨訪資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn):預(yù)計(jì)在6月內(nèi)開始透析治療或者在6個(gè)月內(nèi)死亡;6個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑治療,并且在治療后臨床指標(biāo)發(fā)生顯著改變;準(zhǔn)備接受或者已經(jīng)接受過腸道放療或者進(jìn)行過大腸切除術(shù);診斷有活動(dòng)性腸易激綜合征、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、肝硬化或者嚴(yán)重營養(yǎng)不良。所有患者隨訪時(shí)間最少6個(gè)月,均簽署知情同意書。入組患者隨機(jī)分成益生菌輔助治療的實(shí)驗(yàn)組或者安慰劑組,所有入組的患者在治療開始時(shí)由慢病護(hù)士進(jìn)行一對(duì)一的飲食教育,慢性管理培訓(xùn);要求低蛋白飲食,控制血壓、血糖、尿酸等慢性腎衰一體化治療;治療過程中收集基線數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者在年齡、性別、BMI、吸煙史、基線時(shí)的白蛋白、尿蛋白、膽固醇、血壓、腎功能以及腎臟病的原發(fā)病等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批,審批號(hào)[龍巖市第二醫(yī)院倫審號(hào):巖二醫(yī)倫理(2019)10號(hào)]。

1.2 隨機(jī)分配

參加研究對(duì)象的分組是由計(jì)算機(jī)隨機(jī)分配。在最終分析完成之前,分組信息對(duì)研究人員和病人都是保密的,并隨機(jī)分配到干預(yù)措施中。所有研究對(duì)象均由我科訓(xùn)練有素的慢性病管理護(hù)士進(jìn)行管理。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.3 治療藥物分配與治療方法

對(duì)參與對(duì)象每個(gè)月定期隨訪1次,在此期間受試者會(huì)得到超出預(yù)定總量3天的補(bǔ)充劑,并要求其歸還之前所有未使用的補(bǔ)充劑。在整個(gè)研究過程中,益生菌補(bǔ)充劑和安慰劑的使用情況,通過受試者歸還藥物容器來確定?；A(chǔ)治療:兩組患者均采取優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食(0.8 g/kg/day的蛋白質(zhì)攝入)配合復(fù)方α-酮酸 (4片, 3次/日),同時(shí)控制血壓、控制血糖,糾正腎性貧血,糾正酸堿平衡及水電解質(zhì)紊亂等慢性腎病一體化治療。此外,益生菌組給予雙岐桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(0.5g/片,每克含長雙岐桿菌不低于1.0×107CFU、保加利亞乳桿菌不低于1.0×106CFU、嗜熱鏈球菌1.0×106CFU,內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字S19980004),每次2.0g,3次/日,療程為6月。對(duì)照組給予安慰劑,每次4片,每日3次,連用6月。

1.4 隨訪觀察指標(biāo)

以患者入院后知情同意入組為研究起點(diǎn),以失訪、死亡、嚴(yán)重不良反應(yīng)、血肌酐升高至起始的 2 倍以上,或者需要透析替代治療為隨訪終點(diǎn)。隨訪過程中收集兩組患者治療前后的血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、胱抑素C等生化指標(biāo),同時(shí)收集超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、白細(xì)胞等炎癥標(biāo)志物。同時(shí)統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者治療的依從性,遵醫(yī)囑服藥、不規(guī)律服藥及停止服藥的情況。依從性=遵醫(yī)囑服藥例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腎功能及炎癥因子比較

兩組患者治療前后腎功能對(duì)比,實(shí)驗(yàn)組尿素氮、肌酐、eGFR較對(duì)照組下降趨勢(shì)更明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前后炎癥因子對(duì)比分析,實(shí)驗(yàn)組CRP、白細(xì)胞、IL-6較對(duì)照組下降幅度更大,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者依從性和嚴(yán)重不良反應(yīng)比較

兩組患者依從性好,兩組依從性分別是[93% (89%～97%) vs 92% (91%～97%);P= 0.860],無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外,實(shí)驗(yàn)組發(fā)生不良反應(yīng)5例(12.5%),2例出現(xiàn)肺部感染(與治療無關(guān)),1例意外跌倒,1例出現(xiàn)與治療無關(guān)的冠心病給予了介入手術(shù)治療,1例因意外死亡。安慰劑組發(fā)生不良反應(yīng)3例(7.5%),1例并發(fā)肺部感染,1例跌倒,1例與治療無關(guān)的冠心病給予了介入手術(shù)治療。

3 討論

在本研究中,我們?cè)u(píng)估了益生菌輔助治療在非透析CKD患者中的治療效果。通過給予3期到5期的非透析慢性腎臟病且腎功能進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的患者6個(gè)月的益生菌輔助治療,并且隨訪收集數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)患者耐受性良好,無明顯不良反應(yīng)。進(jìn)一步分析隨訪數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),益生菌輔助治療的實(shí)驗(yàn)組腎功能較穩(wěn)定,肌酐、尿素氮下降,腎小球?yàn)V過率穩(wěn)定。此外,我們的研究還觀察到炎癥因子CRP、IL-6較治療前明顯下降。

眾所周知,雖然在CKD治療期間常規(guī)要求低蛋白飲食以達(dá)到減少毒素產(chǎn)生,從而達(dá)到延緩腎臟病進(jìn)展的目的,但是蛋白質(zhì)降解產(chǎn)生毒素過程仍然存在,對(duì)各臟器的損害也就隨之而來,因此模擬腸道微生物群來減少氨基酸向三甲胺正氧化物、對(duì)甲酚硫酸鹽、硫酸吲哚酚等毒素的轉(zhuǎn)換是非常有益的。本研究中,我們觀察到CKD患者治療期間給予益生菌治療能夠使毒素水平下降,比如臨床上使用最為廣泛的小分子毒素,尿素氮、肌酐、尿酸等,以往的研究也有相同的研究結(jié)果,如在針對(duì)腎病患者的雙盲,安慰劑對(duì)照,交叉多中心試驗(yàn)表明,使用益生菌與血尿素水平的降低有關(guān),并觀察到血清尿酸和肌酐水平呈下降的趨勢(shì)[8]。

CKD患者體內(nèi)存在腸道菌群失調(diào),容易出現(xiàn)腸道內(nèi)毒素或者細(xì)菌移位,進(jìn)而導(dǎo)致患者長期處于微炎癥狀態(tài)。以往的研究發(fā)現(xiàn)常見的促炎癥標(biāo)志物CRP、白介素-6(IL-6)等在CKD患者中均高于健康人群,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為炎癥反應(yīng)與腎功能的穩(wěn)定呈負(fù)相關(guān)。在一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)CKD透析患者給予益生菌治療后患者體內(nèi)的CRP水平顯著降低[9]。在本研究中,主要觀察的炎癥生物標(biāo)志物是CRP和IL-6,益生菌治療后觀察到CRP和IL-6的下降具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CRP、IL-6這兩種因子都是促炎細(xì)胞因子,與CKD患者的蛋白質(zhì)-能量消耗、營養(yǎng)不良、甚至是微炎癥狀態(tài)密切相關(guān),炎癥細(xì)胞、炎癥因子通過多種途徑參與腎小球硬化的發(fā)生發(fā)展。考慮主要是因腎小球硬化與動(dòng)脈粥樣硬化在病理改變和病理生理機(jī)制上具有相似性。Navab指出在慢性腎臟病(CKD)患者中長期的慢性炎癥狀態(tài)可加速血管的動(dòng)脈粥樣硬化過程,使慢性腎臟病(CKD)患者的心血管疾病的患病率和死亡率增加。因此,改善炎癥反應(yīng)能夠控制CKD的進(jìn)展。

在CKD期間使用益生菌的還有一個(gè)重要的注意事項(xiàng),就是評(píng)估患者的依從性,觀察不良反應(yīng)。在本研究中給予益生菌治療的患者依從性良好,能夠耐受治療。以往的研究雖然少數(shù)有記錄了益生菌使用過程中的不良事件,但是無嚴(yán)重不良反應(yīng),其中3項(xiàng)研究在研究期間報(bào)告無不良事件,1項(xiàng)研究報(bào)告[10]了在補(bǔ)充益生菌期間出現(xiàn)嘔吐和惡心病例,一名患者在睡眠期間出現(xiàn)心肌梗死,研究的作者認(rèn)為,該患者的嚴(yán)重不良事件是由大量吸煙以及對(duì)隨訪的不良依從性引起的。因此,益生菌治療在很大程度上是相對(duì)安全的。

除此之外,益生菌在非透析CKD患者中使用還可能帶來意外的收獲,比如改善患者的便秘情況,此外,能夠產(chǎn)生草酸鹽降解酶的草酸氧化桿菌有助于去除患者腎內(nèi)積累的草酸鹽結(jié)晶產(chǎn)生額外獲益。大多數(shù)患者認(rèn)為他們的生活質(zhì)量有了實(shí)質(zhì)性的改善。當(dāng)然,我們應(yīng)該要認(rèn)識(shí)到益生菌在慢性非透析腎臟病患者治療過程中潛在的不良反應(yīng),如隨著使用時(shí)間的延長,可能出現(xiàn)嚴(yán)重的心腦血管事件以及益生菌劑量不足無法達(dá)到可能的治療效果等局限性。未來需要更多設(shè)計(jì)合理的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性。

總之,經(jīng)過研究表明,對(duì)于患有3至5期CKD的成年患者給予6個(gè)月的益生菌輔助治療耐受性良好,未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。在補(bǔ)充益生菌輔助治療后,患者的腎功能尿素氮、肌酐、腎小球?yàn)V過率相較于安慰劑組有所下降,同時(shí)炎癥指標(biāo)CRP、IL-6亦有下降。CKD的患病率不斷上升,加上高死亡率和發(fā)病率以及治療費(fèi)用,迫切需要進(jìn)一步研究具有成本效益的治療方法,如益生菌治療。未來需要精心設(shè)計(jì)的研究,以便能夠發(fā)現(xiàn)這種治療的全部潛力,支持其在臨床應(yīng)用。