林航羽,岳 莎,徐 玥,梁月琴

(昆明市延安醫(yī)院 藥學(xué)部,云南 昆明 650000)

心力衰竭是各類心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一類綜合性疾病,主要表現(xiàn)為心肌收縮力下降導(dǎo)致心排血量不能滿足機(jī)體需求,組織器官灌注不足,同時(shí)出現(xiàn)肺循環(huán)及體循環(huán)淤血[1]。心力衰竭患者死亡率較高,5年生存率與惡性腫瘤類似,并易發(fā)生猝死,而室性心律失常是導(dǎo)致猝死的重要原因之一[2]。胺碘酮和比索洛爾均為心律失常治療藥物。胺碘酮同時(shí)拮抗α和β腎上腺素受體,可延長(zhǎng)心房和心室組織動(dòng)作電位及有效不應(yīng)期[3]。比索洛爾通過(guò)阻斷心臟β1受體,減慢心率,降低心肌收縮力,減少心排出量發(fā)揮作用。兩者聯(lián)合應(yīng)用,有利于改善心衰患者心律失常情況,降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前使用胺碘酮聯(lián)合比索洛爾治療心力衰竭合并室性心律失常相關(guān)研究較少,安全性及有效性有待進(jìn)一步驗(yàn)證,本文通過(guò)Meta分析進(jìn)一步確定其有效性,為臨床用藥選擇提供參考,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 資料檢索

以胺碘酮、比索洛爾、Amiodarone、Bisoprolol為檢索詞,檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普網(wǎng)、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)起至2022年4月文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型:已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);(2)研究對(duì)象:臨床診斷為心衰合并室性心律失常的患者;(3)干預(yù)措施:研究組采用胺碘酮聯(lián)合比索洛爾治療,對(duì)照組采用單用胺碘酮治療,單用比索洛爾治療或者胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn);(3)單純心律失?；蚝喜⒎切牧λソ叩钠渌穆墒С；颊?(4)未設(shè)立對(duì)照組;(5)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);(6)文獻(xiàn)的研究結(jié)果存在質(zhì)疑。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Jadads質(zhì)量評(píng)價(jià)法[4]對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)分包括4項(xiàng),即隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法和撤出與退出。評(píng)分<3分為低質(zhì)量文獻(xiàn),評(píng)分≥3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)(如顯效率、有效率和總有效率)用比值比(Odds ratio,OR)作療效分析統(tǒng)計(jì)量;計(jì)量數(shù)據(jù)(如心率,射血分?jǐn)?shù)等)用均數(shù)差(Mean Difference,MD)作療效分析統(tǒng)計(jì)量,兩者均用95%CI表示。對(duì)各納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若I2>50%時(shí),則各研究間有顯著的異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量;I2≤50%時(shí),則各研究間無(wú)顯著的異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

最初檢索到文獻(xiàn)304篇,其中英文46篇,中文258篇。初步排除不相關(guān)研究和重復(fù)性文獻(xiàn)276篇后,獲得28篇文獻(xiàn)。再次排除14篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究,最終納入14篇文獻(xiàn)。具體見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

經(jīng)過(guò)篩選,最終有14篇[5-18]文獻(xiàn)被納入。

14篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究;研究組用胺碘酮聯(lián)合比索洛爾(ADT+BSLE),對(duì)照組單用胺碘酮(ADT),單用比索洛爾(BSLE)或胺碘酮聯(lián)合美托洛爾(ADT+MTLE)。試驗(yàn)合計(jì)共有1181例患者,對(duì)照組591例,研究組590例。

有8項(xiàng)研究[6,8,12,14-18]報(bào)道采用隨機(jī)分組方法,其余研究方法不恰當(dāng)或未報(bào)告。全部納入研究均未報(bào)道是否采用盲法。根據(jù)Jadads評(píng)分表評(píng)分,文獻(xiàn)評(píng)分為0～3分。納入文獻(xiàn)的基本信息及Jadads評(píng)分詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心功能療效

5篇文獻(xiàn)[7-9,12,13]報(bào)道心功能療效總有效率(包含顯效率及有效率),結(jié)果顯示無(wú)異質(zhì)性(P=0.69,I2=0%),與對(duì)照組相比,研究組心功能總有效率更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.62,95%CI:1.97～6.64,P<0.001),詳見(jiàn)圖2。

圖2 心功能療效總有效率Meta分析森林圖

其中,對(duì)心功能療效的顯效率和有效率單獨(dú)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,研究組顯效率更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=22%;P=0.004,OR=1.81);有效率也更高,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%;P=0.44,OR=1.17)。

2.3.2 抗心律失常療效

5篇文獻(xiàn)[5,8,9,12,13]報(bào)道抗心律失常療效的總有效率,結(jié)果顯示無(wú)異質(zhì)性(P=0.44,I2=0%),與對(duì)照組相比,研究組總有效率更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.11,95%CI:2.01～4.83,P<0.001),詳見(jiàn)圖3。

圖3 抗心律失常療效總有效率Meta分析森林圖

其中,對(duì)抗心律失常療效的顯效率和有效率單獨(dú)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,對(duì)照組相比,研究組顯效率更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%;P<0.001,OR=2.29);研究組有效率也更高,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=50%;P=0.07,OR=1.40)。

2.3.3 臨床療效

6篇文獻(xiàn)[10,11,15-18]報(bào)道臨床療效的總有效率,結(jié)果顯示無(wú)異質(zhì)性(P=0.68,I2=0%),與對(duì)照組相比,研究組臨床療效總有效率更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.45,95%CI:2.00～5.94,P<0.001),詳見(jiàn)圖4。

圖4 臨床療效總有效率Meta分析森林圖

其中,對(duì)臨床療效的顯效率和有效率單獨(dú)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,研究組顯效率更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%;P=0.005,OR=1.74);有效率也更高,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%;P=0.44,OR=1.16)。

2.3.4 心率

8篇文獻(xiàn)[5-10,14,15]報(bào)道了治療前后的患者心率,結(jié)果顯示無(wú)異質(zhì)性(P<0.001,I2=88%),研究組與對(duì)照組相比,患者心率更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.84,95%CI:-6.07～-3.60,P<0.001),詳見(jiàn)圖5。

圖5 心率Meta分析森林圖

2.3.5 校正后QT間期(QTc間期)

6篇文獻(xiàn)[5,6,8,10,14,15]報(bào)道了治療前后的QTc間期值,各研究間異質(zhì)性極高(P<0.001,I2=99%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,研究組患者QTc值更高,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=34.85,95%CI:-19.20～88.90,P=0.21)。

圖6 QTc的Meta分析森林圖

2.3.6 射血分?jǐn)?shù)(Ejection fraction,EF)

3篇文獻(xiàn)[5,6,14]報(bào)道了治療前后患者射血分?jǐn)?shù),結(jié)果顯示無(wú)異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%),與對(duì)照組相比,研究組患者射血分?jǐn)?shù)值更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=8.53,95%CI:7.90～9.15,P<0.001),詳見(jiàn)圖7。

圖7 射血分?jǐn)?shù)Meta分析森林圖

2.3.7 左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)

6篇文獻(xiàn)[7,8,10,11,15,17]報(bào)道了治療前后的左室射血分?jǐn)?shù),研究間異質(zhì)性較高(P=0.005,I2=70%),結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,研究組左室射血分?jǐn)?shù)值更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=7.45,95%CI:5.91～8.98,P<0.001),詳見(jiàn)圖8。

2.3.8 右室射血分?jǐn)?shù)(Right ventricular ejection fraction,RVEF)

3篇文獻(xiàn)[8,10,17]報(bào)道治療前后患者右室射血分?jǐn)?shù),各研究間有明顯異質(zhì)性(P=0.002,I2=84%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,研究組患者右室射血分?jǐn)?shù)值更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.59,95%CI:1.72～3.45,P<0.001)。

2.3.9 N末端腦鈉肽前體(N-terminal precursor brain natriuretic peptide,NT-proBNP)

2篇文獻(xiàn)[8,17]報(bào)道患者腦鈉肽前體值,各研究間異質(zhì)性較低(P=0.21,I2=36%),結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,研究組腦鈉肽前體值更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-182.88,95%CI:-223.56～-142.21,P<0.001)。

2.3.10 心肌肌鈣蛋白Ⅰ(Cardiac troponin I,cTnⅠ)

2篇文獻(xiàn)[8,17]報(bào)道心肌肌鈣蛋白Ⅰ值,各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.81,I2=0%),結(jié)果顯示與照組相比,研究組患者cTnⅠ值更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.05,95%CI:-0.06～-0.04,P<0.001)。

2.3.11 P-R間期

2篇文獻(xiàn)報(bào)道[5,9]P-R間期時(shí)間,各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.46,I2=0%),結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,研究組P-R間期時(shí)間更長(zhǎng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=16.93,95%CI:5.13～28.73,P=0.005)。

2.4 敏感性分析

由于上述心率、右室射血分?jǐn)?shù)、左室射血分?jǐn)?shù)3個(gè)指標(biāo)異質(zhì)性較高,依次進(jìn)行敏感性分析。分析結(jié)果顯示,3個(gè)指標(biāo)剔除個(gè)別文獻(xiàn)后異質(zhì)性明顯下降,但分析結(jié)果較之前并無(wú)變化,說(shuō)明上述分析結(jié)果較為穩(wěn)定,具備參考價(jià)值。

2.5 亞組分析

由于上述分析中QTc值異質(zhì)性較高,故按對(duì)照組治療方式不同分別進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示:

(1)當(dāng)對(duì)照組為胺碘酮聯(lián)合美托洛爾組[8,10]時(shí),異質(zhì)性降低(P=0.47,I2=0%),結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,胺碘酮聯(lián)合比索洛爾組QTc值更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-21.45,95%CI:-30.42～-12.48,P<0.001)。

(2)當(dāng)對(duì)照組為單用比索洛爾組[5,6]時(shí),異質(zhì)性降低(P=0.91,I2=0%),結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,胺碘酮聯(lián)合比索洛爾組QTc值更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=99.29,95%CI:91.33～107.25,P<0.001)。

(3)對(duì)照組為單用胺碘酮組[14,15]時(shí),異質(zhì)性仍較高(P<0.001,I2=99%),結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,研究組QTc值更高,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=25.45,95%CI:-121.92～172.81,P=0.74)。

2.6 發(fā)表偏倚

5篇文獻(xiàn)[7-9,12,13]報(bào)道心功能療效的總有效率,以有效率做漏斗圖,基本對(duì)稱,大部分值均位于95%CI線內(nèi),表示發(fā)表偏倚較小,見(jiàn)圖9。

圖9 患者心功能療效總有效率漏斗圖

3 討論

心力衰竭的病理生理十分復(fù)雜,屬于進(jìn)行性病變,是各種心臟病的嚴(yán)重階段,其治療取決于病因、癥狀和射血分?jǐn)?shù)。目前,心衰的治療藥物主要以利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物、β受體阻滯劑為主,以強(qiáng)心劑為輔。胺碘酮及比索洛爾作為治療心律失常的經(jīng)典藥物,二者聯(lián)用可進(jìn)一步減輕心臟后負(fù)荷,改善心功能,有較好的治療效果,特別β1受體阻滯劑的長(zhǎng)期應(yīng)用可改善患者生存率。

心衰患者再住院率及死亡率與左室射血分?jǐn)?shù)、腦鈉肽前體等指標(biāo)水平有關(guān)[19]。本文對(duì)胺碘酮聯(lián)合比索洛爾治療心力衰竭合并室性心律失常的療效進(jìn)行薈萃分析,對(duì)上述影響因素分別進(jìn)行對(duì)比,結(jié)果顯示該方法除了對(duì)患者QTc影響差異不明顯外,臨床療效、射血分?jǐn)?shù)、腦鈉肽前體等10項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于單用胺碘酮,單用比索洛爾或者胺碘酮聯(lián)合美托洛爾組。雖然研究結(jié)果對(duì)胺碘酮聯(lián)合比索洛爾的治療效果進(jìn)行了肯定,但該研究仍存在一定的局限性,如本次分析納入的研究樣本量小,同時(shí)心衰及心律失常種類較多,疾病類型不同、患者合并的基礎(chǔ)疾病不同均可影響研究的異質(zhì)性情況。因此,有待開(kāi)展更規(guī)范的研究方案來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證,指導(dǎo)臨床更合理用藥。