高春梅 陳燁 劉影 沈潔 黎旋 王波 張帆 束文娟 孫凌 呂海濤

Kearns-Sayre綜合征是一種線粒體疾病,由于線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)缺陷,導(dǎo)致三磷酸腺苷(ATP)合成障礙,造成能量來(lái)源不足的一種異質(zhì)性疾病,可累及全身各個(gè)系統(tǒng),尤以心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的病變最為嚴(yán)重,導(dǎo)致完全性房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動(dòng)過(guò)速(簡(jiǎn)稱室速)、心室顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱室顫)等致命性心律失常,發(fā)生心臟性猝死。由于該病較為罕見(jiàn),臨床對(duì)該病認(rèn)識(shí)有限,極易漏診、誤診。筆者回顧分析蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科診治的1 例及文獻(xiàn)檢索的21例Kearns-Sayre綜合征患兒,總結(jié)其臨床、心電圖動(dòng)態(tài)變化情況、治療及隨訪情況,為預(yù)警心臟性猝死,確定起搏器或埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)的植入時(shí)機(jī)提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料患兒男性,12歲,因“運(yùn)動(dòng)后頭暈、胸悶3年余,加重2月余”入住本院心內(nèi)科。心電圖示竇性心律、完全性右束支阻滯、間歇性左前分支阻滯(圖1);運(yùn)動(dòng)后復(fù)查心電圖示竇性心律、完全右束支阻滯并左前分支阻滯、一度房室傳導(dǎo)阻滯(圖2),且QRS波形態(tài)多變。追問(wèn)病史,患兒2個(gè)月前外院查心電圖提示完全性右束支阻滯(未見(jiàn)報(bào)告)。動(dòng)態(tài)心電圖示:竇性心律、竇性心律不齊、部分時(shí)段竇性心動(dòng)過(guò)緩(平均心率75次/分,最小心率45次/分,最大心率117次/分,最長(zhǎng)RR 間期1 388 ms)、完全性右束支阻滯、間歇性左前分支阻滯、間歇性一度房室傳導(dǎo)阻滯、偶見(jiàn)室上性早搏。尿常規(guī):蛋白:50 mg/dl(＋);血常規(guī)、生化全套、血?dú)饧与娊赓|(zhì)、心肌酶譜、甲狀腺功能全套、血沉、抗O、HLA-B27、心臟彩色超聲心動(dòng)圖、胸部CT 均未見(jiàn)明顯異常。患兒產(chǎn)前及出生史均正常,入院前3年曾診斷為矮小癥,身材比例正常,生長(zhǎng)激素治療兩年,第一年生長(zhǎng)5 cm,第二年未再生長(zhǎng),故停藥。母親有“強(qiáng)直性脊柱炎”及“糖尿病”史,父親體健,非近親結(jié)婚。完善檢查后患兒辦理出院,定期門診隨訪。

圖1 患者入院時(shí)常規(guī)心電圖

圖2 患兒運(yùn)動(dòng)后記錄的常規(guī)心電圖

患兒出院后1周、3個(gè)月時(shí)復(fù)查常規(guī)心電圖較前相仿。于出院后1年1個(gè)月復(fù)查動(dòng)態(tài)心電圖示竇性心律、竇性心律不齊、部分時(shí)段竇性心動(dòng)過(guò)緩(平均心率46 次/分,最小心率34 次/分,最大心率63次/分,最長(zhǎng)RR 間期1 920 ms)、完全性右束支阻滯、間歇性左前分支阻滯、部分時(shí)段可見(jiàn)二度2∶1房室傳導(dǎo)阻滯。提示疾病較前進(jìn)展。因患兒家長(zhǎng)拒絕完善基因檢查,故囑其定期門診隨訪。

患兒于出院后1年6個(gè)月時(shí)因“頭暈伴視力下降”再次入院治療,行頭顱MRI示兩側(cè)大腦半球白質(zhì)、內(nèi)囊、大腦中腦腳、腦橋、延髓彌漫性脫髓鞘病變;雙側(cè)眼球MRI未見(jiàn)明顯異常;兩側(cè)視神經(jīng)遠(yuǎn)端異常信號(hào);雙側(cè)上頜竇、篩竇及左側(cè)蝶竇炎。眼底檢查:雙眼底視網(wǎng)膜可見(jiàn)骨細(xì)胞樣色素沉著,考慮視網(wǎng)膜色素變性;視野檢查:雙眼顳側(cè)視野缺損。腦電圖及腦電地形圖未見(jiàn)明顯異常;泌乳素升高,為29.16 ng/ml;腦脊液檢查示蛋白為150 mg/dl(＞100 mg/dl)。對(duì)患兒行線粒體基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)了chr M:6341-13993的缺失。對(duì)該結(jié)果進(jìn)行了長(zhǎng)程PCR 驗(yàn)證,結(jié)果如圖3所示。體格檢查:眼瞼下垂,眼球活動(dòng)受限,不能內(nèi)聚,不能向上、向下活動(dòng),指鼻試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)陽(yáng)性。結(jié)合患兒存在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)阻滯、矮小等病史,“Kearns-Sayre綜合征”診斷明確。予雞尾酒療法(維生素A、維生素E、維生素B1、維生素B2)及艾地苯醌、中成藥(易谷丹、護(hù)心丸)口服后予出院。

圖3 血液樣本的線粒體長(zhǎng)程PCR 結(jié)果

出院后患兒仍有頭暈、惡心及乏力,視力降低,爬樓梯費(fèi)力,運(yùn)動(dòng)耐力下降。出院后第3個(gè)月共出現(xiàn)6次“暈厥”,又再次住院治療查長(zhǎng)程腦電圖提示:正常范圍腦電圖;腦地形圖可見(jiàn)前頭部慢頻帶增高;肌電圖未見(jiàn)明顯異常;附見(jiàn)心律不齊:清醒期心率約40～60次/分,睡眠期心率約20～40次/分,睡眠期檢見(jiàn)十余次停博,最長(zhǎng)約10 s。常規(guī)心電圖:竇性心律,三度房室傳導(dǎo)阻滯(心房率88次/分、心室率36次/分),室性逸搏心律(圖4)。動(dòng)態(tài)心電圖:竇性心動(dòng)過(guò)緩(平均心率42次/分,最小心率23次/分,最大心率60次/分,有31次大于2.0 s的停搏,其中最長(zhǎng)為7.12 s)、二度至三度房室傳導(dǎo)阻滯、完全性右束支阻滯合并左前分支阻滯、心室停搏、室性逸搏心律。入院后第6天在全麻下行雙腔永久起搏器置入術(shù),選擇美敦力植入式心臟起搏器(程控設(shè)置起搏器DDDR 模式,起搏頻率60次/分,起搏電壓3.5 V)后出院(圖5),門診定期隨訪。期間患兒QTc一直處于正常范圍。

圖5 患兒起搏器植入術(shù)后心電圖

1.2 文獻(xiàn)檢索文獻(xiàn)檢索兒童Kearns-Sayre綜合征21例[1－6]和本例患兒1例,共22例。對(duì)22例患兒進(jìn)行臨床資料分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)22例患兒中,男13例,女9例,發(fā)病年齡2.5～13歲,中位年齡8.5歲,其中起病表現(xiàn)以上瞼下垂10例,眼肌麻痹5例,暈厥3例,視力下降1例,生長(zhǎng)遲緩2例,四肢癱瘓1例。臨床表現(xiàn)各不相同,主要表現(xiàn)為上瞼下垂、眼肌麻痹、視網(wǎng)膜色素變性、共濟(jì)失調(diào)、生長(zhǎng)遲緩、肌無(wú)力、視力下降、暈厥等,也有少部分患兒出現(xiàn)糖尿病、耳聾、慢性腎臟疾病等癥狀。所有患兒均無(wú)家族相關(guān)遺傳病史。

2.2 心電圖表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查所有患兒首次心電圖檢查均出現(xiàn)不同程度的傳導(dǎo)阻滯:①11 例(50%)患兒入院時(shí)表現(xiàn)為單純左前分支阻滯,有9例患兒進(jìn)展為左前分支阻滯合并完全性右束支阻滯(潛伏期1～7年);②3例(13.7%)患兒入院時(shí)表現(xiàn)為單純完全性右束支阻滯(其中1例合并電軸左偏及低電壓),1例進(jìn)展為左前分支阻滯合并完全性右束支阻滯;③6例(27.3%)患兒入院時(shí)表現(xiàn)為完全性右束支阻滯合并左前分支阻滯(其中1例合并二度II型房室傳導(dǎo)阻滯);④1例(4.5%)患兒入院時(shí)表現(xiàn)為完全性左束支阻滯;⑤1例(4.5%)患兒入院時(shí)即表現(xiàn)為完全性房室傳導(dǎo)阻滯;⑥22例患兒中,有8例(36.4%)患兒最終進(jìn)展為完全性房室傳導(dǎo)阻滯,2例患兒進(jìn)展為高度房室傳導(dǎo)阻滯;⑦有8 例(100%)患兒在出現(xiàn)高度/完全性房室傳導(dǎo)阻滯前為完全性右束支合并左前分支阻滯,平均潛伏期1.7年;⑧3例(13.7%)患兒出現(xiàn)局灶性房性心動(dòng)過(guò)速(簡(jiǎn)稱房速)合并非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速(簡(jiǎn)稱室速);2例患兒出現(xiàn)局灶性房速,1例患兒出現(xiàn)非持續(xù)性室速,1例患兒出現(xiàn)室速、室顫;⑨4 例(18.2%)患兒合并QTc 延長(zhǎng),最長(zhǎng)QTc 分別為710ms、690ms、470ms、480ms。18例患兒通過(guò)基因及肌肉活檢明確診,1例患兒行基因檢查確診,3例患兒通過(guò)經(jīng)典的三聯(lián)征[1]臨床確診。所有患兒均無(wú)家族相關(guān)遺傳病史。

2.3 治療與預(yù)后17例患兒植入起搏器治療(12例VVI,4例DDD),其中1例患兒因反復(fù)發(fā)生持續(xù)性室速,更換為ICD。1例患兒因室速、室顫病史,直接植入ICD。2例患兒因合并QTc間期延長(zhǎng),給予納多洛爾治療。隨訪過(guò)程中4例患兒死亡,1例死于心力衰竭,1例死于胰腺炎,1例死于感染性休克,另1例死因未知。其余患兒仍在隨訪中。

3 討論

Kearns-Sayre綜合征是一種罕見(jiàn)的線粒體異常疾病,患病率為10萬(wàn)分之1～3[7]。該病于1958 年首次描述,其特征是進(jìn)行性外眼肌麻痹、視網(wǎng)膜色素變性,發(fā)病年齡在20歲之前。除了主要的臨床癥狀外,診斷還需要至少以下一種合并癥:小腦性共濟(jì)失調(diào)、腦脊液蛋白＞100 mg/d L 和心臟傳導(dǎo)障礙[8]。該病尤其與各種內(nèi)分泌和代謝疾病有關(guān),例如矮小、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能減退癥、醛固酮增多癥等。內(nèi)分泌異常在線粒體疾病中很常見(jiàn),當(dāng)疾病首次表現(xiàn)為沒(méi)有特定家族史的內(nèi)分泌疾病且神經(jīng)肌肉功能正常時(shí),通常會(huì)錯(cuò)過(guò)正確的病因診斷。在某些情況下,可能會(huì)出現(xiàn)更多癥狀,例如眼球震顫、近視、前庭障礙、近端肌無(wú)力、腦病發(fā)作和各種肌病[9－10]。突變的mtDNA 與正常分子共存(異質(zhì)性),突變與正常mt DNA 的比例對(duì)臨床癥狀的發(fā)生和嚴(yán)重程度都有影響。迄今為止,已在人類mt DNA 中鑒定出超過(guò)100 種不同的缺失,最常見(jiàn)的是長(zhǎng)度為4 977 個(gè)堿基對(duì),跨越第8469 和第13447位核苷酸[11]。

Kearns-Sayre綜合征患者的心臟表現(xiàn)很常見(jiàn),多達(dá)57% 的患者表現(xiàn)為充血性心力衰竭、暈厥或心臟驟停,是這類患者死亡的主要原因[2]。通過(guò)對(duì)該類病人進(jìn)行電生理檢查發(fā)現(xiàn),原發(fā)性異常集中在房室結(jié)-His束-浦肯野系統(tǒng),導(dǎo)致H-V 間期延長(zhǎng)[3]。在心臟的病理研究中,發(fā)現(xiàn)Kearns-Sayre綜合征患者的心內(nèi)膜心肌活檢樣本中的mtDNA 缺失。由此推斷,在Kearns-Sayre綜合征患者中,mt DNA 的缺失可能不限于骨骼肌,器官的差異受累可能是由于不同組織中缺失的堿基數(shù)量不同所致[4]。這類病人的竇房結(jié)、房室結(jié)、束支及其分支可見(jiàn)脂肪浸潤(rùn)、纖維化,竇房結(jié)可出現(xiàn)明顯變性及細(xì)胞壞死。這些病理及電生理方面的研究進(jìn)一步解釋了這類病人傳導(dǎo)系統(tǒng)進(jìn)行性阻滯的原因[12]。

同時(shí),傳導(dǎo)系統(tǒng)的普遍受累可導(dǎo)致心室除極及復(fù)極時(shí)間(QTc)延長(zhǎng),使得這類病人有發(fā)生惡性室性心律失常致猝死的可能性,這在筆者搜集的文獻(xiàn)中也有相關(guān)報(bào)道。通常認(rèn)為,室性心律失?？赡苁怯尚膭?dòng)過(guò)緩依賴性動(dòng)作電位時(shí)程(APD)和QT 間期延長(zhǎng)以及早期后除極(EADs)增加引起的。因此,這類病人的室性心律失常可能被心室起搏引起的心率增加所抑制,從中獲益。然而,另有一部分Kearns-Sayre綜合征患者在沒(méi)有任何心動(dòng)過(guò)緩的情況下,甚至在起搏器植入后出現(xiàn)室性心律失常。線粒體同肌漿網(wǎng)一樣有保持細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的作用,Kearns-Sayre綜合征患者的線粒體受損可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高,導(dǎo)致延遲后除極(DADs)增加,增加室性心律失常的可能性,這類病人考慮植入ICD更能獲益[6]。

此病患兒傳導(dǎo)系統(tǒng)受累的可能性極高(幾乎為100%),且與暈厥和心源性猝死高度相關(guān),應(yīng)密切隨訪患兒的心電圖變化,進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓芾?。在這22例患者中,36.4%的患兒最終出現(xiàn)完全性或高度房室傳導(dǎo)阻滯,部分伴心室停搏,且這部分患兒在此前均為完全性右束支阻滯合并左前分支阻滯,由此有理由推斷,雙束支阻滯的發(fā)生可以預(yù)測(cè)傳導(dǎo)阻滯的不可避免的迅速進(jìn)展(平均潛伏期1.7年)。因此,疾病早期通常每3個(gè)月復(fù)查一次常規(guī)及動(dòng)態(tài)心電圖,如有心臟相關(guān)癥狀(如暈厥、心悸、胸悶等)發(fā)生,隨時(shí)復(fù)查心電圖,并給予相應(yīng)的治療措施。出現(xiàn)雙束支阻滯或二度房室傳導(dǎo)阻滯后,建議患兒盡早植入起搏器,以防止高級(jí)別房室傳導(dǎo)阻滯、心室停搏的發(fā)生導(dǎo)致的嚴(yán)重癥狀或心源性猝死。AHA/ACC/HRS和ESC指南建議預(yù)防性植入起搏器作為Kearns-Sayre綜合征等神經(jīng)肌肉疾病患者二度、高度或三度房室傳導(dǎo)阻滯的I級(jí)指征,無(wú)論其是否與癥狀相關(guān)[13]。

現(xiàn)有起搏器的患者應(yīng)仔細(xì)隨訪后續(xù)是否發(fā)生室性心律失常和暈厥等,如有發(fā)生,這類病人可能需要升級(jí)到ICD[14]。如果Kearns-Sayre綜合征患者確診時(shí)既往已有室速病史或者QTc延長(zhǎng)等情況,考慮首選植入ICD。

綜上所述,Kearns-Sayre綜合征患兒起病隱匿,早期表現(xiàn)不典型,易漏診、誤診。由于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的病變及迅速進(jìn)展是該類患者猝死的首要因素,應(yīng)注意密切隨訪心電圖,在出現(xiàn)雙束支阻滯時(shí)盡早植入心臟起搏器,并繼續(xù)密切觀察隨訪患兒有無(wú)室性心律失常及暈厥等情況發(fā)生,必要時(shí)可升級(jí)為ICD。如患者確診時(shí)合并QTc延長(zhǎng)或存在室性心律失常等病史,可考慮首選植入ICD,防止心臟性猝死,延長(zhǎng)患者壽命。