摘要目的：探討血清維生素K1、K2水平與急性冠脈綜合征病人冠狀動(dòng)脈鈣化程度的相關(guān)性。方法：選取2020年5月—2021年12月于濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的急性冠脈綜合征病人201例作為研究對(duì)象，并分為不穩(wěn)定型心絞痛（UA）組（62例）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）組（69例）和急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）組（70例）。所有入選者均行冠狀動(dòng)脈造影檢查，選擇冠狀動(dòng)脈中、重度鈣化者行血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查并分為鈣化Ⅰ級(jí)、鈣化Ⅱ級(jí)、鈣化Ⅲ級(jí)、鈣化Ⅳ級(jí)。比較各組血清維生素K1、K2水平，采用Spearman秩相關(guān)分析各組病人血清維生素K2水平與冠狀動(dòng)脈鈣化程度的相關(guān)性。結(jié)果：各組血清維生素K1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。UA組冠狀動(dòng)脈鈣化Ⅳ級(jí)病人較鈣化Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)病人血清維生素K2水平降低（P＜0.05）。NSTEMI組冠狀動(dòng)脈鈣化Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)病人血清維生素K2水平均低于鈣化Ⅰ級(jí)病人（P＜0.05）；鈣化Ⅲ、Ⅳ級(jí)病人血清維生素K2水平低于鈣化Ⅱ級(jí)病人（P＜0.05）。STEMI組冠狀動(dòng)脈鈣化Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)病人血清維生素K2水平低于鈣化Ⅰ級(jí)病人（P＜0.05）；鈣化Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)病人血清維生素K2水平低于鈣化Ⅱ級(jí)病人（P＜0.05）。Spearman秩相關(guān)分析表明，UA組、NSTEMI組、STEMI組病人血清維生素K2水平均與CAC程度呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論：血清維生素K2水平與急性冠脈綜合征病人冠狀動(dòng)脈鈣化程度呈負(fù)相關(guān)，其水平降低可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈鈣化。

關(guān)鍵詞急性冠脈綜合征；冠狀動(dòng)脈鈣化；血清維生素K；血管內(nèi)超聲

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.027

冠狀動(dòng)脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）為冠狀動(dòng)脈病變的重要特征，CAC可增加冠狀動(dòng)脈介入治療的難度、并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后主要心血管不良事件發(fā)生率。有研究認(rèn)為，CAC是一種被動(dòng)退行性病變過(guò)程；但也有研究認(rèn)為CAC是一個(gè)有機(jī)的、可調(diào)控的主動(dòng)過(guò)程，其發(fā)生與骨骼形成過(guò)程中的軟骨內(nèi)骨化相似［1-2］。維生素K屬萘醌家族，為多功能維生素，主要包括維生素K1、維生素K2。維生素K依賴蛋白表達(dá)降低是啟動(dòng)和促進(jìn)CAC的重要因素之一［3］?；谀I功能不全病人的研究表明，維生素K缺乏是血管鈣化的原因之一［4-5］。前瞻性研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用維生素K拮抗劑（VKA）的病人CAC斑塊明顯增加［6］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用VKA不僅可促進(jìn)CAC，而且可增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積［7］。目前，關(guān)于維生素K與冠心病病人CAC相關(guān)性的研究較少，且未明確何種維生素K參與CAC。本研究以色譜法測(cè)量血清維生素K1、K2水平，觀察急性冠脈綜合征病人血清維生素K1、K2水平與CAC的相關(guān)性，旨在為CAC病變的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療提供臨床依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2020年5月—2021年12月于濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的急性冠脈綜合征病人201例作為研究對(duì)象，并分為不穩(wěn)定型心絞痛（UA）組（62例）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）組（69例）和急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）組（70例）。所有入選者均行冠狀動(dòng)脈造影檢查，選擇冠狀動(dòng)脈中、重度鈣化者行血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查，以管腔中心為圓點(diǎn)，以聲影前緣為標(biāo)準(zhǔn)，以鈣化角度分為鈣化Ⅰ級(jí)（鈣化角度＜90°）、鈣化Ⅱ級(jí)（鈣化角度91°～180°）、鈣化Ⅲ級(jí)（鈣化角度181°～270°）、鈣化Ⅳ級(jí)（鈣化角度＞271°）［8］。所有病人術(shù)前均簽署血管內(nèi)超聲檢查知情同意書(shū)，本研究經(jīng)濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院理論委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：急性冠脈綜合征診斷符合《2015中國(guó)急診急性冠脈綜合征臨床實(shí)踐指南（二）——診斷篇》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝臟疾病、慢性腎功能不全；自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾??；營(yíng)養(yǎng)不良、惡性腫瘤、惡病質(zhì)；院外應(yīng)用口服抗凝藥物；不宜行血管內(nèi)超聲檢查的病人。

1.3方法

1）收集病人年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、既往史（如高血壓、糖尿病病史）、吸煙史、飲酒史等。糖尿病病人以糖化血紅蛋白水平為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。飲酒史為男性平均每天飲用酒精量達(dá)40 g，女性平均每天飲用酒精量達(dá)20 g，連續(xù)5年以上。2）采集病人空腹12 h后靜脈血5 mL，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)病人總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、三酰甘油（TG）、血鈣等指標(biāo)。3）血清維生素K測(cè)定：采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血清維生素K1、K2濃度。4）血管內(nèi)超聲檢查：采用VOLCANO公司IVUS成像系統(tǒng)，導(dǎo)管為Eagle Eye。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用方差分析。定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.13組一般資料比較

UA組、NSTEMI組和STEMI組病人收縮壓、吸煙史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.23組血清維生素K1、K2水平比較

UA組血清維生素K2水平低于NSTEMI組、STEMI組（P＜0.05）；NSTEMI組血清維生素K2水平低于STEMI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.33組冠狀動(dòng)脈不同鈣化程度病人血清維生素K2水平比較

UA組冠狀動(dòng)脈鈣化Ⅳ級(jí)病人較鈣化Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)病人血清維生素K2水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。NSTEMI組冠狀動(dòng)脈鈣化Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)病人血清維生素K2水平均低于鈣化Ⅰ級(jí)病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；冠狀動(dòng)脈鈣化Ⅲ、Ⅳ級(jí)病人血清維生素K2水平低于鈣化Ⅱ級(jí)病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。STEMI組冠狀動(dòng)脈鈣化Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)病人血清維生素K2水平低于鈣化Ⅰ級(jí)病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；冠狀動(dòng)脈鈣化Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)病人血清維生素K2水平低于鈣化Ⅱ級(jí)病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.4血清維生素K2水平與鈣化程度的相關(guān)性

Spearman秩相關(guān)分析表明，UA組、NSTEMI組、STEMI組病人血清維生素K2水平均與鈣化程度呈負(fù)相關(guān)。詳見(jiàn)表4。

3討論

CAC是冠狀動(dòng)脈病變的重要特征之一，Lee等［10］研究表明，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化早期階段即可發(fā)生血管鈣化，由于生物力學(xué)差異，鈣化病變可增加斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。Tota-Maharaj等［11］研究顯示，鈣化評(píng)分越高，心血管不良事件發(fā)生率越高。血管鈣化過(guò)程涉及多方面機(jī)制，如高血壓、炎癥、氧化應(yīng)激、高鈣血癥、高磷血癥等，可促使血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為骨細(xì)胞樣細(xì)胞，進(jìn)而啟動(dòng)或促進(jìn)CAC進(jìn)程［12-13］。分子生物學(xué)研究表明，依賴維生素K的鈣化抑制蛋白，如基質(zhì)Gla蛋白（matrix gla protein，MGP）的表達(dá)減少可促進(jìn)CAC［3］。

維生素K2作為維生素K家族成員之一，是MGP羧基化過(guò)程中的重要輔助因子，其可調(diào)控CAC進(jìn)程，而維生素K1缺乏這方面的作用［14-17］。研究表明，維生素K2通過(guò)增加HDL水平、降低TC水平來(lái)改善脂質(zhì)譜，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中血管鈣化和斑塊形成［18］。另有研究發(fā)現(xiàn)，維生素K2調(diào)控鈣化相關(guān)蛋白（如骨橋蛋白）基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗鈣化作用［19］。此外，維生素K2可通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)入因子κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和活性氧（ROS）的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮抗血管鈣化的作用［20-22］。

Mccabe等［4］研究發(fā)現(xiàn)，以華法林處理慢性腎病小鼠后，血管鈣化程度明顯增加，而補(bǔ)充維生素K2可減輕血管鈣化。本研究結(jié)果表明，ACS病人血清維生素K2濃度隨CAC程度的增加而降低，Spearman秩相關(guān)分析顯示，NSTEMI、STEMI病人血清維生素K2水平與CAC程度呈負(fù)相關(guān)，即鈣化程度越重，血清維生素K2水平越低。UA組病人血清維生素K2濃度隨鈣化程度的增加有下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但Spearman秩相關(guān)分析仍顯示，UA病人血清維生素K2水平與CAC程度呈負(fù)相關(guān)，可能原因有：1）UA組鈣化Ⅲ級(jí)病人占比較少；2）UA組病人出現(xiàn)血清維生素K2水平＜0.05 ng/mL者較多。

本研究選用IVUS評(píng)價(jià)CAC程度，由于本科室應(yīng)用的IVUS導(dǎo)管為電子相控陣型，僅評(píng)價(jià)了鈣化病變累及血管腔的范圍，未系統(tǒng)評(píng)價(jià)血管鈣化長(zhǎng)度，導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定局限性。

綜上所述，維生素K2作為機(jī)體必不可少的微量元素，可通過(guò)多種機(jī)制抑制CAC，適當(dāng)補(bǔ)充維生素K2可減輕CAC程度，維生素K2的抗鈣化作用或許可成為新的藥物作用靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

［1］LI J J，ZHU C G，YU B，et al.The role of inflammation in coronary artery calcification［J］.Ageing Research Reviews，2007，6（4）：263-270.

［2］BAILEY G，MEADOWS J，MORRISON A R.Imaging atherosclerotic plaque calcification：translating biology［J］.Current Atherosclerosis Reports，2016，18（8）：51.

［3］GIACHELLI C M.Vascular calcification mechanisms［J］.Journal of the American Society of Nephrology，2004，15（12）：2959-2964.

［4］MCCABE K M，BOOTH S L，F(xiàn)U X Y，et al.Dietary vitamin K and therapeutic warfarin alter the susceptibility to vascular calcification in experimental chronic kidney disease［J］.Kidney International，2013，83（5）：835-844.

［5］FUSARO M，NOALE M，VIOLA V，et al.Vitamin K，vertebral fractures，vascular calcifications，and mortality：vitamin K Italian （VIKI） dialysis study［J］.Journal of Bone and Mineral Research，2012，27（11）：2271-2278.

［6］SCHURGERS L J，JOOSEN I A，LAUFER E M，et al.Vitamin K-antagonists accelerate atherosclerotic calcification and induce a vulnerable plaque phenotype［J］.PLoS One，2012，7（8）：e43229.

［7］VAN GORP R，JAMINON A，BAATEN C，et al.Long-term vitamin k antagonist treatment induces calcification and atherosclerotic plaque progression，promoting a prethrombotic state［J］.Atherosclerosis，2019，287：e74-e75.

［8］葛均波.血管內(nèi)超聲［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：127.

［9］中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì).2015中國(guó)急診急性冠脈綜合征臨床實(shí)踐指南（二）——診斷篇［J］.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2016，36（1）：9-11.

［10］LEE J H，HARTAIGH B，HAN D，et al.Reassessing the usefulness of coronary artery calcium score among varying racial and ethnic groups by geographic locations：relevance of the Korea initiatives on coronary artery calcification registry［J］.Journal of Cardiovascular Ultrasound，2015，23（4）：195-203.

［11］TOTA-MAHARAJ R，MCEVOY J W，BLAHA M J，et al.Utility of coronary artery calcium scoring in the evaluation of patients with chest pain［J］.Critical Pathways in Cardiology，2012，11（3）：99-106.

［12］SHANAHAN C M，CROUTHAMEL M H，KAPUSTIN A，et al.Arterial calcification in chronic kidney disease：key roles for calcium and phosphate［J］.Circulation Research，2011，109（6）：697-711.

［13］JOHNSON R C，LEOPOLD J A，LOSCALZO J.Vascular calcification［J］.Circulation Research，2006，99（10）：1044-1059.

［14］EL ASMAR M S，NAOUM J J，ARBID E J.Vitamin K dependent proteins and the role of vitamin k2 in the modulation of vascular calcification：a review［J］.Oman Medical Journal，2014，29（3）：172-177.

［15］BEULENS J W J，BOTS M L，ATSMA F，et al.High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification［J］.Atherosclerosis，2009，203（2）：489-493.

［16］ERKKIL A T，BOOTH S L，HU F B，et al.Phylloquinone intake and risk of cardiovascular diseases in men［J］.Nutrition，Metabolism and Cardiovascular Diseases，2007，17（1）：58-62.

［17］GELEIJNSE J M，VERMEER C，GROBBEE D E，et al.Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease：the Rotterdam Study［J］.The Journal of Nutrition，2004，134（11）：3100-3105.

［18］SAITO E，WACHI H，SATO F，et al.Treatment with vitamin k（2） combined with bisphosphonates synergistically inhibits calcification in cultured smooth muscle cells［J］.Journal of Atherosclerosis and Thrombosis，2007，14（6）：317-324.

［19］FUJII S，SHIMIZU A，TAKEDA N，et al.Systematic synthesis and anti-inflammatory activity of ω-carboxylated menaquinone derivatives-investigations on identified and putative vitamin K2 metabolites［J］.Bioorganic amp; Medicinal Chemistry，2015，23（10）：2344-2352.

［20］OHSAKI Y，SHIRAKAWA H，MIURA A，et al.Vitamin K suppresses the lipopolysaccharide-induced expression of inflammatory cytokines in cultured macrophage-like cells via the inhibition of the activation of nuclear factor κB through the repression of IKKα/β phosphorylation［J］.The Journal of Nutritional Biochemistry，2010，21（11）：1120-1126.

［21］LI J R，WANG H，ROSENBERG P A.Vitamin K prevents oxidative cell death by inhibiting activation of 12-lipoxygenase in developing oligodendrocytes［J］.Journal of Neuroscience Research，2009，87（9）：1997-2005.

［22］WESTENFELD R，KRUEGER T，SCHLIEPER G，et al.Effect of vitamin K2 supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients：a randomized trial［J］.American Journal of Kidney Diseases，2012，59（2）：186-195.

（收稿日期：2023-02-18）

（本文編輯鄒麗）