摘要目的：探討輔酶（Co）Q₂基因變異致原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥的患兒的臨床特征和基因變異特點(diǎn)，提高臨床對遺傳病的認(rèn)知度和警覺性。方法：對1例確診為原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥患兒及其家系成員進(jìn)行回顧性分析，采用家系全外顯子（trio-WES）對先證者及其父母進(jìn)行篩查，分析其基因型和表型，并對致病性基因變異進(jìn)行Sanger測序驗(yàn)證。結(jié)果：家系分析和臨床診斷提示該先證者患有常染色體隱性遺傳的原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥。測序發(fā)現(xiàn)先證者的CoQ₂基因中存在c.518G＞A和c.404G＞C突變。經(jīng)Sanger測序驗(yàn)證分別來自父親和母親，構(gòu)成復(fù)合雜合，為該患兒的致病性變異。CoQ₂基因中存在c.518G＞A和c.404G＞C突變是該病人的致病原因。結(jié)論：對于嬰兒期癲癇發(fā)作，喂養(yǎng)困難和呼吸窘迫的患兒，應(yīng)對CoQ₂基因變異導(dǎo)致的原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥提高警覺。應(yīng)盡早行基因檢測明確病因，確診后應(yīng)采用大CoQ治療，以免貽誤治療時(shí)機(jī)。

關(guān)鍵詞原發(fā)性輔酶Q₁₀缺乏癥；輔酶Q₂；基因變異；癲癇

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.039

原發(fā)性輔酶Q₁₀（CoQ₁₀）缺乏癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，是一組具有明顯臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性的遺傳病，臨床表型從致命的嬰兒多系統(tǒng)疾病到孤立的腎小球受累［1-2］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、肌張力障礙、痙攣，共濟(jì)失調(diào)和智力障礙，表征嚴(yán)重程度不等［3-4］。激素耐藥性腎病綜合征（SRNS）是原發(fā)性輔酶Q₁₀缺乏癥的主要特征之一，腎臟受累通常在嬰兒期發(fā)生，臨床表現(xiàn)為蛋白尿［5-6］。原發(fā)性輔酶Q₁₀缺乏癥一般由參與CoQ₁₀通路的10個(gè)不同基因突變引起，疾病的發(fā)病年齡多變，病變涉及的器官廣泛，臨床治療中補(bǔ)充CoQ₁₀時(shí)病人的臨床反應(yīng)也各有不同［2］。CoQ₂基因編碼的對羥基苯甲酸酯-聚異戊二烯轉(zhuǎn)移酶是CoQ₁₀生物合成最終途徑所需的限速酶［7］。與其他參與CoQ₁₀生物合成的基因相比，CoQ₂基因突變存在基因型-表型相關(guān)性［8-9］。類固醇耐藥腎病綜合征（SRNS）通常發(fā)生在患兒出生后的前2年，是該疾病的第1個(gè)臨床癥狀，并可伴隨神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［10］。Desbats等［8］研究顯示，殘余CoQ₁₀的產(chǎn)生與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度有關(guān)。具有嚴(yán)重表型的病人，攜帶的2個(gè)等位基因變異會(huì)顯著損害CoQ₁₀的產(chǎn)生，而具有較輕的臨床表征的病人至少有一個(gè)突變允許CoQ₁₀的生物合成，這使得其發(fā)病年齡較晚、臨床癥狀較輕，并且沒有嚴(yán)重的腎外表現(xiàn)。

本研究探討1例原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥患兒，為明確其致病基因，結(jié)合高通量測序及Sanger測序明確了該疾病致病原因?yàn)镃oQ₂基因突變引起。原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥的早期診斷可以為患兒爭取治療最佳時(shí)機(jī)，為提高臨床對此疾病的認(rèn)識和警覺，故本研究回顧報(bào)告該病臨床特征和基因變異特點(diǎn)。

1病歷資料

患兒，女，G1P1，足月剖宮產(chǎn)，出生體重3.5 kg，出生后拒食，48 h未排便，出生后5 d出現(xiàn)嘔吐、腹脹，嘔吐物呈綠色。入院后行腹部平片示腸淤脹；肛診：入小指裹手感明顯；下消化道造影：直腸走形僵直；甲狀腺功能正常；血生化正常；予胃腸減壓、留置肛管、洗腸治療，排便好轉(zhuǎn)、腹脹緩解后出院。出院后家庭洗腸治療，排便正常。

出生后1月28 d，主因“生后喂養(yǎng)困難、體重不增，全身發(fā)作性抖動(dòng)3 d”再次入院。臨床診斷為原發(fā)性輔酶Q₁₀缺乏癥，出現(xiàn)以癲癇為主的臨床特征，同時(shí)患有肥厚型心肌病、耳聾、視網(wǎng)膜病以及肌肉組織結(jié)構(gòu)病變。入院時(shí)體重3.5 kg，查體無明顯陽性體征。腦電圖監(jiān)測到3次左側(cè)顳區(qū)起始的局灶性發(fā)作，監(jiān)測到10余次臨床發(fā)作，左側(cè)顳區(qū)尖波、慢波發(fā)放。頭顱MRI：腦白質(zhì)髓鞘化相當(dāng)于足月新生兒，雙側(cè)大腦半球白質(zhì)多發(fā)異常信號（以皮層下白質(zhì)為主），右側(cè)顳葉局部腦回略顯寬大，雙側(cè)額顳部腦外間隙稍寬，各葉腦溝增寬。血、尿代謝性疾病篩查未見異常。血常規(guī)及各項(xiàng)血生化指標(biāo)均正常；心電圖正常；心臟彩超：卵圓孔未閉；上消化道造影：胃扭轉(zhuǎn)；肝、膽、脾、雙腎B超未見異常；胸片未見異常；住院期間給予鼻飼牛乳、口服左乙拉西坦及肌內(nèi)注射苯巴比妥止驚治療，病情稍好轉(zhuǎn)出院?；純撼鲈汉笕矶秳?dòng)、面部抖動(dòng)逐漸頻繁，每日數(shù)十次。后逐漸哭聲減弱、吸吮無力、肢體活動(dòng)減少，4月齡時(shí)呼吸衰竭死亡。

住院期間為進(jìn)一步明確診斷，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核及患兒家屬知情同意，對患兒進(jìn)行全外顯子組測序及Sanger測序驗(yàn)證。采集先證者及父母雙方外周靜脈血2 mL，用QIAamp DNA blood maxi試劑盒（Qiagen，Germantown，MD，USA）提取基因組DNA。使用高通量測序技術(shù)對病人進(jìn)行全外顯子組測序，將測序結(jié)果與人類參考基因組進(jìn)行比對，并對獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行后續(xù)的分析，篩選出與先證者表型相關(guān)的變異。家系全外顯子組檢測顯示，患兒攜帶CoQ₂基因復(fù)合雜合突變，為c.518G＞A雜合變異（NM_015697）和c.404G＞C雜合變異（NM_015697）。隨后針對CoQ₂基因c.518G＞A和c.404G＞C疑似致病位點(diǎn)設(shè)計(jì)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）引物（5′-GCTATTCAACTGATCCTGGCA-3′及5′-GGGGTCCTTTGTGATTTGAGT-3′和5′-GCTATTCAAC TGATCCTGGCA-3′及5′-GGGGTCCTTTGTGATTTGAGT-3′），對相應(yīng)基因組區(qū)域進(jìn)行擴(kuò)增，采用ABI 3130xl測序儀（ABI，Germantown，MD，USA）進(jìn)行Sanger測序驗(yàn)證。參考人類基因突變數(shù)據(jù)庫（https：//www.hgmd.cf.ac.uk/，HGMD）、ClinVar（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/）等數(shù)據(jù)庫對基因變異位點(diǎn)進(jìn)行分析，并依據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）遺傳變異與分類指南對變異位點(diǎn)進(jìn)行分級［11］，其中，c.518G＞A雜合變異（NM_015697），導(dǎo)致CoQ₂基因的173位氨基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸（p.R173H），該變異為錯(cuò)義突變。Sanger測序提示患兒父親該位點(diǎn)為雜合變異，母親未見異常［見圖1A（左）］，該變異在參考人群基因頻率數(shù)據(jù)庫（gnomAD）中最小等位基因頻率為0.000" 1，為低頻變異，該變異已見報(bào)道，ClinVar等數(shù)據(jù)庫已收錄［12-13］。依據(jù)ACMG指南，該位點(diǎn)為疑似致病性變異［11］，致病性證據(jù)為PM3-strong＋PM2＋PP3，其中，PM3-strong為文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫已有該位點(diǎn)（multiple system atrophy）隱性遺傳的病例報(bào)道［12-13］，變異標(biāo)簽為致病突變（DM），ClinVar數(shù)據(jù)庫無該位點(diǎn)致病性分析結(jié)果。PM2為變異在人群數(shù)據(jù)庫中頻率較低。PP3為多種統(tǒng)計(jì)方法預(yù)測出該變異會(huì)對基因或基因產(chǎn)物造成有害的影響，包括保守性預(yù)測、進(jìn)化預(yù)測、剪接位點(diǎn)支持證據(jù)影響等。CoQ₂基因c.404G＞C雜合變異（NM_015697），導(dǎo)致135位氨基酸由甘氨酸變?yōu)楸彼幔╬.G135A），該變異為錯(cuò)義突變。Sanger測序提示，患兒母親該位點(diǎn)雜合變異，父親未見異常。該變異在參考人群基因頻率數(shù)據(jù)庫（gnomAD）中最小等位基因頻率為NA，為低頻變異。多種預(yù)測結(jié)果（SIFT，PolyPhen_2，MutationTaster，GERP＋）提示該變異對基因/蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能造成有害影響的可能性大，為之前未報(bào)道過的新發(fā)現(xiàn)突變，未見ClinVar和HGMD數(shù)據(jù)庫報(bào)道。依據(jù)ACMG指南該位點(diǎn)為臨床意義未明（Uncertain）［11］，致病性證據(jù)為PM3＋PM2＋PP3，PM3為隱性遺傳病，與另一個(gè)致病疑似致病變異反式存在（與另一個(gè)致病疑似致病突變組成復(fù)合雜合），PM2變異在人群數(shù)據(jù)庫中頻率較低，PP3為多種統(tǒng)計(jì)方法預(yù)測出該變異會(huì)對基因或基因產(chǎn)物造成有害的影響，包括保守性預(yù)測、進(jìn)化預(yù)測、剪接位點(diǎn)支持證據(jù)影響等。兩個(gè)突變在正常人群數(shù)據(jù)庫中頻率極低，屬于罕見變異，且通過多種蛋白功能預(yù)測軟件等預(yù)測上述2個(gè)突變結(jié)果均為有害，提示上述兩個(gè)突變會(huì)影響蛋白功能，致病可能性大。經(jīng)過家系分析，上述復(fù)合雜合突變分別遺傳自父母，符合常染色體隱性遺傳規(guī)律。

結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及基因檢測結(jié)果表明，CoQ₂基因復(fù)合雜合變異是導(dǎo)致患兒發(fā)病的致病性變異，提示該患兒為CoQ₂基因復(fù)合雜合變異所導(dǎo)致的原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥。

2討論

原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥（OMIM：607426）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由其生物合成途徑在酶或調(diào)節(jié)水平上所需的基因突變引起［14］。研究統(tǒng)計(jì)，全球共有123 789人（1/5萬）受原發(fā)性CoQ（CoQ）缺陷影響，考慮到已知或預(yù)測的特定人群中不同的致病變異的頻率，已知的致病變異僅報(bào)告1 665例（＜1/300萬）［15］。一項(xiàng)149例病例回顧性分析證實(shí)原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥是一種臨床和遺傳異質(zhì)性綜合征，主要始于兒童時(shí)期，表現(xiàn)為小腦共濟(jì)失調(diào)，其相關(guān)臨床表現(xiàn)為高度異質(zhì)性，主要影響中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、骨骼肌和心臟［16］。原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥基因型-表型相關(guān)性難以建立，主要原因?yàn)椴∪藬?shù)量較少、癥狀種類繁多，且同一CoQ基因的突變可導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)。Emmanuele等［16］研究顯示，原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥主要與腦肌病、嚴(yán)重的嬰兒多系統(tǒng)疾病、腎病、小腦共濟(jì)失調(diào)和孤立性肌病有關(guān)。此外，也與視網(wǎng)膜病變［7］、聽力損傷［10］、肌無力和運(yùn)動(dòng)不耐受［17］臨床表型相關(guān)。CoQ₁₀是一種親脂性電子載體，參與線粒體內(nèi)膜呼吸鏈的電子轉(zhuǎn)移過程［18］。目前，編碼CoQ生物合成蛋白的10個(gè)基因已被證明具有導(dǎo)致人類CoQ缺失的致病變異，包括PDSS1、PDSS2、CoQ₂、CoQ₄、CoQ₅、CoQ₆、CoQ₇、CoQ₈A/ADCK3、CoQ₈B/ADCK4、CoQ₉基因［2］。CoQ₂病人表現(xiàn)為早發(fā)性腎病綜合征，孤立性或伴腦病和癲癇發(fā)作，有研究顯示病人在青春期發(fā)病，腎臟疾病進(jìn)展緩慢，且具有輕度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［19］，其他臨床表現(xiàn)包括難治性癲癇發(fā)作、張力減退、精神運(yùn)動(dòng)遲緩、眼球震顫和視神經(jīng)萎縮［10］。CoQ₂基因編碼對羥基苯甲酸酯-聚異戊二烯轉(zhuǎn)移酶，在CoQ生物合成的最終反應(yīng)中起催化作用［20］。CoQ₂位于4號染色體21區(qū)23帶，共7個(gè)外顯子，編碼的蛋白為跨膜蛋白，目前Clinvar數(shù)據(jù)庫中已報(bào)道的CoQ₂基因變異共78種，其中，明確為致?。╬athogenic）及可能致病（likely pathogenic）的突變共16種，按變異類型分錯(cuò)義突變?yōu)?種，移碼突變2種，無義突變4種，5-UTR突變1種。本例患兒攜帶CoQ₂基因復(fù)合雜合突變，為c.518G＞A雜合變異（NM_015697）和c.404G＞C雜合變異（NM_015697），均為錯(cuò)義突變。

本例患兒為嬰兒期發(fā)病，以喂養(yǎng)困難及癲癇發(fā)作為最主要表現(xiàn)。有嚴(yán)重多系統(tǒng)原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥的兒童通常會(huì)在新生兒期或出生后第1年死亡，本例患兒在4月齡時(shí)呼吸衰竭死亡。患兒發(fā)病年齡小，且病情惡化快而死亡，未能完成各臟器功能隨訪及視、聽誘發(fā)電位等其他相關(guān)檢查，不排除患兒死亡前已經(jīng)出現(xiàn)除神經(jīng)系統(tǒng)受損之外的視網(wǎng)膜、腎臟功能、聽力受損等其他病變。采用鼻飼牛乳、口服左乙拉西坦及肌注苯巴比妥止驚治療，癲癇發(fā)作有所改善，后經(jīng)過基因診斷明確患兒病因?yàn)樵l(fā)性CoQ₁₀缺乏癥，檢出患兒攜帶CoQ₂基因c.518G＞A雜合變異（NM_015697）和c.404G＞C雜合變異（NM_015697），為復(fù)合雜合突變。對于原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥病人，早期使用高劑量口服CoQ₁₀補(bǔ)充劑，可限制神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟病變進(jìn)展，但仍有部分嬰兒期發(fā)病的患兒治療效果不理想。對原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥的確診病人疾病進(jìn)展程度的評估應(yīng)該全面詳細(xì)，如應(yīng)定期進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)評估、尿液分析和腎功能測試、眼科評估和聽力測試。本例患兒治療過程中建議患兒補(bǔ)充CoQ₁₀卻沒有及時(shí)執(zhí)行，最終患兒呼吸衰竭死亡。本案例提示，提高臨床醫(yī)生對此遺傳病的早期認(rèn)識和警覺至關(guān)重要，基因檢測是幫助臨床診斷的有效手段之一，可以幫助患兒及早確定病因并及時(shí)制定治療方案?？诜﨏oQ₁₀是原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥病人的治療策略。

口服CoQ₁₀可阻斷疾病進(jìn)展，改善臨床癥狀，故早期診斷至關(guān)重要［21］。原發(fā)性輔酶CoQ₁₀缺乏癥的診斷是通過識別直接參與CoQ₁₀生物合成的蛋白質(zhì)編碼基因的致病變異來確定的。常見的診斷手段為生化檢測，其在線粒體細(xì)胞病變的診斷中至關(guān)重要，復(fù)合物Ⅰ～Ⅲ和（或）Ⅱ和Ⅲ的整體活性分析至關(guān)重要，初步診斷分析包括測量血乳酸和丙氨酸。骨骼肌中CoQ₁₀的檢測是診斷CoQ₁₀缺乏的金標(biāo)準(zhǔn)［22-23］。

Desbats等［8］認(rèn)為CoQ₂突變?nèi)绻@著損害了CoQ₁₀產(chǎn)生，會(huì)導(dǎo)致病人出現(xiàn)嚴(yán)重的CoQ₁₀缺陷癥（出生時(shí)出現(xiàn)多器官衰竭），包括孤立性腎病綜合征在內(nèi)的較輕表型病人至少有1個(gè)等位基因，允許顯著殘留的CoQ₁₀生物合成以產(chǎn)生活性氧（ROS）。CoQ₂基因編碼的蛋白為跨膜蛋白，其中，122-144位氨基酸為烯丙基聚異戊二烯二磷酸結(jié)合位點(diǎn)；整個(gè)蛋白共9個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，氨基酸位置分別為84-104、109-129、149-169、173-193、204-224、232-252、278-298、301-321、333-353（https：//www.uniprot.org/）。本例患兒攜帶CoQ₂基因c.518G＞A（p.R173H）變異位點(diǎn)為其中一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域關(guān)鍵位置，而c.404G＞C（p.G135A）變異位點(diǎn)位于烯丙基聚異戊二烯二磷酸結(jié)合位點(diǎn)的功能域結(jié)構(gòu)位置。因此，從蛋白二級跨膜結(jié)構(gòu)結(jié)合軟件預(yù)測結(jié)果來看，推測兩個(gè)變異都對CoQ₂基因功能危害性較大，這也與患兒表型嚴(yán)重以至最終呼吸窘迫死亡的情況符合。已有多項(xiàng)研究報(bào)道CoQ₂基因c.518G＞A（p.R173H）變異，其中，1例1歲男性患兒表現(xiàn)為嬰兒型腎病綜合征，其家族中有一個(gè)姐姐在1歲左右因患“腎病綜合征”夭折，經(jīng)基因檢測檢出該患兒攜帶CoQ₂基因518G＞A（p.R173H）和c.973A＞G（p.Thr325Ala）變異，確診后經(jīng)過7周大劑量輔酶Q₁₀治療效果良好［4，24-25］。本例患兒主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、癲癇發(fā)作和嚴(yán)重的呼吸窘迫，并無明顯的腎臟病變。目前，CoQ₂基因突變致原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥嬰兒期起病者大多數(shù)表型為腎病綜合征，僅1例患兒的臨床表現(xiàn)出早期癲癇發(fā)作［26］。Scalais等［10］報(bào)道了1名患兒攜帶c.326G＞A（p.Ser109Asn）變異，在3周齡表現(xiàn)為早期肌陣攣性癲癇、肥厚型心肌病，并且在后期發(fā)展為腎病綜合征。本例患兒進(jìn)一步豐富了國內(nèi)關(guān)于518G＞A（p.R173H）和變異致嬰兒期發(fā)病的原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥患兒臨床表型譜。

綜上所述，本研究報(bào)道了1例2月齡嬰兒期起病以癲癇發(fā)作、呼吸窘迫為主要表型的原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥病例，致病原因?yàn)镃oQ₂基因復(fù)合雜合變異，經(jīng)蛋白危害性預(yù)測分析CoQ₂基因c.518G＞A（p.R173H）和c.404G＞C（p.G135A）變異位點(diǎn)均有害，蛋白二級跨膜結(jié)構(gòu)分析兩位點(diǎn)分別位于跨膜結(jié)構(gòu)域和烯丙基聚異戊二烯二磷酸結(jié)合位點(diǎn)，均為蛋白功能關(guān)鍵位置，這可能也是導(dǎo)致本例患兒臨床表現(xiàn)比之前報(bào)道的以腎病綜合征起病的患兒更為嚴(yán)重、進(jìn)展更快、最終導(dǎo)致死亡的原因。本病理給臨床帶來經(jīng)驗(yàn)，對于嬰兒期癲癇發(fā)作，喂養(yǎng)困難和呼吸窘迫的患兒，應(yīng)對CoQ₂基因變異導(dǎo)致的危害線粒體功能的遺傳代謝疾病提高警覺，應(yīng)盡早行基因檢測明確病因，確診后應(yīng)采用大劑量CoQ治療，以免貽誤治療時(shí)機(jī)。本研究報(bào)道了原發(fā)性CoQ₁₀缺乏癥嬰兒期起病患兒主要表型為癲癇發(fā)作，而非腎病綜合征，給臨床診治提供了參考，同時(shí)豐富了CoQ₂基因變異譜，報(bào)道了一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的變異位點(diǎn)G135A。

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（收稿日期：2023-09-10）

（本文編輯鄒麗）