摘要目的：系統(tǒng)評價重組人腦利鈉肽（rhBNP）治療Ⅱ型、Ⅳ型心腎綜合征（CRS）的有效性和安全性。方法：檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）、PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫自建庫至2022年12月16日發(fā)表的關(guān)于rhBNP治療Ⅱ型、Ⅳ型CRS的隨機對照試驗（RCTs）。使用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入18篇文獻，涉及1 400例病人。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組臨床有效率高于對照組［RR＝1.32，95%CI（1.24，1.40），P＜0.000 01］，試驗組N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）［MD＝－852.88，95%CI（－1 022.36，－683.40），P＜0.000 01］、心率［MD＝－11.11，95%CI（－15.41，－6.81），P＜0.000 01］、左心室射血分數(shù)（LVEF）［MD＝5.03，95%CI（3.17，6.89），P＜0.000 01］、腎小球濾過率（GFR）［MD＝8.39，95%CI（6.99，9.78），P＜0.000 01］、血肌酐（Scr）［MD＝－34.36，95%CI（－43.24，－25.47），P＜0.000 01］、24 h尿量［MD＝346.70，95%CI（247.95，445.45），P＜0.000 01］、尿素氮（BUN）［MD＝－4.74，95%CI（－8.13，－1.36），P＝0.006］、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）［MD＝－2.18，95%CI（－3.24，－1.12），P＜0.000 1］水平顯著改善；試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率升高，但差異無統(tǒng)計學意義［RR＝2.43，95%CI（0.72，8.22），P＝0.15］。結(jié)論：當前證據(jù)表明，rhBNP能夠顯著改善Ⅱ型、Ⅳ型CRS病人的心腎功能，延緩病情進展，但使用時需警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞心腎綜合征；重組人腦利鈉肽；心力衰竭；腎功能不全；Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.018

Efficacy and Safety of Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide in the Treatment of Type Ⅱ and Ⅳ Cardiorenal Syndrome：a Meta-analysis

YANG Peili， XU Yongkang， LIU Yi， LU Meijuan

Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617， China

Corresponding AuthorLU Meijuan， E-mail： lmj830127@163.com

AbstractObjective：To evaluate the efficacy and safety of recombinant human brain natriuretic peptide（rhBNP） in the treatment of type Ⅱ and type Ⅳ cardio-renal syndrome（CRS）.Methods：China National Knowledge Infrastructure（CNKI），WanFang，Wipro Chinese Full-text Database of Scientific and Technological Journals（VIP），PubMed，EMbase，Web of Science，the Cochrane Library were searched to collect randomized controlled trials（RCTs） of rhBNP in the treatment of type Ⅱ and type Ⅳ CRS.The search" was from self-established database to december 16，2022.Meta-analysis was performed using RevMan 5.4 software.Results：A total of 18 articles were included，involving 1 400 patients.The results of meta-analysis showed that the clinical response rate of the experimental group was higher than that of the control group［RR＝1.32，95%CI 1.24-1.40，P＜0.000 01］;NT-proBNP［MD＝－852.88，95%CI －1 022.36-－683.40，P＜0.000 01］，heart rate［MD＝－11.11，95%CI －15.41-－6.81，P＜0.000 01］，left ventricular ejection fraction（LVEF）［MD＝5.03，95%CI 3.17-6.89，P＜0.000 01］，glomerular filtration rate（GFR）［MD＝8.39，95%CI 6.99-9.78，P＜0.000 01］，serum creatinine（Scr）［MD＝－34.36，95%CI －43.24-－25.47，P＜0.000 01］，24 h urine volume［MD＝346.70，95%CI 247.95-445.45，P＜0.000 01］，urea nitrogen（BUN）［MD＝－4.74，95%CI －8.13-－1.36，P＝0.006］，left ventricular end diastolic diameter（LVEDD）［MD＝－2.18，95%CI －3.24-－1.12，P＜0.000 1］ levels were significantly improved.The incidence of adverse reactions in experimental groups was increased，but the difference was not statistically significant ［RR＝2.43，95%CI 0.72-8.22，P＝0.15］.Conclusion：Existing evidence shows that rhBNP can significantly improve the cardiac and renal function of patients with type Ⅱ and type Ⅳ CRS，and alleviate the progression of the disease，but the attention should be paid to the adverse reactions.

Keywordscardio-renal syndrome; recombinant human brain natriuretic peptide; heart failure; renal insufficiency; Meta-analysis

心臟和腎臟在血流動力學、（神經(jīng)）激素機制等生理病理方面聯(lián)系密切，因此，兩個臟器的病變常常相互影響，被稱為心腎綜合征（CRS），其中，Ⅱ型CRS和Ⅳ型CRS分別指慢性心力衰竭（CHF）引起慢性腎衰或慢性腎臟病引起慢性心功能障礙［1］。Ⅱ型、Ⅳ型CRS發(fā)病機制復(fù)雜、病程長、預(yù)后差，治療時難以兼顧兩臟，而且長期服藥容易增加不良反應(yīng)，如利尿劑抵抗、地高辛中毒等。因此，尋找更佳治療方案，提高病人生存質(zhì)量一直是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。重組人腦利鈉肽（rhBNP）是一種人工合成的外源性腦鈉肽，具有抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、擴張血管、利尿、排鈉等作用，用于治療心力衰竭取得良好療效［2］。近年來，雖有多項隨機對照試驗（RCTs）報道rhBNP治療CHF合并腎功能不全取得顯著療效，但單個研究樣本量小，而且它對腎功能的影響仍存在一定爭議，所以，rhBNP用于治療Ⅱ型、Ⅳ型CRS的證據(jù)尚不充分。鑒于此，本研究系統(tǒng)評價 rhBNP治療Ⅱ型、Ⅳ型CRS的療效與安全性，以期為臨床決策使用提供循證支持。

1資料與方法

1.1納入標準

1）研究類型：關(guān)于rhBNP治療Ⅱ型、Ⅳ型心腎綜合征的RCT；2）研究對象：Ⅱ型、Ⅳ型CRS病人，性別、年齡、種族不限；3）干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)治療（包括血液透析），如利尿、強心、降壓、降脂、降糖、控制感染等，試驗組在對照組用藥基礎(chǔ)上應(yīng)用rhBNP；4）結(jié)局指標：臨床有效率、左心室射血分數(shù)（LVEF）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、腎小球濾過率（GFR）、血肌酐（Scr）、24 h尿量、尿素氮（BUN）、心率、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2排除標準

1）非RCT；2）文獻類型為綜述、碩士論文、個案報告、會議摘要以及細胞或動物的基礎(chǔ)研究等；3）重復(fù)發(fā)表的中英文文獻或無原始數(shù)據(jù)、不能獲得全文的文獻。

1.3文獻檢索策略

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）、PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫發(fā)表的關(guān)于rhBNP治療Ⅱ型、Ⅳ型CRS的RCT，檢索時限為建庫至2022年12月16日。中文檢索詞：“心腎綜合征”“心力衰竭”“慢性腎臟病”“新活素”“重組人腦利鈉肽”等；英文檢索詞：“cardiorenal syndrome”“heart failure”“renal insufficiency，chronic”“natriuretic peptide，brain”“nesiritide”等。

1.4文獻篩選與資料提取

由2名研究人員根據(jù)檢索公式獨立檢索文獻，將文獻導入EndNoteX 7.7，使用查重功能刪除重復(fù)文獻，完成初步篩選；通過閱讀標題和摘要刪除與主題明顯無關(guān)的文獻；閱讀全文復(fù)篩文獻，剔除不符合本研究納入標準的文獻，對最終獲取的文獻進行數(shù)據(jù)提?。ɑ拘畔ⅰ⒔Y(jié)局指標等）及系統(tǒng)評價。如果2名研究員意見不一致則與第3名研究人員共同討論解決。

1.5質(zhì)量評價

偏倚風險評價根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評估工具進行評估，評價內(nèi)容：1）隨機序列的生成方式；2）分配隱藏方法；3）研究者及受試者盲法；4）對結(jié)果評價的盲法；5）結(jié)局指標的完整性；6）選擇性報告；7）其他偏倚來源。

1.6統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.4及Stata 16軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)型變量采用均方差（MD）描述，二分類變量采用相對危險度（RR）描述，均采用95%置信區(qū)間（CI）。采用I²和P值評價文獻的異質(zhì)性，如果I²≥50%且P≤0.1，則存在異質(zhì)性，且進行敏感性分析和亞組分析確定異質(zhì)性來源，采用隨機效應(yīng)模型進行分析；I²＜50%且P＞0.1，則異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1文獻檢索流程與結(jié)果

共檢索到1 637篇文獻，篩選后最終納入18篇［3-20］文獻，涉及1 400例病人，其中試驗組699例，對照組701例。文獻檢索流程見圖1，納入文獻基本信息見表1。

2.2偏倚風險評價

納入本研究文獻中有10項［4，6，9-10，12，14，16-19］研究詳細描述隨機分組方法為隨機數(shù)字表法，其余研究隨機分組方法不清楚；納入研究的分配隱藏、盲法均未詳細記錄；所有研究結(jié)局數(shù)據(jù)相對完整，且無選擇性報道；大部分研究選擇性偏倚無從得知。詳見圖2。

2.3Meta分析

2.3.1臨床有效率

共有13項研究［4-6，8-12，14-17，19］報道了臨床有效率，研究之間異質(zhì)性可接受（I²＝0，P＝0.80），故選用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果表明：試驗組臨床有效率高于對照組［RR＝1.32，95%CI（1.24，1.40），P＜0.000 01］。詳見表2。

2.3.2NT-proBNP

共有13項研究［3，5，7-12，15，17-20］報道了NT-proBNP水平，研究之間有明顯異質(zhì)性（I²＝91%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果表明：試驗組NT-proBNP水平低于對照組［MD＝－852.88，95%CI（－1 022.36，－683.40），P＜0.000 01］。詳見表2。

根據(jù)療程、樣本量以及是否聯(lián)合使用其他藥物的不同進行亞組分析，未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源。詳見表3～表5。通過逐一剔除文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性主要來自5項研究［8-10，15，19］，剔除上述5篇文獻后結(jié)果無變化，說明此次研究結(jié)果較穩(wěn)定。

共有16項研究［3-6，8-12，14-20］報道了LVEF水平，研究之間的異質(zhì)性較大（I²＝88%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果表明：試驗組LVEF水平較對照組顯著改善［MD＝5.03，95%CI（3.17，6.89），P＜0.000 01］。詳見表2。

根據(jù)療程、樣本量以及是否聯(lián)合使用其他藥物的不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的異質(zhì)性消失。詳見表3～表5。說明聯(lián)合使用其他藥物可能是LVEF結(jié)果的異質(zhì)性來源。通過逐一剔除文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性主要來自3篇文獻［8，10-11］，剔除上述文獻后，結(jié)果較前無變化，說明此次研究結(jié)果較穩(wěn)定。

2.3.4GFR

共有8項研究［4-5，8-11，16-17］報道了GFR水平，研究之間的異質(zhì)性較大（I²＝82%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果說明：試驗組GFR水平優(yōu)于對照組［MD＝8.39，95%CI（6.99，9.78），P＜0.000 01］。詳見表2。

根據(jù)療程以及是否聯(lián)合使用其他藥物的不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的異質(zhì)性消失。詳見表3、表5。說明聯(lián)合使用其他藥物可能是GFR結(jié)果的異質(zhì)性來源。進行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性主要來自3篇文獻［8，10，17］，剔除上述文獻后結(jié)果無變化，說明研究結(jié)果相對穩(wěn)定。

2.3.5Scr

共有14項研究［3-7，9，12-13，15-20］報道了病人Scr水平，研究之間異質(zhì)性較大（I²＝83%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果表明：試驗組Scr水平較對照組顯著改善［MD＝－34.36，95%CI（－43.24，－25.47），P＜0.000 01］。詳見表2。

根據(jù)療程、樣本量、是否聯(lián)合使用其他藥物的不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，療程≤72 h、聯(lián)合用藥組的異質(zhì)性消失。詳見表3、表5。說明療程≤72 h及聯(lián)合使用其他藥物可能是Scr結(jié)果的異質(zhì)性來源。通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性主要來自3篇文獻［3，7，13］，剔除上述文獻后，結(jié)果較前無變化，說明研究結(jié)果相對穩(wěn)定。

2.3.624 h尿量

共有7項研究［3-5，10-12，18］報道了24 h尿量，研究之間的異質(zhì)性較大（I²＝96%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果提示：試驗組24 h尿量較對照組顯著增多［MD＝346.70，95%CI（247.95，445.45），P＜0.000 01］。詳見表2。

根據(jù)療程的不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，療程≤72 h時異質(zhì)性不明顯。詳見表3。說明療程≤72 h可能是24 h尿量的異質(zhì)性來源。進一步敏感性分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性主要來自2篇文獻［3，11］，剔除上述文獻后，結(jié)果較前無變化，說明本研究結(jié)果相對穩(wěn)定。

2.3.7BUN

共有6項研究［9，15-17，19-20］報道了BUN水平，研究之間異質(zhì)性較大（I²＝92%，P＜0.000 01），故使用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析發(fā)現(xiàn)：試驗組BUN水平較對照組顯著降低［MD＝－4.74，95%CI（－8.13，－1.36），P＝0.006］。詳見表2。根據(jù)療程不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，療程＞72 h時異質(zhì)性不明顯。詳見表3。說明療程＞72 h可能是24 h尿量結(jié)果的異質(zhì)性來源。進一步進行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性主要來自1篇文獻［16］，剔除此篇文獻后，結(jié)果較前無變化，說明本次研究結(jié)果較穩(wěn)定。

2.3.8心率

共有9項研究［4-5，7，9，11，17-20］報道了心率，研究之間異質(zhì)性較大（I²＝95%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：試驗組病人心率較對照組顯著改善［MD＝－11.11，95%CI（－15.41，－6.81），P＜0.000 01］。詳見表2。

根據(jù)療程、樣本量以及是否聯(lián)合使用其他藥物的不同進行亞組分析，未能確定異質(zhì)性來源。逐一剔除文獻進行敏感性分析，結(jié)果無著變，說明研究結(jié)果相對穩(wěn)定。

2.3.9LVEDD

共有6項研究［3，10，12，14-16］報道了LVEDD，研究之間的異質(zhì)性可接受（I²＝0%，P＝0.56），故使用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：試驗組病人的LVEDD較對照組顯著改善［MD＝－2.18，95%CI（－3.24，－1.12），P＜0.000 1］。詳見表2。

2.3.10不良反應(yīng)

共有7項研究［3-5，7，9，15，17］報道了使用rhBNP發(fā)生的不良反應(yīng)發(fā)生率。主要包括低血壓、頭痛、靜脈炎、低鉀血癥等不良反應(yīng)。經(jīng)檢驗異質(zhì)性可接受（I²＝0%，P＝0.99），故采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果表明：試驗組病人不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義［RR＝2.43，95%CI（0.72，8.22），P＝0.15］。詳見表2。

2.3.11發(fā)表偏倚

選取納入研究最多的LVEF結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對稱。詳見圖3。進一步使用Stata 16軟件對LVEF結(jié)果進行Egger檢驗，結(jié)果顯示P＝0.461，詳見圖4。說明本研究納入文獻無明顯發(fā)表偏倚。

3討論

隨著人口老齡化社會的形成，加上長期暴露于肥胖、高血壓、糖尿病等危險因素下，心力衰竭合并腎功能不全的發(fā)病率逐年上升，而且這些多器官發(fā)病病人的臨床結(jié)局往往更差。雖然現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展給Ⅱ型、Ⅳ型CRS的治療帶來許多轉(zhuǎn)機，但是心臟與腎臟之間存在復(fù)雜生理病理聯(lián)系，如血流動力學、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)激素和炎癥等，使Ⅱ型、Ⅳ型CRS的治療仍面臨困境［21］。目前，Ⅱ型、Ⅳ型CRS的治療主要集中在改善心腎功能、延緩病情進展、防治并發(fā)癥，常用的治療方式有藥物治療、超濾、心臟再同步化治療等。利尿劑是治療Ⅱ型、Ⅳ型CRS的常用藥物，能夠有效改善病人水鈉潴留，降低心臟負荷，但長期使用會加重病人全身循環(huán)血量不足和腎臟血流灌注壓降低，使腎損傷愈加嚴重；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑雖然可以拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）過度激活，延緩Ⅱ型、Ⅳ型CRS病情進展，但也會減少腎灌注，損傷腎功能；而腎替代治療過程可能會加重炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、免疫系統(tǒng)失調(diào)等。

腦鈉肽（BNP）是一種神經(jīng)激素，在心力衰竭發(fā)生早期，BNP會釋放到血液中，促進利尿和鈉排泄，并抑制炎癥以及神經(jīng)內(nèi)分泌的激活。NT-proBNP與內(nèi)源性BNP有相似生物活性，具有促進血管舒張、利鈉、利尿、拮抗RAAS、抗炎、改善心室重塑等多種作用，是國內(nèi)外治療心力衰竭指南中的一線藥物［22］。臨床RCT證實，NT-proBNP可以有效改善CHF病人心功能，改善心室重塑和臨床預(yù)后［23］。本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，NT-proBNP治療Ⅱ型、Ⅳ型CRS的臨床有效率顯著提高，NT-proBNP可以顯著改善Ⅱ型、Ⅳ型CRS病人的LVEF、心率、NT-proBNP及LVEDD，這與既往研究相符，證實NT-proBNP可以改善Ⅱ型、Ⅳ型CRS病人的心功能，抑制心室重塑。但是NT-proBNP對于腎功能的作用目前評價不一，既往有研究顯示，NT-proBNP對腎功能具有保護作用，可以改善利尿劑抵抗［24］。但也有研究顯示，與安慰劑相比，小劑量NT-proBNP對心力衰竭伴腎功能不全病人的腎功能影響不明顯［25］。本研究結(jié)果顯示，NT-proBNP增加了Ⅱ型、Ⅳ型CRS病人尿量，提高了GFR，并降低了Scr和BUN水平，證實NT-proBNP可以顯著改善慢性Ⅱ型、Ⅳ型CRS病人腎功能。

既往有研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP在治療慢性心力衰竭病人時，出現(xiàn)了頭痛、低血壓、惡心嘔吐、Scr升高等不良反應(yīng)［26］。本研究安全性評價結(jié)果也顯示，試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義。提示NT-proBNP治療Ⅱ型、Ⅳ型CRS時，可能會出現(xiàn)低血壓、頭痛、靜脈炎、低鉀血癥等。但是NT-proBNP導致的這些不良反應(yīng)往往與滴注劑量、速度、時間等相關(guān)，而且病人癥狀多較輕微，不影響后續(xù)治療［27］。因此，使用NT-proBNP治療時，要制定個體化用藥方案，根據(jù)病人的病情變化及時調(diào)整NT-proBNP的用法用量，必要時可以聯(lián)用多巴胺、左西孟旦等藥物降低不良反應(yīng)風險。

本研究的局限性：1）部分結(jié)果異質(zhì)性較高，通過亞組分析發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性來源可能與樣本量、療程、合并用藥治療方案等有關(guān)，但由于基礎(chǔ)病、腎功能分級、心功能分級等基線數(shù)據(jù)不完整，本研究未能進行更全面的亞組分析以尋找其他異質(zhì)性來源；2）納入文獻的質(zhì)量普遍不高，大多數(shù)文獻未詳細記載隨機分組方法、盲法等，存在偏倚風險；3）本研究僅納入1項合并腎臟替代療法的文獻，可能不具有代表性，無法得知NT-proBNP治療該部分人群是否有差異；4）NT-proBNP的常見不良反應(yīng)有低血壓，但本研究納入了幾項對照組合并使用多巴胺治療的RCT，可能會掩蓋原本的不良反應(yīng)。

綜上所述，當前證據(jù)表明，NT-proBNP可以有效改善Ⅱ型、Ⅳ型CRS病人心腎功能，延緩病情進展，但存在出現(xiàn)不良反應(yīng)的風險。本研究結(jié)果存在一定局限性，需要開展更多高質(zhì)量的研究加以驗證。

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（收稿日期：2023-03-05）

（本文編輯王雅潔）