摘要心肌炎是由心肌細(xì)胞的急性或慢性炎癥導(dǎo)致心肌水腫、損傷或壞死所引起的相關(guān)疾病。本研究對(duì)小兒新型冠狀病毒感染（COVID-19）相關(guān)心肌炎的流行情況、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞新型冠狀病毒感染，COVID-19；新型冠狀病毒，SARS-CoV-2；心肌炎；兒科學(xué)；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.016

心肌炎是一種心肌炎性疾病，是兒童和運(yùn)動(dòng)員心源性猝死的公認(rèn)原因，在主要基于尸檢的大型研究中占比達(dá)12%，在兒科人群中，心肌炎較少見，2007—2016年美國兒科人群的年發(fā)病率約為0.8/10萬［1-3］。有研究顯示，新型冠狀病毒感染（COVID-19）的病人患急性心肌炎的風(fēng)險(xiǎn)是未感染者的16倍，而在3～16歲的兒童中，這一風(fēng)險(xiǎn)高出37倍［4］。小兒COVID-19相關(guān)心肌炎的病因認(rèn)為與新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）直接感染、SARS-CoV-2介導(dǎo)的兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）及COVID-19疫苗接種相關(guān)［5-7］。本研究就小兒COVID-19相關(guān)心肌炎的流行情況、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療研究進(jìn)行綜述。

1流行病學(xué)

由SARS-CoV-2引起的COVID-19已成為人類歷史上最嚴(yán)重的流行病之一［8］。在COVID-19流行的早期階段，通過自然感染獲得的免疫保護(hù)可持續(xù)超過6個(gè)月，與成人相比，兒童再感染的可能性較小。但在奧密克戎變異毒株占主導(dǎo)地位的時(shí)期，兒童SARS-CoV-2再感染率顯著增加并且間隔時(shí)間更短，其中一些在＜90 d內(nèi)發(fā)生［9-10］。中國疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)顯示，我國2023年4—5月底出現(xiàn)SARS-CoV-2感染小高峰，且由于全球檢測(cè)的下降，COVID-19的流行程度可能被低估［11］。SARS-CoV-2直接感染所致心肌炎由于缺乏診斷意識(shí)及確切方法，無法提供有效數(shù)據(jù)評(píng)估發(fā)病率及致死率［12-14］。MIS-C是一種與SARS-CoV-2感染相關(guān)、于2020年4月首次報(bào)道的可引起多系統(tǒng)損害的疾病，心肌炎是其常見的并發(fā)癥，估計(jì)發(fā)病率為17%～75%［1，6］。一項(xiàng)對(duì)接種超過4億劑COVID-19疫苗的薈萃分析表明，COVID-19疫苗接種后心肌炎的總體發(fā)病率與已發(fā)表文獻(xiàn)中其在流感疫苗接種后的發(fā)病率相似，但在接種COVID-19疫苗的人群中，男性、年齡＜30歲、接種第2劑疫苗以及接種mRNA疫苗人群的心肌炎發(fā)病率較高［7］。應(yīng)繼續(xù)保持早期預(yù)警，監(jiān)測(cè)新的SARS-CoV-2變異毒株，并跟蹤流行率和病毒特征變化。

2發(fā)病機(jī)制

通過聚合酶鏈反應(yīng)在COVID-19病人尸檢的心臟組織中檢測(cè)到SARS-CoV-2基因組，表明病毒可以直接感染心臟［15］。對(duì)于SARS-CoV-2感染后誘導(dǎo)的急性心肌炎，認(rèn)為其可能通過刺突蛋白與心肌細(xì)胞中的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2受體結(jié)合，直接感染心臟組織，發(fā)送細(xì)胞凋亡和壞死信號(hào)，引起心肌肌球蛋白釋放和激活常駐抗原提呈細(xì)胞，將炎癥引至心臟，在強(qiáng)促炎環(huán)境中進(jìn)一步放大對(duì)心臟的自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致心肌損傷［5，16］。高病毒水平的直接感染一般是病毒性心肌炎的原因，而基于尸檢的研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19病人心臟中的病毒水平較低，因此直接損傷可能并不是其主要損傷機(jī)制［16-17］。大多數(shù)MIS-C病人具有可檢測(cè)的SARS-CoV-2抗體，而不是通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)顯示可檢測(cè)的病毒［18］。MIS-C心肌炎是繼發(fā)于SARS-CoV-2感染后的免疫失調(diào)，其激活以細(xì)胞因子風(fēng)暴為特征的免疫反應(yīng)，引起多器官功能受累，特別是心肌炎作為其主要并發(fā)癥而存在［19-20］。對(duì)于COVID-19疫苗，特別是mRNA疫苗如何引起心肌炎有許多假設(shè)機(jī)制，包括SARS-CoV-2的刺突蛋白和心肌肌球蛋白之間的分子模擬、對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴以及旁觀者激活［16，21］。

3臨床癥狀

COVID-19相關(guān)的急性心肌炎的表現(xiàn)與其他形式的病毒性心肌炎相似，但癥狀變化更大，其常見癥狀包括發(fā)熱、病毒前驅(qū)癥狀、呼吸急促、胃腸道癥狀、運(yùn)動(dòng)不耐受、胸痛、心悸、暈厥。嚴(yán)重者可發(fā)展為心力衰竭、室性心律失常、心包積液或暴發(fā)性心肌炎，隨后出現(xiàn)心源性休克和死亡［2-3］。COVID-19疫苗相關(guān)性心肌炎的癥狀相對(duì)較輕，但傾向于出現(xiàn)心臟癥狀，特別是胸痛，在一項(xiàng)11例兒科病人的研究中，11例病人均出現(xiàn)心臟癥狀［5，16］。MIS-C常在社區(qū)COVID-19感染高峰后的幾周內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為全身炎癥、發(fā)熱、低血壓和心功能不全，心肌炎作為其癥狀的重要組成部分而存在［20］。由于COVID-19相關(guān)心肌炎出現(xiàn)時(shí)間較短，其可能引起的潛在長(zhǎng)期并發(fā)癥是未來進(jìn)一步關(guān)注的重點(diǎn)。

4診斷

心肌炎的診斷具有挑戰(zhàn)性，特別是在幼兒中，其診斷分為4個(gè)層次：活檢證實(shí)、心臟磁共振成像（cardiovascular magnetic resonance，CMR）證實(shí)的臨床疑似、臨床疑似和可能的心肌炎［22］。心內(nèi)膜心肌活檢為心肌炎診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其侵入性、低靈敏度和心肌取樣的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，其使用已減少［14］。CMR具有非侵入性，具有可以檢測(cè)整個(gè)心肌變化特點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)［23］。但CMR在兒童中的使用有一定限制，包括需要鎮(zhèn)靜、兒童診斷標(biāo)準(zhǔn)未明以及成本較高［24］。心肌炎的臨床癥狀不具有特異性，很多并不表現(xiàn)出心臟相關(guān)癥狀，因此保持警惕，考慮到心肌炎的可能以避免延誤診斷是至關(guān)重要的。血清學(xué)標(biāo)志物可幫助診斷識(shí)別正在進(jìn)行的心肌損傷，但其缺乏特異性。超聲心動(dòng)圖是評(píng)估疑似心肌炎病人心臟結(jié)構(gòu)和功能的較常見的檢查方式，實(shí)時(shí)成像、便攜和快速評(píng)估疾病嚴(yán)重程度是其優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)于配合不佳或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患兒。雖然臨床特征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果可以提高臨床疑似心肌炎診斷的準(zhǔn)確性，但仍鼓勵(lì)通過活檢或CMR進(jìn)行最終確認(rèn)［14，22］。MIS-C心肌炎目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)臨床癥狀及炎性標(biāo)志物升高診斷［6，20］。COVID-19急性心肌炎的病毒載量少，診斷具有挑戰(zhàn)性，特別是在急性病人失代償、無法進(jìn)行CMR或心內(nèi)膜心肌活檢等檢查情況下，需結(jié)合其流行病學(xué)與其他病毒性心肌炎相鑒別［25］。COVID-19疫苗誘導(dǎo)的心肌炎需要在接種疫苗后多加關(guān)注。疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)是一個(gè)被動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，用于早期報(bào)告潛在的不良反應(yīng)［21］。

5治療

兒童急性心肌炎可快速進(jìn)展為血流動(dòng)力學(xué)受損，因此，根據(jù)患兒病情仔細(xì)分診，如果懷疑心肌炎，應(yīng)住院治療并進(jìn)行心電監(jiān)測(cè)。如果血流動(dòng)力學(xué)受損，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移至可以提供兒科心血管護(hù)理的醫(yī)療中心進(jìn)行治療［22］。

5.1COVID-19急性心肌炎

一般管理：注意臥床休息，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，保證充分熱量，予清淡、易消化而富含營養(yǎng)的飲食，少食多餐［26］?？共《局委煟何覈袩o批準(zhǔn)用于兒童SARS-CoV-2感染的特異性抗病毒藥物，可適當(dāng)使用干擾素、單克隆抗體、COVID-19免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、康復(fù)者恢復(fù)期血漿［27］。本病屬于中醫(yī)疫病范疇，可結(jié)合患兒臨床癥候和生理特點(diǎn)，辨證酌量使用中藥［28］。1）抗感染治療：炎癥是導(dǎo)致心肌炎心功能不全的關(guān)鍵因素。IVIG具有抗炎、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，安全性較高。皮質(zhì)類固醇可有效抗炎，從而阻止擴(kuò)張型心肌病的進(jìn)展，目前已被經(jīng)驗(yàn)性地應(yīng)用于活檢證實(shí)心肌炎的重癥病人［3，22，24］。對(duì)單獨(dú)接受IVIG或類固醇治療的兒童心肌炎患兒進(jìn)行了薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IVIG可改善心肌炎患兒的左心室射血分?jǐn)?shù)和生存率，而類固醇治療沒有改變結(jié)局［29］。有研究介紹了使用高劑量類固醇與IVIG治療急性心肌炎的經(jīng)驗(yàn)，其相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)低于發(fā)生終身心肌病或心肌炎引起的不良心血管事件，且未發(fā)現(xiàn)病毒感染的明顯傳播［24］。2）對(duì)癥治療：營養(yǎng)心肌治療主要包括磷酸肌酸鈉以及大劑量維生素C。針對(duì)心律失常，目前尚無與心肌炎相關(guān)的特異性抗心律失常藥物，必要時(shí)應(yīng)考慮安裝臨時(shí)起搏器［22，26］。急性心力衰竭患兒可采用《兒童心力衰竭診斷和治療建議（2020年修訂版）》［30］推薦的抗心力衰竭治療方法。急性心肌炎會(huì)使心肌損傷，導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病，即使尚未出現(xiàn)左室收縮功能障礙也應(yīng)使用逆轉(zhuǎn)重構(gòu)藥物。雖然該類藥物可能會(huì)導(dǎo)致血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2表達(dá)增加從而增加SARS-CoV-2感染的概率，但在沒有明確證據(jù)前，暫不調(diào)整該治療方案［22，26］。體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是機(jī)械循環(huán)支持的一種，其可以緊急部署，使心肌炎病人心臟快速恢復(fù)，如果ECMO無法脫機(jī)，則考慮過渡到持久心室輔助裝置，作為恢復(fù)或移植的橋梁。對(duì)于需要長(zhǎng)期機(jī)械循環(huán)支持或從急性發(fā)作中恢復(fù)但發(fā)生嚴(yán)重慢性心力衰竭的病人可能需要心臟移植［22］。

5.2MIS-C心肌炎

MIS-C和川崎病之間有重疊特征，大多數(shù)病人使用免疫調(diào)節(jié)劑如IVIG和糖皮質(zhì)激素作為一線藥物進(jìn)行治療，對(duì)難治性病人，可使用生物制劑［20］。血小板計(jì)數(shù)明顯升高者，建議加用低劑量阿司匹林，但對(duì)于有活動(dòng)性出血或嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的患兒則避免使用。心肌炎是MIS-C中的一種致命并發(fā)癥，應(yīng)在對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上糾正休克并維護(hù)臟器功能［27］。與經(jīng)典心肌炎相比，MIS-C心肌炎病人心臟功能完全恢復(fù)的可能性更大，恢復(fù)時(shí)間更短［1］。

5.3COVID-19疫苗接種相關(guān)心肌炎

研究表明，奧密克戎變異毒株相對(duì)不易誘導(dǎo)心肌炎，12～30歲的人群中發(fā)現(xiàn)，年齡與疫苗誘導(dǎo)心肌炎的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)［7，16］。疫苗的全身性副作用通常是輕微的、短暫的，但在年輕人群中較常見［21］。因此，對(duì)于疫苗接種的整體利益與危害，應(yīng)結(jié)合當(dāng)時(shí)當(dāng)?shù)氐牧餍星闆r重新判斷［31］。如果進(jìn)行疫苗接種，應(yīng)向家長(zhǎng)解釋并征得知情同意，對(duì)于兒童可以考慮優(yōu)先提供非mRNA疫苗，特別是年齡＜18歲的男性［7］；對(duì)于確實(shí)需要進(jìn)行mRNA COVID-19疫苗接種者，延長(zhǎng)8周的間隔時(shí)間可能會(huì)降低患心肌炎和心包炎的風(fēng)險(xiǎn)，并提高疫苗的有效性［2］。

6小結(jié)與展望

有研究認(rèn)為，兒童在一定程度上對(duì)COVID-19具有抵抗性［32］。兒童的臨床表現(xiàn)和損傷機(jī)制與成人不同，但相關(guān)研究多集中于成年人群［33］。因此，需要更多專門針對(duì)兒童的研究、更多支持特定療法的隨機(jī)試驗(yàn)，使針對(duì)兒童的治療方案更符合循證醫(yī)學(xué)要求。

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（收稿日期：2023-07-21）

（本文編輯鄒麗）