摘 要：膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是一種退行性病變疾病，會(huì)造成巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。作為一種涉及代謝、遺傳和生物力學(xué)因素的進(jìn)展性復(fù)雜疾病，目前尚無(wú)治療KOA的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化診療指南。關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射作為保守治療的重要手段，具有很大的發(fā)展前景，如何促進(jìn)關(guān)節(jié)腔藥物注射方案標(biāo)準(zhǔn)化及規(guī)范化的形成是目前需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題?，F(xiàn)就關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射治療方案應(yīng)用情況、標(biāo)準(zhǔn)化現(xiàn)狀及依據(jù)指南對(duì)藥物治療作用的評(píng)價(jià)進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

關(guān)鍵詞：骨性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)內(nèi)注射，標(biāo)準(zhǔn)化治療

DOI編碼：10.3969/j.issn.1002-5944.2023.06.048

膝關(guān)節(jié)炎是最常見(jiàn)的退行性關(guān)節(jié)疾病，其機(jī)制尚未明確，主要臨床治療方法包括保守治療和外科手術(shù)。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射療法仍然是膝關(guān)節(jié)炎非手術(shù)治療方法的核心內(nèi)容，但目前關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射療法藥物眾多、使用劑量及方法不一，無(wú)明確指南及標(biāo)準(zhǔn)化治療方案?，F(xiàn)就目前膝關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射療法方案現(xiàn)狀及應(yīng)用評(píng)價(jià)進(jìn)行綜述，以期促進(jìn)膝關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射療法標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化。

1 西藥制劑

1.1 透明質(zhì)酸的應(yīng)用及評(píng)價(jià)

HA作為治療KOA的經(jīng)典藥物，是首選的關(guān)節(jié)腔注射用藥。H A是關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜液的主要成分，其本質(zhì)為一種糖胺多聚糖分子[1]，由β型滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酯和β-乙酰葡萄糖胺組成[2]。HA具有黏彈性，在膝關(guān)節(jié)慢速運(yùn)動(dòng)期間在低剪切速率下起到潤(rùn)滑劑的作用，并在膝關(guān)節(jié)快速運(yùn)動(dòng)中彈性高剪切速率下提供減震作用[3]。健康的膝關(guān)節(jié)的，滑液中存在的HA的平均分子量（MW）為6000至7000 kDa，濃度為2至4 mg /mL[3]。在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎中，HA合成、降解和清除異常，導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)HA的分子量和濃度降低，減少了滑液的黏彈性，導(dǎo)致軟骨損傷或膝關(guān)節(jié)疼痛。

HA關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎可能主要依賴(lài)于以下機(jī)制：一是具有黏液誘導(dǎo)特性，增加關(guān)節(jié)潤(rùn)滑，具有軟骨保護(hù)作用。作為關(guān)節(jié)內(nèi)機(jī)械黏度的補(bǔ)充，可改善關(guān)節(jié)的生物力學(xué)，起到潤(rùn)滑、減震、減摩等關(guān)節(jié)軟骨保護(hù)作用，并通過(guò)引導(dǎo)內(nèi)源性HA的分泌，重建關(guān)節(jié)內(nèi)穩(wěn)態(tài)。二是限制與OA相關(guān)的炎癥途徑，具有抗炎作用并減少膝關(guān)節(jié)疼痛。其中，高分子量HA有效下調(diào)促炎細(xì)胞因子如IL-1β和TNF-α。三是減少軟骨細(xì)胞凋亡并有助于蛋白聚糖合成和支架形成，有效保護(hù)軟骨組織[4]。同時(shí)，最新研究認(rèn)為，低分子量HA在上調(diào)抗分解代謝酶，如MMPs-1和MMPs-2以及抑制分解代謝酶基質(zhì)金屬蛋白酶-3方面效果更好，具有軟骨保護(hù)作用。HA臨床使用幾乎沒(méi)有嚴(yán)重的副作用，通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸（IAHA）恢復(fù)關(guān)節(jié)液中較高的平均分子量和HA濃度，用于治療KOA。

HA在緩解慢性骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)疼痛和改善功能方面顯示出一定的效果，近年對(duì)KOA關(guān)節(jié)腔注射療法的多項(xiàng)meta分析證實(shí)IAHA具有獨(dú)特的療效和安全性[3， 5-6]。這種治療方法被德國(guó)骨科和骨外科學(xué)會(huì)（2018版）、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)（2017版）、泛美風(fēng)濕病協(xié)會(huì)聯(lián)盟（2016版）等多個(gè)指南推薦用于KOA患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥方案[7]。然而，AAOS和ACR等指南缺乏對(duì)IAHA的益處及安全性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，所以并不推薦KOA患者使用HA[7-8]。盡管?chē)?guó)內(nèi)和國(guó)際關(guān)于使用IAHA治療癥狀性膝骨性關(guān)節(jié)炎的指南缺乏一致的建議，對(duì)IAHA治療療效及安全性褒貶不一，但世界各國(guó)許多風(fēng)濕科或關(guān)節(jié)外科醫(yī)生仍繼續(xù)為他們的患者提供IAHA治療，并取得了良好的臨床效果，有效控制疼痛癥狀并推遲手術(shù)治療時(shí)間[1]。因此，更好的規(guī)范化診療方案將更好指導(dǎo)臨床KOA標(biāo)準(zhǔn)化診療。

1.2 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用及評(píng)價(jià)

關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇注射通常是KOA的一線注射治療方案。KOA雖然是一種退行性關(guān)節(jié)疾病，但在某些階段會(huì)發(fā)生低級(jí)別炎癥反應(yīng)，這為關(guān)節(jié)內(nèi)抗炎藥物的應(yīng)用提供了實(shí)用可靠的理論依據(jù)。糖皮質(zhì)激素通過(guò)改變T細(xì)胞和B細(xì)胞的免疫功能來(lái)對(duì)抗KOA的炎癥過(guò)程。關(guān)節(jié)內(nèi)注射GC應(yīng)用于KOA患者已被證實(shí)短期內(nèi)可顯著減輕疼痛，增加膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度，改善生活質(zhì)量。與天然糖皮質(zhì)激素相比，合成糖皮質(zhì)激素具有更顯著的抗炎作用。目前，曲安奈德、甲潑尼松龍及倍他米松的應(yīng)用最為廣泛，注射過(guò)程通常需要聯(lián)合使用局部麻醉劑用于關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素。臨床多項(xiàng)RCT試驗(yàn)及Meta分析都肯定了關(guān)節(jié)內(nèi)注射GC短期安全性及抑制疼痛、減少滑膜增生的有效性與安全性[9]。在國(guó)際多項(xiàng)臨床實(shí)踐指南中推薦使用GC[10]，關(guān)節(jié)內(nèi)注射GC可能對(duì)KOA是有益的，短期內(nèi)可改善功能并減輕疼痛。

對(duì)于GC是否影響KOA進(jìn)展業(yè)界尚存爭(zhēng)議。盡管GC由于減少炎癥介質(zhì)使KOA疼痛緩解，但并不能保護(hù)軟骨，并可能導(dǎo)致進(jìn)一步的軟骨丟失[6]。部分學(xué)者認(rèn)為持續(xù)和重復(fù)使用關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類(lèi)固醇會(huì)導(dǎo)致OA 進(jìn)展加快[11]。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可增加氧化應(yīng)激，改變軟骨細(xì)胞基因表達(dá)。它會(huì)導(dǎo)致軟骨毒性等不良反應(yīng)，加速骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[12]。但最新Bucci， J的研究認(rèn)為，與 H A 相比，關(guān)節(jié)內(nèi) G C 注射與膝關(guān)節(jié) OA 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)[13]。此外，對(duì)評(píng)估使用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療膝關(guān)節(jié) OA 的試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，GC疼痛緩解作用是短暫的，超過(guò) 3-4 周的治療收益甚微。

因此，學(xué)界對(duì)關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期安全性、有效性提出了擔(dān)憂，促使人們重新考慮糖皮質(zhì)激素的使用。目前，多項(xiàng)指南建議僅在關(guān)節(jié)炎癥急性加重時(shí)使用類(lèi)固醇，因?yàn)轭l繁使用會(huì)導(dǎo)致軟骨或關(guān)節(jié)損傷并增加感染風(fēng)險(xiǎn)[8]。為了在短期內(nèi)緩解KOA癥狀，每年關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素不超過(guò)4次[14]，且治療間隔至少為3個(gè)月。同時(shí)，推薦最好是在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行注射，并避免在關(guān)節(jié)置換前的3個(gè)月內(nèi)注射GC[10]。有文獻(xiàn)報(bào)道，臨床采用GC聯(lián)合HA治療KOA 取得較好療效，但是否推薦聯(lián)用方案目前尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。

1.3 富血小板血漿的應(yīng)用及評(píng)價(jià)

PRP作為一種非常有前途的新型醫(yī)療產(chǎn)品，最早的臨床應(yīng)用是在1987年，被應(yīng)用于心臟手術(shù)后的失血。PRP最初是作為骨移植術(shù)的輔助手段而開(kāi)發(fā)的，由于最近的研究和技術(shù)發(fā)展，已證實(shí)明PRP通過(guò)與關(guān)節(jié)內(nèi)的內(nèi)源性細(xì)胞相互作用來(lái)調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程，有助于組織的維護(hù)和修復(fù)，而越來(lái)越多地用于KOA的臨床治療。Sundman等人報(bào)道，PRP刺激內(nèi)源性HA生成，同時(shí)降低軟骨細(xì)胞分解代謝[15]。

PRP作為KOA的一種有效治療手段，其應(yīng)用前景廣闊。雖然將PRP與其他注射方案進(jìn)行比較的臨床試驗(yàn)結(jié)果好壞參半，但PRP通常表現(xiàn)出更好的效果。然而，在制備PRP時(shí)，由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的因素，如離心速度、時(shí)間等，可能會(huì)產(chǎn)生富含白細(xì)胞或不含白細(xì)胞的變異體，不良反應(yīng)包括注射部位疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、頭暈、頭痛、惡心和心動(dòng)過(guò)速等。同時(shí)，多項(xiàng)國(guó)外指南并不推薦使用PRP治療，尚不清楚關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP是否有助于緩解與膝骨性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛[16]。因此，必須有高質(zhì)量臨床證據(jù)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證PRP對(duì)KOA治療有效性及安全性，并對(duì)PRP的應(yīng)用條件及指征進(jìn)行臨床診療標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化。

1.4 間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用及評(píng)價(jià)

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有多向分化潛能，并已應(yīng)用于KOA的細(xì)胞治療。關(guān)節(jié)腔注射MSC能發(fā)揮緩解疼痛、促進(jìn)軟骨再生等作用，以至于一有學(xué)者提出試圖通過(guò)細(xì)胞再生來(lái)逆轉(zhuǎn)軟骨病變的發(fā)展。間充質(zhì)干細(xì)胞是一組不同類(lèi)型的基質(zhì)細(xì)胞。它可以從骨髓、脂肪組織、滑膜和其他結(jié)締組織中分離出來(lái)。1999年，Pittenger等首次從骨髓中分離出MSC，并指出間充質(zhì)干細(xì)胞具有向脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞等機(jī)體細(xì)胞定向分化的潛能。許多研究證實(shí)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善生長(zhǎng)因子的分泌。這些作用有利于軟骨的修復(fù)和再生過(guò)程，如細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和基質(zhì)合成。通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、組織抑制劑等生長(zhǎng)因子，它不僅能減少組織和細(xì)胞的損傷，還能刺激干細(xì)胞的增殖，促進(jìn)間質(zhì)血管的修復(fù)。動(dòng)物研究揭示了 MSC 關(guān)節(jié)內(nèi)注射對(duì) OA 動(dòng)物模型的治療效果。MSCs 的再生作用歸因于其具有抗炎和軟骨保護(hù)作用的旁分泌機(jī)制，同時(shí)，MSC衍生的外泌體 （EXO）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明有效緩解了 OA 大鼠的關(guān)節(jié)軟骨損傷和疼痛，可能是MSCs 治療OA的良好替代品[17]。EXO可以來(lái)自用于獲得 MSCs 的相同組織來(lái)源，如外周血、骨髓、脂肪、臍帶和胎盤(pán)組織等[17]。這些外泌體攜帶復(fù)雜的核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)并介導(dǎo)受損膝關(guān)節(jié)軟骨的組織修復(fù)。

MSCs 越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床，有效緩解KOA患者癥狀和改善關(guān)節(jié)功能。然而，ACR/AF和OARSI指南強(qiáng)烈反對(duì)使用MSC，因?yàn)榕R床研究中使用的制備方法和應(yīng)用策略差異度大，并可能會(huì)影響治療效果，產(chǎn)生臨床不良反應(yīng)[18]。因此，要推廣和完善MSCs 關(guān)節(jié)內(nèi)注射，使其成為臨床治療KOA的常規(guī)方法，不僅需要完善制備工藝，還需要在大型多中心RCT研究中證明其臨床有效性。

1.5 其他關(guān)節(jié)腔注射藥物

自體條件血清（ACS）[19]、醫(yī)用臭氧[20]、生長(zhǎng)抑素及衍生物藥物[21]、 A型肉毒桿菌毒素[22]等治療關(guān)節(jié)腔注射藥物的研究也取得一定臨床應(yīng)用療效。但目前仍缺乏對(duì)此類(lèi)注射藥物的明確臨床有效性的證據(jù)及診療規(guī)范化的指導(dǎo)意見(jiàn)。

2 中藥制劑的應(yīng)用及評(píng)價(jià)

多種口服中成藥物已證明其對(duì)KOA的有效性并加入中醫(yī)診療指南[23]。但中成藥注射制劑的關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部注射使用的有效性及安全性并未證實(shí)，國(guó)內(nèi)對(duì)此類(lèi)注射制劑的研究仍未充分。其中少數(shù)的幾類(lèi)中藥藥物得以臨床或?qū)嶒?yàn)應(yīng)用。川芎嗪作為民間處方中的一味消炎中藥，后被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于膝骨關(guān)節(jié)炎的治療。關(guān)節(jié)腔注射川芎嗪[24]能顯著降低KOA患者的炎癥水平，改善疼痛，被認(rèn)為是治療KOA的有效中藥制劑。參麥注射液含人參與麥冬提取物，近年國(guó)內(nèi)，多項(xiàng)研究指出，臨床參麥注射液?jiǎn)斡没蚵?lián)合關(guān)節(jié)腔注射治療KOA有效。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究指出，參麥注射液通過(guò)多成分、多途徑、多靶點(diǎn)聯(lián)合干預(yù)的方式，有效改善膝骨關(guān)節(jié)炎癥狀并延緩關(guān)節(jié)炎進(jìn)展[25]。

中醫(yī)中藥文化在我國(guó)擁有長(zhǎng)遠(yuǎn)歷史，中藥制劑在治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎上體現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，具有很大的發(fā)展前景。臨床中，KOA的中醫(yī)藥治療方法眾多，方式多樣，但亦存在諸多問(wèn)題及爭(zhēng)議。因此，循證證據(jù)是科學(xué)化、標(biāo)準(zhǔn)化選擇中藥制劑關(guān)節(jié)腔注射治療方案的關(guān)鍵。

3 展 望

膝關(guān)節(jié)炎是多因素影響的疾病，目前，對(duì)膝關(guān)節(jié)炎的機(jī)制、標(biāo)準(zhǔn)化治療方案尚無(wú)統(tǒng)一定論，國(guó)內(nèi)外研究缺乏關(guān)于各膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射方案療效的高質(zhì)量臨床證據(jù)。膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射方案是膝關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)化階梯治療中的重要一環(huán)，如何促進(jìn)關(guān)節(jié)腔藥物注射方案標(biāo)準(zhǔn)化及規(guī)范化值得進(jìn)一步的研究和探索。

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作者簡(jiǎn)介

梁功強(qiáng)，碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向?yàn)楣强萍膊〉闹形麽t(yī)診治及標(biāo)準(zhǔn)化治療。

尹東，通信作者，博士，主任醫(yī)師，研究方向?yàn)楣桥c關(guān)節(jié)疾病的臨床診療。

（責(zé)任編輯：劉憲銀）