汪意人 韓虎魁 程攀科 李剛 陶劍虹

【摘要】生物材料為梗死后的心肌組織提供支撐作用，并可攜帶藥物、生長因子和細(xì)胞等促進(jìn)梗死區(qū)域內(nèi)細(xì)胞的增殖和分化，現(xiàn)已成為治療心肌梗死的熱點。微環(huán)境響應(yīng)的功能化生物材料較傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)具有更好的靶向性和藥物控釋性。心肌梗死后微環(huán)境的變化可作為智能生物材料的觸發(fā)和控釋條件，如pH下降、活性氧堆積和炎癥細(xì)胞聚集等?，F(xiàn)對心肌梗死后觸發(fā)和調(diào)控智能生物材料的微環(huán)境因素進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】生物材料；心肌梗死；靶向遞送系統(tǒng)；微環(huán)境[基金項目：國家自然科學(xué)基金（32000967）

通信作者：陶劍虹，E-mail：taojh0511@163.com]

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Design of Biomaterials Based on Myocardial Infarction Microenvironment Response

WANG Yiren1，HAN Hukui1，2，CHENG Panke1，2，LI Gang1，2，TAO Jianhong1，2

（1.Medical School，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu? 611731，Sichuan，China;2.Department of Cardiology，Sichuan Academy of Medical Sciences＆Sichuan Provincial People's Hospital，Chengdu 610072，Sichuan，China）

【Abstract】Biomaterials provide support for myocardial tissue after infarction，and can load drugs，growth factors and cells to promote the proliferation and differentiation of cells in the infarct area，which has become a hot spot in the treatment of myocardial infarction. Functionalized biomaterials respond to changes in the microenvironment with better targeted and controlled drug release than traditional drug delivery systems. Changes in the microenvironment after myocardial infarction can be used as trigger conditions for smart biomaterials，such as pH decrease，reactive oxygen species accumulation，and inflammatory cell aggregation. This review provide an overview of the microenvironmental factors that trigger and regulate smart biomaterials after myocardial infarction.

【Key words】Biomaterials; Myocardial infarction; Targeted delivery systems; Microenvironment

心肌梗死（myocardial infarction，MI）引發(fā)局部酸中毒、氧化應(yīng)激反應(yīng)，活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成過多和抗氧化能力減弱，引發(fā)溶酶體破裂釋放蛋白酶，最終導(dǎo)致心肌壞死。壞死的心肌細(xì)胞誘發(fā)強(qiáng)烈的無菌炎癥反應(yīng)，大量炎癥細(xì)胞在MI區(qū)域聚集并釋放炎癥介質(zhì)加重心肌損傷[1]。對環(huán)境敏感的生物材料，其理化性質(zhì)會隨著微環(huán)境的改變而變化。物理刺激和化學(xué)刺激可改變生物材料分子間的能量級別實現(xiàn)能級躍遷或改變分子空間構(gòu)象，從而調(diào)節(jié)生物材料的理化性質(zhì)[2]?；谏锊牧系闹悄苓f送系統(tǒng)保護(hù)其所裝載的治療因子免受血流沖刷和蛋白酶的破壞提高了治療效率。響應(yīng)局部微環(huán)境的生物材料靶向定植于治療區(qū)域或通過與局部微環(huán)境反應(yīng)控釋治療因子濃度進(jìn)一步促進(jìn)心肌修復(fù)。通常將適應(yīng)微環(huán)境的反應(yīng)器與生物材料有機(jī)結(jié)合以實現(xiàn)生物材料響應(yīng)微環(huán)境的能力。

1? MI組織微環(huán)境

1.1? 炎癥細(xì)胞與炎癥介質(zhì)

心肌細(xì)胞壞死后釋放損傷相關(guān)分子模式，通過樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)啟動無菌炎癥反應(yīng)。樹突狀細(xì)胞是體內(nèi)最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞，是連接固有免疫與獲得性免疫間的橋梁。隨后中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞通過細(xì)胞膜表面受體感知趨化因子并向梗死組織移動聚集[3]。浸潤的免疫細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)吞噬壞死細(xì)胞和細(xì)胞碎片為心肌修復(fù)創(chuàng)造必要條件。炎癥細(xì)胞通過細(xì)胞表面特異性受體介導(dǎo)其細(xì)胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其與炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子α間存在正反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)持續(xù)爆發(fā)最終延緩愈合[4]。此外中性粒細(xì)胞介導(dǎo)呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量的ROS加重?fù)p傷。

1.2? 基質(zhì)金屬蛋白酶

心肌細(xì)胞周圍大分子物質(zhì)構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），如黏結(jié)蛋白、膠原蛋白。ECM除為細(xì)胞提供支撐作用外還通過周圍細(xì)胞表面受體介導(dǎo)信號傳遞參與控制細(xì)胞的生長、極性分化和遷移。梗死組織內(nèi)白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子α等炎癥介質(zhì)是刺激基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表達(dá)的強(qiáng)烈信號，MMP是梗死組織重建ECM重要的蛋白酶。MMP不同成員具有不同功能，其表達(dá)與心肌愈合進(jìn)程密切相關(guān)。MMP8/9協(xié)同中性粒細(xì)胞清除壞死組織并在一定程度上增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的分化，MMP2放大炎癥反應(yīng)信號通路擴(kuò)大梗死面積[5]。MMP是一類蛋白水解酶，其化學(xué)性質(zhì)為蛋白質(zhì)。其催化結(jié)構(gòu)依賴酶活性中心Zn2+的激活從而參與酶促反應(yīng)。MMP不同成員的表達(dá)和活性隨時間動態(tài)變化，炎癥介質(zhì)持續(xù)釋放或MMP的蓄積最終將導(dǎo)致心肌纖維化。

1.3? 酸中毒和電解質(zhì)紊亂

心肌細(xì)胞氧份依賴冠狀動脈持續(xù)的血流灌注，MI時心肌細(xì)胞有氧代謝受到抑制，因此無氧代謝成為MI區(qū)腺苷三磷酸的唯一來源[6]。無氧代謝導(dǎo)致大量乳酸等酸性代謝廢物的堆積導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒、pH下降，加重線粒體氧化磷酸化障礙和心肌細(xì)胞死亡，增加患者死亡率。腺苷三磷酸依賴Na+/Ca2+離子轉(zhuǎn)運體因缺乏能量失活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載引起細(xì)胞內(nèi)離子紊亂介導(dǎo)心肌缺血再灌注損傷[7]。pH下降快速激活Na+-H+交換體將細(xì)胞內(nèi)H+轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外，同時引起細(xì)胞內(nèi)Na+升高進(jìn)而激活Na+/Ca2+交換體進(jìn)一步升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度[8]。而細(xì)胞外H+濃度升高增加細(xì)胞內(nèi)K+與細(xì)胞外H+交換，引起細(xì)胞外K+過高。細(xì)胞內(nèi)外酸堿失衡和離子代謝紊亂引起細(xì)胞膜通透性升高加劇細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換障礙，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、死亡，最終增加心律失常和心力衰竭的發(fā)生。

1.4? 氧化應(yīng)激反應(yīng)

MI激活氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基生成過多，造成ROS的增多與體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)失衡，進(jìn)而加重心肌組織損傷。線粒體是細(xì)胞氧化磷酸化反應(yīng)的主要場所，也是ROS產(chǎn)生的主要場所。ROS是體內(nèi)梗死組織內(nèi)主要氧化劑，包括超氧陰離子、過氧化氫、脂質(zhì)自由基等。氧化應(yīng)激反應(yīng)的激活造成細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的流動性降低阻礙細(xì)胞內(nèi)外的物質(zhì)轉(zhuǎn)運加劇能量代謝障礙，最后引起線粒體和細(xì)胞的進(jìn)一步減少[9]。此外過氧化氫可通過調(diào)節(jié)Smad2/3和ERK1/2等信號分子的表達(dá)參與心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡過程[10]。此外過氧化氫可作為底物與來源于中性粒細(xì)胞的過氧化物酶發(fā)生酶促反應(yīng)損傷心肌。ROS可加重細(xì)胞壞死并啟動細(xì)胞凋亡程序造成室壁變薄，并通過促進(jìn)間質(zhì)膠原酶活化和轉(zhuǎn)化生長因子的表達(dá)引起ECM不規(guī)律的降解與合成，最終導(dǎo)致心室僵硬。

1.5? 血管管腔壓力變化

正常情況下，血管中血液以層流方式運動，液體在血管中心處流速最快，越靠近血管壁的流層流速越慢，各流層速度矢量為一拋物線[11]。血管阻塞部位干擾血流正常運動出現(xiàn)流動再循環(huán)和高振蕩剪切指數(shù)，血流層內(nèi)各質(zhì)點的流動方向不一致，血流便會在血管腔內(nèi)出現(xiàn)漩渦形成湍流。血管狹窄處有效橫截面積減小、內(nèi)徑減小，同等血流量被推過較小的橫截面積時便會出現(xiàn)血流速度增加，引起血流曾對狹窄血管內(nèi)壁切應(yīng)力急劇增加。高血流切應(yīng)力對血管壁的壓迫抑制血管內(nèi)細(xì)胞的增生同時抑制MMP2活性，從而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞遷移受阻、局部血管內(nèi)膜增殖[12]。增生的內(nèi)膜沿血管壁不規(guī)則蔓延加重血管狹窄及血管阻力，最終導(dǎo)致慢血流或血管閉塞。

2? MI微環(huán)境響應(yīng)性生物材料

生物材料最初被用于填充梗死區(qū)域以提供心室壁厚度和支撐作用防止心室擴(kuò)張或破裂。隨著改善心肌組織微環(huán)境及空間結(jié)構(gòu)生物材料的出現(xiàn)，生物材料被證實可以促進(jìn)細(xì)胞的分化和組織再生。因此生物材料作為運載工具和反應(yīng)平臺運載和釋放治療因子。為更好地適應(yīng)微環(huán)境，更重要的是提高治療的精準(zhǔn)性，靶向生物材料藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)運而生[13]。

2.1? 溫度響應(yīng)性生物材料

人體溫度在不同的病理生理狀態(tài)下有所不同，生物材料所處環(huán)境溫度的變化可實現(xiàn)生物材料在體內(nèi)的遷移和駐留[14]。溫度響應(yīng)性生物材料存在疏水性基團(tuán)或親水性基團(tuán)，如甲基、乙基、酰胺、羧基等。親水性基團(tuán)在低溫條件下與水結(jié)合膨脹呈液體狀態(tài)。當(dāng)環(huán)境溫度逐漸上升接近人體溫度時，生物材料與水結(jié)合逐漸減少進(jìn)而形成凝膠狀態(tài)。聚異丙基丙烯酰胺處于最低臨界溫度時，分子鏈與水發(fā)生水合溶于水；當(dāng)環(huán)境溫度高于最低臨界溫度時，分子鏈從水中析出形成凝膠。因此聚異丙基丙烯酰胺被常用于制備溫度響應(yīng)性生物材料，并在治療大鼠體內(nèi)實驗中抑制心室重塑。基于溫度響應(yīng)性生物材料物理狀態(tài)隨溫度變化的特點，可利用溫度差實現(xiàn)藥物在體外的封裝或與生物材料的混合。攜帶藥物的生物材料進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)，從而實現(xiàn)藥物的緩慢持續(xù)釋放，避免了藥物釋放的峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。Karam等[15]利用溫度敏感性材料制備生物支架，在靶向梗死組織后釋放具有藥理活性的生長因子發(fā)揮作用。

2.2? pH響應(yīng)性生物材料

心肌缺血缺氧引發(fā)的pH下降可作為智能生物材料遞送系統(tǒng)的刺激因素[16]。pH響應(yīng)生物材料通過其結(jié)構(gòu)中的化學(xué)基團(tuán)與微環(huán)境中的離子基團(tuán)的結(jié)合或解離實現(xiàn)pH響應(yīng)，如亞胺鍵、酰腙鍵等。海藻酸鹽通過響應(yīng)pH的變化實現(xiàn)其與微環(huán)境中二價陽離子的交換，從而改變其物理狀態(tài)。pH＞6時海藻酸鹽與金屬陽離子發(fā)生交換形成海藻酸鹽凝膠，且局部金屬二價陽離子濃度越高，生成的凝膠強(qiáng)度越高[17]。利用此類生物材料pH下降形成凝膠的特性，在正常環(huán)境下將藥物混合于生物材料中，經(jīng)靜脈注射的生物材料到達(dá)MI區(qū)形成凝膠持續(xù)緩慢地釋放生長因子促進(jìn)血管生成。此外含聚丙基丙烯酸的復(fù)合材料在pH值=7.4時以液態(tài)形式存在，在pH值=6.8時形成凝膠[18]。該凝膠依賴pH成形，經(jīng)靜脈注射達(dá)到缺血區(qū)域響應(yīng)酸性環(huán)境轉(zhuǎn)化為凝膠。該凝膠保護(hù)生長因子在體內(nèi)的消耗，同時保證生長因子在梗死組織持續(xù)定量釋放刺激微循環(huán)的形成。

2.3? 酶促反應(yīng)響應(yīng)性生物材料

MI誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)外酶的表達(dá)和活性發(fā)生巨大的變化，在ECM中MMP的異常表達(dá)導(dǎo)致心肌纖維化。酶響應(yīng)性生物材料通過特定酶與其肽鏈的交聯(lián)作用發(fā)生特異性酶促反應(yīng)導(dǎo)致生物材料內(nèi)部分子發(fā)生能量躍遷而溶脹變化[19]。生物材料進(jìn)行特異底物的加工修飾以對特定的酶做出反應(yīng)，酶促反應(yīng)的特異性提高了生物材料的定植或藥物釋放的精準(zhǔn)性。最近一種納米顆粒經(jīng)特定肽修飾后，通過肽鏈與ECM中沉積的MMP發(fā)生酶促反應(yīng)，實現(xiàn)生物材料靶向定植。酶促反應(yīng)發(fā)生的同時，生物材料攜帶的生長因子隨著肽鏈的斷裂得到持續(xù)的釋放，從而促進(jìn)局部細(xì)胞的增殖和分化[20]。

2.4? 免疫細(xì)胞響應(yīng)性生物材料

心肌細(xì)胞壞死后誘導(dǎo)大量免疫細(xì)胞參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子并通過調(diào)節(jié)組織內(nèi)細(xì)胞的募集、增殖與分化控制修復(fù)與再生[21]。這些細(xì)胞表面表達(dá)特定的整合素受體，通過整合素受體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外的信號傳遞。如樹突狀細(xì)胞表面能表達(dá)甘露糖受體和整合素44受體，能特異性識別甘露糖基或透明質(zhì)酸。樹突狀細(xì)胞通過受體與配基之間的相互作用實現(xiàn)生物材料藥物輸送系統(tǒng)迅速攝取。此外整合素受體介導(dǎo)生物材料與細(xì)胞的黏附，是生物材料在組織中錨定的橋梁。因此生物材料經(jīng)過表面修飾分子改善親疏水性及細(xì)胞黏附性，是細(xì)胞通過整合素受體與生物材料附著的關(guān)鍵舉措。借助抗纖連蛋白適配體功能化生物支架增強(qiáng)細(xì)胞對透明質(zhì)酸/聚乙二醇基水凝膠的黏附性[22]。以樹突狀細(xì)胞抗體修飾的納米材料通過與微環(huán)境中樹突狀細(xì)胞受體結(jié)合定向MI區(qū)聚集并駐留。

2.5? 應(yīng)力響應(yīng)性生物材料

正常血流的血流剪切力＜70 dyne/m2，而在血管狹窄處血流切應(yīng)力可達(dá)到1000 dyne/m2。高切應(yīng)力可通過破壞生物材料的正常結(jié)構(gòu)或改變生物材料的臨界水動力切應(yīng)力，從而降低生物材料的穩(wěn)定性[23]。如由二氨基磷酸基制備的球形脂質(zhì)體由親水和疏水部分的磷脂雙分子層構(gòu)成。該脂質(zhì)體通過血管狹窄處時，高切應(yīng)力迫使親水部分與疏水部分接觸導(dǎo)致磷脂膜完整性遭到破壞使得裝載于其內(nèi)部的治療因子得以釋放，從而實現(xiàn)了藥物的靶向釋放。此外水凝膠在承受高壓力時會引起分子間自由能的變化導(dǎo)致凝膠膨脹，膨脹的水凝膠具有更高的滲透率。因此，水凝膠可順應(yīng)自身承受的壓力增大而具備更高的通透性，從而控制其內(nèi)部藥物的釋放。鑒于此，可通過壓力差實現(xiàn)水凝膠對藥物的裝載和釋放。

2.6? ROS響應(yīng)性生物材料

氧化應(yīng)激產(chǎn)物ROS可作為生物材料的響應(yīng)條件。最近，含有透明質(zhì)酸的可注射水凝膠封裝環(huán)孢素具備ROS響應(yīng)性，精確地將藥物遞送至MI模型線粒體中，從而減少線粒體的損傷[24]。該水凝膠主要由兩個功能單位構(gòu)成：線粒體靶向的Szeto-Schiller多肽修飾的兩親性聚合物，與環(huán)孢素經(jīng)組裝轉(zhuǎn)化為納米微球。然后將納米微球封裝到pH/ROS響應(yīng)的水凝膠中，通過可逆性亞胺和硼酸酯交聯(lián)。該聚合物通過納米微球在低pH和高ROS條件下靶向定植，并在與ROS發(fā)生反應(yīng)的同時從水凝膠基質(zhì)中可控地釋放環(huán)孢素從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。水凝膠中的硼酸酯消耗微環(huán)境中的ROS，定植釋放的環(huán)孢素抑制線粒體介導(dǎo)凋亡信號通路，抑制心肌細(xì)胞凋亡，同時抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放降低胞質(zhì)內(nèi)ROS水平。

3? 討論

生物材料應(yīng)用于MI治療中表現(xiàn)出巨大潛能。功能化生物材料適應(yīng)梗死心肌組織微環(huán)境對促進(jìn)心肌的修復(fù)功能具有重要意義。為了促使生物材料特異性，保證其在特殊條件下的響應(yīng)的設(shè)計將有利于調(diào)節(jié)控釋性及靶向性?；谖h(huán)境設(shè)計的生物材料不僅保證治療因子免受消耗，同時降低對其他非目標(biāo)器官、細(xì)胞的聚集及損傷。但是梗死組織內(nèi)部微環(huán)境各信號通路之間、各個細(xì)胞與細(xì)胞因子之間、各種細(xì)胞因子之間、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境與細(xì)胞器之間往往相互交聯(lián)相互作用，因此難以控制單一因素而改變?nèi)?。另一方面，微環(huán)境隨時間動態(tài)變化，因此很難做到精準(zhǔn)把握生物材料的觸發(fā)和釋放條件。目前對生物材料的毒理學(xué)研究資料有限，絕大多數(shù)在體實驗均為動物且實驗周期短，因此生物材料的長期安全性值得探究。再者，各生物材料自身屬性不同，在進(jìn)行加工修飾中使用的方法不同，所獲得的生物材料屬性差異大。因此難以做到以具體一個實驗中的生物材料代表此類生物材料的屬性。因此，未來應(yīng)用生物材料時需要對材料的短期和長期安全性進(jìn)行驗證。

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收稿日期：2023-03-27