阿卜杜薩拉木·圖爾蓀麥麥提　張?jiān)骑w　姚剛　沙地克·阿帕爾　吐?tīng)柡榻ね逻d　溫浩

摘要：遺傳性球型紅細(xì)胞增多癥是一種人體紅細(xì)胞膜缺陷遺傳性溶血疾病，主要以貧血、黃疸、脾大為主要癥狀，因臨床癥狀不典型，容易誤診漏診，目前臨床上總膽紅素及直接膽紅素極高病例較少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外很少有報(bào)道，文本患者入院接受治療時(shí)總膽紅素高達(dá)1 686.01 μmol/L，直接膽紅素高達(dá)1 166.6 μmol/L。經(jīng)外科治療該患者順利出院，術(shù)后隨訪一般情況佳，生活質(zhì)量高，本文總結(jié)了外科治療遺傳性球型紅細(xì)胞增多癥的相關(guān)診療經(jīng)驗(yàn)。關(guān)鍵詞：紅細(xì)胞增多癥； 高膽紅素血癥； 手術(shù)后并發(fā)癥

Severe hyperbilirubinemia induced by hereditary spherocytosis： A case report

ABUDUSALAMU·Tuersunmaimaiti， ZHANG Yunfei， YAO Gang， SHADIKE·Apaer， TUERHONGJIANG·Tuxun， WEN Hao. （Digestive & Vascular Surgery Center/Department of Liver and Laparoscopic Surgery， The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China）

Corresponding author：WEN Hao， dr.wenhao@163.com （ORDIC：0000-0003-1016-1361）

Abstract：Hereditary spherocytosis is a type of hereditary hemolytic disease with human erythrocyte membrane defects and has the main symptoms of anemia， jaundice， and splenomegaly. Since its clinical symptoms are not typical， misdiagnosis or missed diagnosis is often observed. At present， there are rare cases with extremely high levels of total bilirubin and direct bilirubin in clinical practice， with few reports in China and globally. In this study， the patient had a total bilirubin level of 1 686.01 μmol/L and a direct bilirubin level of 1 166.6 μmol/L on admission. The patient was successfully discharged after surgical treatment and had good general conditions and high quality of life during follow-up. This article summarizes the experience in the diagnosis and surgical treatment of hereditary spherocytosis.

Key words：Polycythemia; Hyperbilirubinemia; Postoperative Complications

人類遺傳性球型紅細(xì)胞增多癥作為溶血性貧血中最多見(jiàn)的一種，因人體紅細(xì)胞出現(xiàn)先天性細(xì)胞膜缺陷、外周血中出現(xiàn)球型紅細(xì)胞而命名，為常染色體顯性遺傳，其表現(xiàn)為溶血性貧血、繼發(fā)性脾大、黃疸等癥狀。繼而引起高膽紅素血癥，目前臨床上總膽紅素及直接膽紅素極高病例較少見(jiàn)，且并發(fā)膽石癥者更為少見(jiàn)。在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)［1-2］中報(bào)道所占比例僅為3%，國(guó)外約為30%。現(xiàn)報(bào)道1例成功救治遺傳性球型紅細(xì)胞增多癥合并膽道結(jié)石誘發(fā)重度高膽紅素血癥的患者。

1病例資料

患者男性，30歲，以“間斷出現(xiàn)全身皮膚及鞏膜重度黃染30余年，腹痛4 d”為主訴于2021年9月4日急診入本院，患者入院前因進(jìn)食油膩食物后出現(xiàn)上腹部疼痛不適，呈陣發(fā)性脹痛，有腰背部放射痛且腹痛癥狀持續(xù)性加重，與體位無(wú)關(guān)，不緩解。伴發(fā)熱，體溫37.3 ℃，否認(rèn)惡心、嘔吐等不適。查體：全身皮膚及鞏膜重度黃染，左上腹部有明顯壓痛，無(wú)明顯反跳痛，脾肋下可觸及，輔助檢查：WBC 11.70×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NE%）92.10%，Hb 118.00 g/L，PLT 164×1012/L，TBil 1 686.01 μmol/L，DBil 1 166.6 μmol/L，IBil 129.48 μmol/L，血清AST 93.58 U/L，血清ALT 240.94 U/L，淀粉酶（干化AMY） 1 490.94 U/L，降鈣素原全定量0.15 ng/mL。肝膽脾胰雙腎超聲顯示：（1）肝大、膽囊體積稍大；（2）慢性膽囊炎并膽囊多發(fā)結(jié)石、膽囊腔內(nèi)膽泥沉積；（3）膽總管增寬（圖1a）。腹部CT顯示：（1）膽總管下段多發(fā)結(jié)節(jié)狀稍高密度，考慮結(jié)石，膽總管及肝門部膽管擴(kuò)張；（2）膽囊炎、腹膜炎，腹腔脂肪間隙渾濁，胰腺形態(tài)飽滿；（3）脾大（長(zhǎng)徑約21.4 cm，厚徑約6.8 cm），肝臟形態(tài)飽滿（圖1b）。根據(jù)患者臨床癥狀及輔助檢查結(jié)果。初步診斷：膽囊結(jié)石伴慢性膽囊炎急性發(fā)作、急性胰腺炎、黃疸。詳細(xì)詢問(wèn)病史得知：患者曾于2021年4月就診于天津血液病研究所，診斷為遺傳性球型紅細(xì)胞增多癥，行保守治療順利出院。否認(rèn)其他外傷、手術(shù)、輸血史，否認(rèn)藥物及其他過(guò)敏史。

患者入院后診斷：遺傳性球型紅細(xì)胞增多癥，梗阻性黃疸，溶血性貧血，膽囊結(jié)石伴慢性膽囊炎急性發(fā)作，急性胰腺炎，膽總管結(jié)石，肝膽管擴(kuò)張，脾大。血液科會(huì)診考慮目前確診為遺傳性球型紅細(xì)胞增多癥，患者曾多次就診行內(nèi)科保守治療，效果欠佳，建議脾切除術(shù)，目前無(wú)脾切除禁忌，建議手術(shù)治療。請(qǐng)相關(guān)科室術(shù)前評(píng)估暫無(wú)外科全麻手術(shù)禁忌，經(jīng)多學(xué)科討論后于2021年9月10日行“全脾切除術(shù)+膽囊切除術(shù)+膽總管探查術(shù)+膽道鏡下膽管取石術(shù)+T管引流術(shù)”治療，手術(shù)順利。術(shù)后第1天血常規(guī)：WBC 17.22×109/L，NE% 83.30%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)14.34×109/L，降鈣素原全定量1.11 ng/mL，紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 2.84×1012/L，Hb 89.00 g/L。請(qǐng)臨床藥師組會(huì)診升級(jí)抗生素特治星（哌拉西拉他唑巴坦4.5 g，1次/8 h）對(duì)癥處理，術(shù)后患者間斷發(fā)熱，最高體溫40.1 ℃，給予藥物降溫及物理降溫等對(duì)癥處理，術(shù)后第3天復(fù)查血常規(guī)：Hb 54.00 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.65×1012/L，給予輸血等對(duì)癥處理。術(shù)后10天患者血常規(guī)：WBC 43.59×109/L，NE% 85.10%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)37.10×109/L，降鈣素原全定量7.45 ng/mL，Hb 84.00 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.80×1012/L。臨床藥師組再次給予升級(jí)抗生素（美羅培南1 g，1次/12 h）對(duì)癥處理，經(jīng)及時(shí)調(diào)整抗生素治療2周后，患者血常規(guī)：WBC 13.91×109/L，NE% 47.70%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)6.64×109/L，降鈣素原全定量0.59 ng/mL，Hb 88.00 g/L。臨床藥師組給予降級(jí)抗生素對(duì)癥處理。手術(shù)后第2天至手術(shù)后2周，患者出現(xiàn)不同程度的少尿無(wú)尿等癥狀，結(jié)合輔助檢查及臨床癥狀考慮患者感染指標(biāo)升高，膿毒血癥及術(shù)后應(yīng)激狀態(tài)影響，患者出現(xiàn)急性腎衰竭。復(fù)查血常規(guī)提示，肌酐（Cr）828.32 μmol/L，故術(shù)后第10天經(jīng)相關(guān)科室會(huì)診討論后診斷急性腎衰竭并給予患者隔日透析治療。經(jīng)14次透析治療后復(fù)查血常規(guī)提示：Cr 169.62 μmol/L，患者少尿無(wú)尿癥狀好轉(zhuǎn)，每日尿量1 500～2 000 mL。患者膽紅素及Cr水平術(shù)前術(shù)后變化如圖2所示。

患者術(shù)后1周經(jīng)抗感染、保肝、補(bǔ)液、透析等治療后復(fù)查肝功能提示：ALT 46.51 U/L，AST 59.06 U/L，TBil 520.3 μmol/L，DBil 340.25 μmol/L，IBil 129.48 μmol/L，全身皮膚及鞏膜黃染癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

在透析期間患者出現(xiàn)呼吸困難、意識(shí)差等癥狀，急查心臟超聲、肺CT等相關(guān)輔助檢查提示：大量心包積液（心包腔見(jiàn)大量液性暗區(qū)，量約1 000 mL）、胸腔積液、中度肺動(dòng)脈壓增高（圖3）。故在超聲引導(dǎo)下穿刺針靠近心尖部進(jìn)入心包腔，置換導(dǎo)絲，留置導(dǎo)管，抽取黃褐色積液180 mL，其余每日引流200 mL。胸腔積液在局麻下行穿刺引流術(shù)，當(dāng)日引流800 mL積液，次日引流600 mL積液，穿刺術(shù)后3天患者呼吸困難、意識(shí)差等癥狀好轉(zhuǎn)。術(shù)后1周再次復(fù)查超聲提示：少、中量心包積液（心包腔見(jiàn)少、中量液性暗區(qū)，量100～200 mL）。CT提示：（1）患者系全脾切除術(shù)+膽囊切除術(shù)后改變；（2）膽囊缺如、脾臟缺如，肝右葉密度不均勻，腹腔脂肪間隙模糊并多發(fā)滲出液。

經(jīng)多學(xué)科會(huì)診指導(dǎo)并調(diào)整治療方案：加強(qiáng)抗感染治療，升級(jí)抗生素，必要時(shí)聯(lián)合用藥，加強(qiáng)透析，必要時(shí)可每日透析治療，胸腔積液、心包積液穿刺引流，引流液送培養(yǎng)，加強(qiáng)患者營(yíng)養(yǎng)等對(duì)癥治療方案，經(jīng)治療后再次復(fù)查血常規(guī)提示：WBC 10.05×109/L，Cr 169.62 μmol/L，ALT 52.40 U/L，TBil 50.47 μmol/L?；颊吒黜?xiàng)指標(biāo)趨于正常，給予患者出院并囑患者定期復(fù)查。

出院9個(gè)月后隨訪結(jié)果：TBil 34.81 μmol/L，DBil 5.80 μmol/L，Cr 69.73 μmol/L，Hb 156.00 g/L。肝膽脾胰雙腎超聲提示：肝稍大，脾切除術(shù)后，未見(jiàn)明顯占位灶。

2討論

遺傳性球型紅細(xì)胞增生癥（hereditary spherocytosis，HS）最先于1871年被提出［3］。病理機(jī)制是人體常染色體異常導(dǎo)致紅細(xì)胞膜缺陷、缺損，不易通過(guò)脾臟而破壞，發(fā)生血管外溶血引起高膽紅素血癥，導(dǎo)致進(jìn)入血液的紅細(xì)胞過(guò)度損傷，刺激肝組織發(fā)生自身免疫性炎癥反應(yīng)。紅細(xì)胞膜缺陷缺損導(dǎo)致紅細(xì)胞變形能力受限，導(dǎo)致直接或間接破壞紅細(xì)胞，大量的膽紅素在細(xì)胞內(nèi)累積，并誘導(dǎo)機(jī)體線粒體產(chǎn)生活性氧，刺激機(jī)體組織發(fā)生自身免疫性炎癥反應(yīng)［4］。嚴(yán)重感染可引起多種臟器功能衰竭，病死率高達(dá)50%［5］，臨床輔助檢查中HS患者通常以IBil升高為主，TBil一般＜90 μmol/L，TBil＞40 μmol/L的患者需要行手術(shù)脾切除治療。本例患者入院時(shí)TBil 1 686.01 μmol/L，DBil 1 166.6 μmol/L，根據(jù)HS病史及輔助檢查結(jié)果，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)考慮患者HS誘發(fā)重度高膽紅素血癥的原因可能是，因患者常年處于紅細(xì)胞在脾臟過(guò)度破壞的狀態(tài)，直接或間接影響體內(nèi)膽紅素代謝水平、肝功能等正常功能。久而久之受損的狀態(tài)疊加進(jìn)而導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積、肝細(xì)胞損傷加重，因而認(rèn)為患者可能同時(shí)存在三種類型（溶血性、膽汁淤積性、肝細(xì)胞性）黃疸，最終導(dǎo)致極高膽紅素血癥［6-7］。自1887年首次行脾切除治療HS以來(lái)，脾切除逐漸成為治療HS可靠有效的手術(shù)方法［8］，臨床治療效果顯著。術(shù)后出現(xiàn)急性腎衰竭、腹腔積液、心包積液等嚴(yán)重并發(fā)癥威脅著患者的預(yù)后和生命健康［9］。

本案HS患者脾切除術(shù)后引起急性腎衰竭的原因可能有以下幾種：（1）腹部全麻手術(shù)后，機(jī)體腎小球?yàn)V過(guò)率和腎小管濃縮稀釋功能明顯降低，手術(shù)過(guò)程中直接或間接破壞紅細(xì)胞，增加血漿中游離鐵和游離血紅蛋白，通過(guò)還原反應(yīng)增加活性氧的生成刺激機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)及高濃度膽紅素加重腎臟負(fù)擔(dān)，促使腎小管發(fā)生壞死導(dǎo)致急性腎衰竭。（2）手術(shù)打擊機(jī)體組織損傷，可興奮交感神經(jīng)細(xì)胞，血兒茶酚胺及腎素、血管緊張素均分泌增加，肌紅蛋白和血紅蛋白破壞增加，致腎小球?yàn)V過(guò)率減少、肌紅蛋白及血紅蛋白阻塞腎小管，再者患者手術(shù)中及術(shù)后出血、各種原因?qū)е麦w液丟失可引起腎臟灌注減少?；颊咝g(shù)后有效動(dòng)脈血容量不足，缺血等因素可改變腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)。輸血補(bǔ)液再灌注治療后，雖然能改善血容量進(jìn)而改善患者貧血癥狀但患者感染癥狀并未快速糾正。多種因素同時(shí)損傷腎臟，加重腎臟負(fù)擔(dān)，影響腎功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)少尿甚至無(wú)尿等癥狀合并感染后容易誘發(fā)急性腎衰竭。（3）手術(shù)過(guò)程可直接或間接破壞紅細(xì)胞，大量的膽紅素在細(xì)胞內(nèi)累積，并誘導(dǎo)機(jī)體線粒體產(chǎn)生活性氧，患者術(shù)后感染、膿毒血癥、腎毒性物質(zhì)加劇炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞受損，腎小管壞死，腎功能急劇下降，從而加重腎臟負(fù)擔(dān)，膽紅素水平增加超過(guò)腎臟代謝水平，在一定程度上加重腎損傷［10］。本文中患者可能同時(shí)存在三種類型（溶血性、膽汁淤積性、肝細(xì)胞性）黃疸，最終導(dǎo)致極高膽紅素血癥。經(jīng)手術(shù)治療后解除了患者梗阻道故患者膽紅素恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，黃疸癥狀得以緩解。

綜上，外科治療HS需要精準(zhǔn)的術(shù)前評(píng)估，術(shù)中仔細(xì)操作，精準(zhǔn)解剖和減少術(shù)中出血。術(shù)后管理則需要及時(shí)根據(jù)患者異常指標(biāo)或體征，進(jìn)行預(yù)防或干預(yù)術(shù)后可能出現(xiàn)的感染、腎衰竭、呼吸困難、胸腹盆腔積液等病情變化。多學(xué)科聯(lián)合診治，制訂個(gè)體化的診療方案是HS外科治療的關(guān)鍵。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)告已獲得患者知情同意。利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：阿卜杜薩拉木·圖爾蓀麥麥提、張?jiān)骑w負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；阿卜杜薩拉木·圖爾蓀麥麥提參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；張?jiān)骑w、姚剛、沙地克·阿帕爾，吐?tīng)柡榻ね逻d，溫浩負(fù)責(zé)提出修改意見(jiàn)及定稿。

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收稿日期：2022-09-19；錄用日期：2023-02-09

本文編輯：王瑩

引證本文：ABUDUSALAMU·TESMMT， ZHANG YF， YAO G， et al. Severe hyperbilirubinemia induced by hereditary spherocytosis： A case report［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1922-1925.