鄭詩航　楊俊　譚悅　鄭長清

摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為全球最常見的慢性肝病，可進展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞生長、凋亡、自噬及代謝等過程中發(fā)揮了極為重要的作用。本文闡述mTORC1信號通路在NAFLD發(fā)病過程中對細胞代謝和生長分化的作用，進一步提出mTORC1通路對于NAFLD治療藥物的研究價值和潛力。關鍵詞：TOR絲氨酸-蘇氨酸激酶； 非酒精性脂肪性肝??； 信號傳導； 藥物療法基金項目：遼寧省博士科研啟動基金計劃項目（2022-BS-140）

The mechanism and potential of mammalian target of rapamycin complex 1（mTORC1） in treatment for nonalcoholic fatty liver disease

ZHENG Shihang， YANG Jun， TAN Yue， ZHENG Changqing. （Department of Gastroenterology， Shengjing Hospital， China Medical University， Shenyang 110023， China）

Corresponding author：ZHENG Changqing， zhengchangqing88@163.com （ORCID： 0000-0003-4782-5715）

Abstract：Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） has become the most common chronic liver disease worldwide and can progress to nonalcoholic steatohepatitis， liver cirrhosis， and liver cancer. Mammalian target of rapamycin （mTOR） is an atypical serine/threonine protein kinase and plays an important role in the processes such as cell growth， apoptosis， autophagy， and metabolism. This article elaborates on the role of the mTOR complex 1 （mTORC1） signaling pathway in cell metabolism， growth， and differentiation during in the onset of NAFLD and further proposes the value and potential of the mTORC1 pathway in the research on therapeutic drugs for NAFLD.

Key words：TOR Serine-Threonine Kinases; Non-alcoholic Fatty Liver Disease； Signal Transduction； Drug Therapy

Research funding：Liaoning Doctoral Research Start-Up Fund Project? （2022-BS-140）

全世界糖尿病和肥胖癥的發(fā)病率越來越高，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）正成為公共衛(wèi)生的一個日益嚴峻的挑戰(zhàn)。NAFLD是西方世界中最常見的慢性肝病，普通人群中的患病率為19%～46%［1］，預計全球范圍內(nèi)這個比例會逐漸上升。NAFLD主要由肥胖和非均衡飲食引起，健康的生活方式對于預防和治療NAFLD至關重要。NAFLD會導致肝細胞中脂肪的積累，并可能導致嚴重的并發(fā)癥。本文具體回顧了哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）分子涉及通路調控脂質代謝等影響NAFLD發(fā)生和進展過程的相關研究進展，旨在進一步探索該分子通路在治療NAFLD中的作用機制，為臨床治療NAFLD提供新的思路。

1NAFLD概述

NAFLD是一種排除酒精和其他疾病引起，僅僅由于過多的脂肪在肝臟堆積所致的肝臟疾病，其特征為肝臟脂肪變性。根據(jù)疾病嚴重程度，NAFLD可依次分為非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纖維化和肝硬化，最終進展為肝癌［2］。NAFLD患者存在肝脂肪變性，但沒有炎癥跡象，而在NASH中，肝脂肪變性與小葉炎癥和細胞凋亡相關聯(lián)，這可能導致肝纖維化和肝硬化。

盡管NAFLD的發(fā)病率很高，但目前尚無已經(jīng)獲得批準的藥物治療方案。雖然已經(jīng)有研究通過藥物治療糖尿病、降低血脂和天然膽汁酸等來治療NAFLD，但仍存在一些缺點。目前推薦的NAFLD干預手段包括生活方式干預、飲食和運動［3-4］。

對NAFLD發(fā)病機制的更好理解有助于在臨床試驗中針對潛在藥物分子的靶向研究，從而確定這些藥物在解決NASH和肝纖維化等方面的功效和安全性問題。這些藥物分子靶向作用于代謝紊亂的幾個方面，包括脂毒性、氧化應激、線粒體功能障礙和纖維化。其中，研究mTORC1通路一直以來作為研究代謝性疾病尤其是血脂異常疾病的熱點，而且隨著時間推移，該通路在肝病領域顯示出越來越重要的地位和作用。所以，探索mTORC1靶點可以對NAFLD未來治療藥物研究提供新的方向。

2mTORC1分子特征及其形成的復合物

mTOR作為一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為磷脂酰肌醇激酶相關激酶蛋白質家族成員。近年的研究［5］表明，mTOR信號通路在心腦血管疾病、自身免疫性疾病和惡性腫瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的調控作用。mTOR通過與其他蛋白質結合形成在結構和功能上不同的兩種復合物mTORC1 和mTORC2。mTORC1、mTORC2分別與不同的上下游蛋白質組成信號通路來調控細胞生長、增殖和存活，還可以感知并整合多種環(huán)境信號來調節(jié)機體的生長和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。其中mTORC1復合物共包含5種組分，包括mTOR、Raptor、mLST8、PRAS40和DEPTOR。相比之下，調節(jié)相關蛋白mTOR（RAPTOR）和富含脯氨酸AKT底物40 kD（PRAS40）僅與mTORC1特異性相關，而雷帕霉素不敏感的伴侶mTOR（RICTOR）、哺乳動物應激激活蛋白激酶相互作用蛋白、“與RICTOR-1/2同時觀察到的蛋白質” （protein observed with RICTOR， PROTOR1/2） 僅與mTORC2相關［6］。

mTORC1對雷帕霉素敏感，在生長因子、氨基酸、應激、氧氣水平和能量狀態(tài)的刺激下促進蛋白質和脂類合成，并抑制自噬和溶酶體生成［7］。這些反應部分是通過磷酸化mTORC1底物實現(xiàn)的，包括核糖體S6激酶1（ribosomal protein S6 kinase 1， S6K1）、真核翻譯起始因子4E結合蛋白1和2（eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1/2， 4EBP1/2）、類UNC-5自噬激活激酶（unc-51 like autophagy activating kinase 1， ULK1）和轉錄因子EB（transcription factor EB， TFEB）。胰島素等生長因子通過PI3K/AKT通路刺激mTORC1。通過激活AKT磷酸化結節(jié)硬化復合物2 （tuberous sclerosis complex 2， TSC2），可以抑制TSC1，也就是小GTPase RAS同源物的GTP酶激活蛋白（GTPase activating protein， GAP）。而活性RHED則顯著增強mTOR的活性。氨基酸通過小GTP酶RAS相關GTP結合蛋白（ragulator complex protein， RAG）家族促進mTORC1從細胞質移動到溶酶體表面，促進RHEB激活mTORC1。細胞內(nèi)能量水平也可以通過AMP激活蛋白激酶（AMPK）作用于TSC或RAPTOR，或者通過AMPK獨立的方式通過RAG GTP酶調節(jié)mTORC1活性。此外，mTOR信號調節(jié)許多代謝和生理過程，包括蛋白質合成、核苷酸合成、葡萄糖代謝和脂質代謝。

mTOR信號轉導通路在肝臟脂質代謝中發(fā)揮著重要的作用。mTORC1 在生長因子、氨基酸、應激、氧氣水平和能量狀態(tài)等多個信號通路中發(fā)揮重要作用，而 mTORC2 則主要作為一個生長因子信號的傳導器。mTORC1通過磷酸化CREB調節(jié)轉錄共激活器2（CREB-regulated transcription coactivator 2， CRTC2）、S6K1和磷脂酸磷酸水解酶1 （Lipin-1）來促進SREBP依賴性脂質合成［8］。mTORC1通過阻止自噬啟動和減弱溶酶體生成來抑制脂質自噬［9］。

3mTORC1通路治療NAFLD的作用機制

mTORC1 作為物質合成代謝和分解代謝過程的交匯點，感知細胞外和細胞內(nèi)營養(yǎng)物質的波動，調節(jié)細胞的生長、代謝和生存。過去的研究［10］表明mTORC1信號通過S6K、4EBP1、TFEB/TFE3、ULK1等分子通路抑制自噬，同時通過刺激生物合成途徑促進細胞生長，包括蛋白質、脂質和核苷酸的合成。但是，近些年來更多關于mTORC1信號在脂質自噬的研究，將NAFLD的治療推向另一個更有希望的方向，越來越多的研究體現(xiàn)了在治療NAFLD的道路上，mTORC1通路具有舉足輕重的作用。下文將對mTORC1相關重點通路進行闡述。

3.1mTORC1/DAP1和mTORC1/P300通路mTORC1復合物可以直接磷酸化DAP1，這會導致DAP1的結構和亞細胞定位發(fā)生改變，從而失去它對自噬相關蛋白LC3B的招募能力，或者促進DAP1被泛素化和降解，從而負性調節(jié)脂質自噬，影響脂質代謝［11］。mTORC1還可通過直接磷酸化和激活乙酰轉移酶P300以抑制自噬體形成［12］。研究［13］表明，P300可以促進自噬相關基因ATG7和LC3B的表達，進而促進脂質的降解和產(chǎn)生能量。同時，P300還可以抑制HDAC6的脫乙?；饔?，從而增加LC3B-ATG7復合物的形成，進一步促進脂質自噬的發(fā)生。

3.2mTORC1/MiT/TFE家族脂質自噬過程存在于脂肪性肝病的各個階段中，mTORC通過直接磷酸化TFEB在轉錄水平上抑制溶酶體的生物發(fā)生過程［14］。MiTF/TFE家族的另一個成員TFE3也被mTORC1磷酸化，并通過與自噬和溶酶體基因的CLEAR元件結合來調節(jié)饑餓細胞的自噬和溶酶體生物發(fā)生［15］。

3.3mTORC1/ULK1復合物/PIK3C3復合物除了TFEB通路以外，mTORC1也通過磷酸化使包括ATG13和ULK1/2在內(nèi)的復合體失活，從而影響自噬小體的生物發(fā)生［16］。在富含營養(yǎng)的環(huán)境中，mTORC1會通過特定位點磷酸化ULK1（Ser637和Ser757）與ATG13（Ser258）來抑制自噬促進激酶復合物ULK1的活性。然而，在饑餓和細胞應激條件下，mTORC1的活性被抑制，從而使其與ULK1分離。PIK3C3復合物位于ULK1復合物下游，由多個亞基組成，其中包括Vps34、Beclin 1、ATG14和Vps15等。其主要參與自噬的形成和完成階段，在自噬囊泡的形成過程中起著關鍵作用［17］。

3.4mTORC1/S6K通路mTORC1通過激活S6K和4EBP1，增強Myc分子的翻譯，促進糖酵解，從而間接影響脂質代謝［18］。另外，肝臟AA/mTORC1/S6K信號途徑通過神經(jīng)元的組織間通訊機制來調節(jié)系統(tǒng)性的脂質代謝［19］。

3.5mTORC1/UVRAG通路UVRAG是脂質自噬中的另一個關鍵分子，它通過促進脂質囊泡膜的形成和脂質體降解酶的翻譯后修飾來促進脂質自噬的發(fā)生。mTORC1可以磷酸化UVRAG，從而抑制UVRAG對于脂質自噬的參與度［20］。

3.6PI3K/PDK1/AKT/mTORC1通路在哺乳動物細胞中，Class Ⅲ PI3K復合物對于自噬體形成至關重要。同時，mTORC1可以直接磷酸化該復合物的正調節(jié)因子AMBRA1，并通過促進Beclin-1與激酶VPS34的結合來直接促進自噬體的起始過程［21］。抑制造血干細胞的激活作為逆轉肝纖維化的重要策略，在治療NAFLD中具有較為重要的研究價值。胰島素樣生長因子結合蛋白相關蛋白也被證明可以通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路來上調脂質自噬作用，從而促進造血干細胞的激活［22］。mTORC2分子也可以通過影響AKT磷酸化從而間接影響mTORC1通路參與自噬的活性。

3.7MEK/ERK/RSK/TSC/RHEB/mTORC1通路表皮生長因子可以通過激活RAS/RAF/MEK信號通路來影響mTORC1復合物的活性。TNF-α通過激活 IKKβ 蛋白激酶影響TSC1/2復合物的GAP活性，并間接調節(jié)了RHEB GTP 酶的活性，從而在細胞內(nèi)調節(jié) mTORC1復合物的活性［23］。Wnt通過調節(jié)GSK-3β的活性，間接調節(jié)TSC復合物的GAP活性和mTORC1復合物的活性。

3.8Rag/mTORC1通路GATOR1和 GATOR2兩個亞復合物之間的平衡可以影響Rag GTPases的活性，從而調控mTORC1的激活狀態(tài)。例如DEPDC5 是 GATOR1 的關鍵組分，當 AMPK或LKB1被激活時，它們會磷酸化 DEPDC5，從而使其與 GATOR2 分離，進而抑制 Rag GTPases 的活性，阻止其與 lysosomal 膜的結合，從而抑制 mTORC1 的激活［24］。

3.9AMPK/mTORC1通路控制脂質合成的一個重要轉錄因子家族是SREBP［25］，通過抑制SREBP的活性激活AMPK來減少肝臟中的脂肪生成。mTORC1還可以通過對Lipin-1的負向調節(jié)，在轉錄水平上調節(jié)SREBP轉錄網(wǎng)絡。索馬魯肽通過AMPK/mTORC1通路對肥胖小鼠肝臟代謝產(chǎn)生積極影響，可以作為延緩NAFLD疾病發(fā)展的潛力藥物［26］。能量應激可以通過激活 LKB1 激酶來間接調節(jié)AMPK的活性，從而調控mTORC1活性［27］。另外，AMPK也可以通過調節(jié)TSC1/2間接影響mTORC1下游通路。

4mTORC1信號通路作為治療NAFLD的潛力

有研究［28］表明，folliculin （FLCN）是肝臟中脂質平衡的一個重要調節(jié)基因。FLCN缺失可以選擇性地抑制mTORC1，導致轉錄因子TFE3的核轉位和激活。而TFE3可以調節(jié)肝臟脂質代謝過程，保護小鼠免受NAFLD的影響。當喂食誘發(fā)纖維化的蛋氨酸及膽堿缺乏飼料（MCD）飲食時，小鼠肝組織中FLCN的缺失會減少纖維化程度和炎癥反應，說明FLCN在肝纖維化進展中起關鍵作用［29］。因此，靶向FLCN治療具有研究價值，F(xiàn)LCN的缺失會調節(jié)肝臟脂質代謝平衡，包括促進脂肪酸氧化和溶酶體生物生成，并抑制脂肪生成。蘆丁和姜黃素可以通過調節(jié)PI3K/AKT/mTOR信號通路促進肝星狀細胞（HSC）中脂肪酸誘導的脂質自噬，從而最終抑制HSC的激活［30-31］。

Ma等［32］發(fā)現(xiàn)肝臟特異性敲除胰腺祖細胞分化和增殖因子（PPDPF）會導致小鼠模型在32周齡時形成自發(fā)性脂肪肝，而這種自發(fā)性脂肪肝在高脂肪飲食中會更加嚴重。進一步研究顯示，PPDPF對mTORC1/S6K/SREBP1信號傳導有負向調節(jié)作用。PPDPF干擾了Raptor和CUL4B-DDB1（一種E3連接酶復合物）之間的相互作用，從而阻止Raptor的泛素化和激活。因此，肝臟特異性PPDPF的過表達有效地抑制了高脂飲食誘導的mTOR信號激活和小鼠的肝臟脂肪變性。以上研究表明PPDPF是脂質代謝中mTORC1信號的調節(jié)基因，可能是NAFLD治療的潛在靶點。

二甲雙胍通過AMPK/Sirt1途徑在肝細胞和肝巨噬細胞中激活鋅指蛋白36（tristetraprolin， TTP）［33］。TTP抑制了肝巨噬細胞中TNF-α的生成，同時又抑制了肝細胞的壞死。TTP通過下調RHEB來促進肝細胞的噬脂作用。此過程不僅抑制了mTORC1的活性，還增加了TFEB的核轉位。 TTP蜂花粉多糖和西格列汀能通過AMPK/mTOR依賴性信號通路促進脂質自噬從而改善胰島素抵抗和肝脂肪變性［34-35］。需要進一步研究脂質自噬參與選擇性胰島素抵抗中的作用，以便提供新的預防和治療NAFLD的方向和視角［36］。

西蘭花芽中的蘿卜硫素（sulforaphane，SFN）具有許多益處，例如抗腫瘤、抗菌、抗炎作用，同時還有神經(jīng)保護效果，能夠預防衰老和糖尿病等疾病的發(fā)生。最近研究［10］發(fā)現(xiàn)SFN可以促進高脂飲食誘導的脂肪肥胖小鼠的脂肪細胞自噬，并通過AMPK/mTOR/ULK1信號通路在分化的3T3-L1細胞（小鼠胚胎成纖維細胞）中誘導脂肪自噬。

綜上所述，mTORC1通路在細胞代謝方面尤其是脂質代謝具有活躍的調節(jié)能力。通過抑制mTORC1多條途徑抑制脂質的合成代謝、促進脂質的分解代謝可以達到治療NAFLD的目的。同時，通過上調糖酵解過程也可以起到間接降低脂質肝臟沉積的效果。NAFLD 是一種與生活飲食習慣密切相關的疾病，由于缺乏有效特異的治療方法，以及患者生活習慣改變依從性差等原因，其臨床治療效果往往不夠理想。通過研究潛在靶點藥物，有針對性地對NAFLD疾病治療及進展期預后進行干預，未來個性化治療NAFLD將非?？捎^。

5總結

當前已有許多研究表明mTORC1在NAFLD的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。針對節(jié)食和運動起不到良好治療效果的NAFLD患者，抑制mTORC1信號通路可能是一種新的治療方法，特別是針對mTORC1所控制的靶點（如AMPK、S6K和4EBP1等）以及相關的信號調節(jié)因子（如PI3K/AKT、JNK、ERK和PPAR等分子）。目前正在積極地開展相關研究，以發(fā)掘新的治療靶點和藥物。同時，當前的研究還需要進一步闡明mTORC1在肝臟脂質代謝、氧化磷酸化、自噬和炎癥等方面的作用機制，為其在NAFLD治療中的應用提供更加深入的證據(jù)和支持。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻聲明：鄭詩航負責課題設計，資料分析，撰寫論文；楊俊、譚悅參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；鄭長青負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2023-05-19；錄用日期：2023-06-20

本文編輯：王瑩

引證本文：ZHENG SH， YANG J， TAN Y， et al. The mechanism and potential of mammalian target of rapamycin complex 1（mTORC1） in treatment for nonalcoholic fatty liver disease［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1946-1951.