張延藏 王滿周 韓新巍 段旭華 任建莊 李浩 王文輝 許文澤

摘要：目的 分析在載藥栓塞微球經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（DTACE）聯(lián)合阿帕替尼治療不可切除肝癌后，二線追加卡瑞利珠單抗的安全性和有效性。方法 回顧性分析2019年12月—2020年12月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的89例二線追加卡瑞利珠單抗的肝癌患者資料。主要觀察終點(diǎn)是使用卡瑞利珠單抗后總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和治療相關(guān)不良事件（TRAE）。采用Kaplan-Meier法估算生存曲線，基線特征亞組分層分析采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較，分析影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。結(jié)果 本研究共篩選并隨訪了89例患者。隨訪至2021年12月，中位隨訪時間為16個月，中位OS為17.0（95%CI：15.3～18.7）個月，中位PFS為7.0（95%CI：6.2～7.8）個月。不同ECOG-PS、肝功能Child-Pugh分級、門靜脈侵犯、進(jìn)展模式、DTACE次數(shù)、口服阿帕替尼時長和應(yīng)用卡瑞利珠單抗時長的患者OS及PFS之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.05）。應(yīng)用卡瑞利珠單抗后3個月與6個月ORR分別為39.3%和22.4%，DCR分別為80.9%和54.1%。Log-rank檢驗(yàn)單因素分析結(jié)果表明：DTACE次數(shù)為3～4、1～2比0次的患者顯著改善中位OS ［22.0 （95%CI：21.1～22.9）個月 vs 17.0 （95%CI：15.8～18.2）個月 vs 10.0 （95%CI：7.0～13.0）個月，χ2=31.423，P＜0.001］與PFS ［10.0 （95%CI：7.0～13.0）個月 vs 7.0（95%CI：6.2～7.8）個月 vs 3.0 （95%CI：1.9～4.1）個月，χ2=20.741，P＜0.001］; 阿帕替尼應(yīng)用時長＞4個月比≤4個月的患者顯著改善中位OS ［21.0 （95%CI：19.1～22.9） 個月vs 14.0（95%CI：10.4～17.6）個月， χ2=19.399，P＜0.001］與PFS ［9.0 （95%CI：7.3～10.7）個月 vs 5.0 （95%CI：4.0～6.0）個月，χ2=27.733，P＜0.001］; 卡瑞利珠單抗應(yīng)用時長＞5個月比≤5個月的患者顯著改善中位OS ［22.0（95%CI：20.2～23.8）個月 vs 13.0（95%CI：9.3～16.7）個月，? χ2=22.336，P＜0.001］與PFS ［9.0 （95%CI：7.0～11.0）個月 vs 5.0 （95%CI：4.1～5.9）個月， χ2=26.141，P＜0.001］。DTACE術(shù)后不良事件為栓塞后綜合征，給予對癥處理后緩解。靶向藥物和免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)經(jīng)對癥支持治療后均緩解，無4級及以上不良反應(yīng)，無患者因TRAE而停用靶免治療。結(jié)論 DTACE聯(lián)合阿帕替尼治療不可切除肝癌進(jìn)展后追加卡瑞利珠單抗療效確切，TRAE總體安全可控。

關(guān)鍵詞：肝腫瘤； 化學(xué)栓塞， 治療性； 阿帕替尼； 卡瑞利珠單抗

基金項(xiàng)目：2021年河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)省部共建重大項(xiàng)目（SBGJ202102100）

Safety and efficacy of camrelizumab added to second-line therapy after drug-eluting bead transarterial chemoembolization combined with apatinib for unresectable hepatocellular carcinoma

ZHANG Yancang， WANG Manzhou， HAN Xinwei， DUAN Xuhua， REN Jianzhuang， LI Hao， WANG Wenhui， XU Wenze. （Department of Interventional Radiology， The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China）

Corresponding author：

WANG Manzhou，? manzhouwang@126.com （ORCID：0000-0003-3685-4801）

Abstract：

Objective To investigate the safety and efficacy of camrelizumab added to second-line therapy after drug-eluting bead transarterial chemoembolization （DTACE） combined with apatinib for unresectable hepatocellular carcinoma（HCC）. Methods A retrospective analysis was performed for 89 HCC patients with camrelizumab added to second-line therapy who attended The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from December 2019 to December 2020. The primary endpoints were overall survival （OS） and progression-free survival （PFS） after the application of camrelizumab， and the secondary endpoints were objective remission rate （ORR）， disease control rate （DCR）， and treatment-related adverse events （TRAEs）. The Kaplan-Meier method was used to plot survival curves， the Log-rank test was used for stratified analysis of subgroups based on baseline characteristics， and the influencing factors for prognosis were analyzed. Results A total of 89 patients were screened and followed up in this study. The patients were followed up to December 2021， with a median follow-up time of 16 months， a median OS time of 17.0 （95% confidence interval ［CI］： 15.3-18.7） months， and a median PFS time of 7.0 （95% CI： 6.2-7.8） months. There were significant differences in OS and PFS between the patients with different ECOG-PS scores， liver function Child-Pugh classes， portal vein invasion， patterns of progression， times of DTACE treatment， durations of oral administration of apatinib， and durations of application of camrelizumab （all P＜0.05）. At 3 and 6 months after the application of camrelizumab， ORR was 39.3% and 22.4%， respectively， and DCR was 80.9% and 54.1%， respectively. The univariate analysis using the Log-rank test showed that compared with the patients receiving 0 time of DTACE treatment， the patients receiving 3-4 or 1-2 times of DTACE treatment had significant improvements in median OS ［22.0 （95% CI： 21.1-22.9） months and 17.0 （95% CI： 15.8-18.2） months vs 10.0 （95% CI： 7.0-13.0） months， χ2=31.423， P＜0.001］ and PFS ［10.0 （95% CI： 7.0-13.0） months and 7.0 （95% CI： 6.2-7.8） months vs 3.0 （95% CI： 1.9-4.1） months， χ2=20.741， P＜0.001］; compared with the patients using apatinib for ≤4 months， the patients using apatinib for ＞4 months had significant improvements in median OS ［21.0 （95% CI： 19.1-22.9） months vs 14.0 （95% CI： 10.4-17.6） months， χ2=19.399， P＜0.001］ and PFS ［9.0 （95% CI： 7.3-10.7） months vs 5.0 （95% CI： 4.0-6.0） months， χ2=27.733， P＜0.001］; compared with the patients using camrelizumab for ≤5 months， the patients using camrelizumab for ＞5 months had significant improvements in median OS ［22.0 （95% CI： 20.2-23.8） months vs 13.0 （95% CI： 9.3-16.7） months， χ2=22.336， P＜0.001］ and PFS ［9.0 （95% CI： 7.0-11.0） months vs 5.0 （95% CI： 4.1-5.9） months， χ2=26.141， P＜0.001］. Post-embolization syndrome was the adverse event after DTACE and resolved after symptomatic treatment. Adverse reactions related to targeted drugs and immunotherapy all resolved after symptomatic supportive treatment， with no grade ≥4 adverse reactions， and no patients withdrew from target-free therapy due to TRAEs. Conclusion As for DTACE combined with apatinib in the treatment of unresectable HCC， camrelizumab added after progression has a marked therapeutic efficacy with safe and controllable TRAEs.

Key words：

Liver Neoplasms； Chemoembolization， Therapeutic； Apatinib; Camrelizumab

Research funding：

The Co-operation Research Plan of Medical Science and Technology in Henan Province （SBGJ202102100）

經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是治療中晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的一線治療方法［1-2］。目前有兩種TACE技術(shù)，傳統(tǒng)的TACE （conventional TACE，cTACE ）和載藥栓塞微球TACE （drug-eluting bead TACE，DTACE）。載藥微球（drug-eluting beads，DEB）作為新型的可載藥栓塞劑，具有加載大劑量化療藥物、緩慢釋放藥物和提高局部藥物濃度等優(yōu)勢，已在臨床大量應(yīng)用并取得了良好的臨床療效［3-5］。相比于cTACE，DTACE對中國肝癌患者具有很好的耐受性，更好的腫瘤治療反應(yīng)和更長的生存期［6-8］。

TACE作為一種姑息治療方法對于腫瘤體積大、合并門靜脈癌栓的中晚期肝癌患者，一次治療很難徹底栓塞腫瘤，不完全栓塞易導(dǎo)致殘瘤肝癌細(xì)胞內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子1α表達(dá)，缺氧誘導(dǎo)因子1α/血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路開放，VEGF過度表達(dá)促進(jìn)殘留腫瘤組織的血管生成，進(jìn)而加速殘瘤的進(jìn)展導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［9］。阿帕替尼高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2），減少腫瘤新血管生成，一線治療晚期HCC的臨床試驗(yàn)［10］顯示，其能顯著改善患者的生存期，且不良事件可控。一項(xiàng)薈萃分析［11］顯示相比于單純TACE，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌也得到了更好的生存獲益。值得注意的是，TACE聯(lián)合靶向藥物治療肝癌，在腫瘤進(jìn)展后的治療策略目前仍尚無定論。

以程序性死亡受體-1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抗體途徑為代表的免疫檢查抑制劑治療，現(xiàn)已成為改善肝癌患者腫瘤反應(yīng)和生存期的聯(lián)合方案的重要選擇［12-14］?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼可以提高晚期HCC患者的臨床獲益，優(yōu)于單一用藥［15］。DTACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌療效確切，然而仍有很多患者存在復(fù)發(fā)風(fēng)險［16］。研究［17］發(fā)現(xiàn)TACE可以誘導(dǎo)免疫性腫瘤細(xì)胞死亡，TACE聯(lián)合免疫治療可以提高療效。DTACE聯(lián)合阿帕替尼治療進(jìn)展后，追加使用卡瑞利珠單抗治療不可切除的HCC雖罕于報道，但理論基礎(chǔ)明確。因此筆者回顧性分析該種方法治療不可切除肝癌患者的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析本院2019年12月—2020年12月既往接受DTACE聯(lián)合阿帕替尼治療進(jìn)展后應(yīng)用卡瑞利珠單抗的HCC患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)格符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［18］臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)影像學(xué)和/或活檢，診斷為不可切除肝癌；（2）至少有1個可測量病灶，單個或2～3個腫瘤直徑之和≥5 cm；（3）應(yīng)用DTACE聯(lián)合阿帕替尼作為一線治療方案，應(yīng)用阿帕替尼不少于1個月；（4）一線治療期間疾病出現(xiàn)進(jìn)展后，應(yīng)用卡瑞利珠單抗作為二線追加治療手段，二線治療期間繼續(xù)聯(lián)合DTACE和阿帕替尼治療；（5）年齡18～75歲；（6）入組前1周內(nèi)東部腫瘤學(xué)協(xié)作組體力狀態(tài)評分（ECOG-PS）：0～2分；（7）預(yù)期壽命超過3個月；（8）肝功能應(yīng)達(dá)到Child-Pugh分級A或B級，腎功能正常，凝血功能正?；蚪?jīng)治療后得以糾正。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）彌漫性HCC；（2）嚴(yán)重凝血功能異常，且無法糾正；嚴(yán)重腎功能衰竭、心肺功能衰竭；（3）肝功能Child-Pugh分級為C級；（4）門靜脈主干完全由癌栓阻塞，側(cè)支循環(huán)減少或門靜脈高壓伴逆向血流；（5）合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；（6）妊娠；（7）因嚴(yán)重靶免藥物不良反應(yīng)而停止治療；（8）數(shù)據(jù)不完整。符合以上一項(xiàng)或幾項(xiàng)的患者不可參與本研究。

1.2 治療過程

1.2.1 TACE過程 患者由具有10年以上經(jīng)驗(yàn)的介入放射科醫(yī)生進(jìn)行DTACE治療。常規(guī)消毒鋪巾后，在局部麻醉下使用Seldinger穿刺法穿刺股動脈，放置5F血管鞘及5F RH導(dǎo)管，將導(dǎo)管在導(dǎo)絲配合下分別插管至腹腔干動脈、腸系膜上動脈、脾動脈等高壓造影，明確肝腫瘤病灶位置及腫瘤責(zé)任血管后，采用微導(dǎo)管超選擇至腫瘤責(zé)任血管。經(jīng)微導(dǎo)管注入加載40～60 mg阿霉素載藥栓塞微球（CalliSpheres；蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司），栓塞直至腫瘤染色消失，若DEB用完后復(fù)查造影仍然有腫瘤染色，則繼續(xù)追加300～500 μm栓塞微球（Embospheres， Merit Medical， South Jordan， USA），直至造影顯示腫瘤責(zé)任血管血流接近停滯。拔出鞘管，加壓包扎。介入手術(shù)后給予保肝、護(hù)胃、止痛、止吐等藥物對癥支持。術(shù)后4～6周復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT或MRI，由兩名10～15年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生評估患者圖像，明確腫瘤是否仍有動脈血供。若仍有動脈供血，肝功能評估Child-Pugh分級為A或B級時，重復(fù)TACE過程。

1.2.2 阿帕替尼和卡瑞利珠單抗應(yīng)用方案 DTACE術(shù)后3～5天給予阿帕替尼口服，在第二次DTACE術(shù)前3天停藥，直至腫瘤進(jìn)展、患者死亡或不可耐受藥物不良事件，起始劑量為250 mg/d。期間出現(xiàn)≥3級不良事件（adverse event， AE）則調(diào)整藥物劑量至125 mg/d 或暫停給藥，停藥時間不超過2周，停藥次數(shù)不超過2次。DTACE聯(lián)合阿帕替尼治療一直隨訪至患者腫瘤進(jìn)展，加用卡瑞利珠單抗（每3周1次，200 mg/次）。持續(xù)給藥直至出現(xiàn)無法忍受的毒性或再次疾病進(jìn)展。允許劑量中斷不超過12周。

1.3 隨訪及療效評估 以患者接受DTACE聯(lián)合阿帕替尼治療進(jìn)展后腫瘤特征為基線，根據(jù)Llovet等［19］對腫瘤進(jìn)展模式的描述，出現(xiàn)靶區(qū)病變、非靶區(qū)病變、新病灶視為腫瘤進(jìn)展。采用門診復(fù)查、微信、電話或相結(jié)合的方式，詢問患者本人或者家屬TACE術(shù)后、應(yīng)用靶向藥物和PD-1抑制劑期間的不良反應(yīng)、生存狀況和死亡原因等。觀察并記錄有無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，由美國國家癌癥研究所（NCI）制定的“不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）”4.03版評估患者AE。根據(jù)患者術(shù)前及治療后影像學(xué)檢查（增強(qiáng)CT或MRI）結(jié)果，采用改良版實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）評估療效。

主要終點(diǎn)是總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）。OS的定義是第一次使用卡瑞利珠單抗到因任何原因引起的死亡日期或最后隨訪日期。PFS的定義是從第一次應(yīng)用卡瑞利珠單抗到疾病進(jìn)展或死亡時間。次要終點(diǎn)為應(yīng)用卡瑞利珠單抗首次治療后3個月及6個月的客觀反應(yīng)率（ORR）、 疾病控制率（DCR）和治療相關(guān)不良事件（TRAE）。隨訪終點(diǎn)為患者死亡或2021年12月31日。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件（IBM公司，Armonk， NY， USA）進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，非正態(tài)分布以M（P25～P75）表示；計數(shù)資料以例數(shù)及百分比表示。生存曲線用Kaplan-Meier方法估計，計算OS和PFS的中位數(shù)，亞組分析采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線特征 2019年12月—2020年12月共計納入患者115例。因嚴(yán)重的凝血功能異常、嚴(yán)重腎功能不全、合并其他腫瘤、入組其他臨床試驗(yàn)、資料不完整排除26例。最終共篩選出符合條件的89例患者并完成隨訪，截止日期為2021年12月31日，中位隨訪時間為16.0（95%CI：4.3～24.0）個月。患者的基線特征資料如表1所示。

2.2 OS分析 所納入患者的中位OS為17.0（95%CI：15.3～18.7）個月（圖1）。將患者基線特征數(shù)據(jù)作為單變量對是否影響OS進(jìn)行單因素分析（表2），其中不同ECOG-PS、肝功能Child-Pugh分級、門靜脈侵犯、進(jìn)展模式、DTACE次數(shù)、口服阿帕替尼時長和應(yīng)用卡瑞利珠單抗時長的患者OS之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.05）。

2.3 PFS分析 所納入患者的中位PFS為7.0（95%CI：6.2～7.8）個月（圖2）。將患者基線特征數(shù)據(jù)作為單變量對是否影響PFS進(jìn)行單因素分析（表3），其中不同ECOG-PS、肝功能Child-Pugh分級、門靜脈侵犯、進(jìn)展模式、DTACE次數(shù)、口服阿帕替尼時長和應(yīng)用卡瑞利珠單抗時長的患者PFS之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.05）。

2.4 治療應(yīng)答 患者首次輸注卡瑞利珠單抗后3個月和6個月的治療應(yīng)答見表4。

2.5 TRAE 常見的TRAE為發(fā)熱36例（40.4%）、疼痛19例（21.3%）及胃腸道反應(yīng)26例（29.2%），大多數(shù)被分類為1～2級，可耐受且經(jīng)對癥治療后能夠緩解，3級AE有疼痛3例（3.4%）及肝膿腫2例（2.2%），無4級以上不良事件。本研究中發(fā)現(xiàn)的靶免治療相關(guān)AE，以乏力23例（25.8%）、手足綜合征17例（19.1%）、高血壓16例（18.0%）、肝性腦病15例（16.9%）、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥14例（15.7%）、發(fā)熱11例（12.4%）以及疼痛10例（11.2%）較為常見。除此之外還出現(xiàn)了蛋白尿5例（5.6%）、上消化道出血7例（7.9%）等。根據(jù)CTCAE 4.03，多數(shù)為1～2級，而3級AE有肝性腦病4例（4.5%）、免疫相關(guān)性肺炎1例（1.1%）以及上消化道出血3例（3.4%），無4級以上不良事件?；颊呔赡褪芮医?jīng)對癥治療后能夠緩解（表5）。

3 討論

目前TACE常聯(lián)合使用抗血管生成靶向藥物控制TACE術(shù)后中晚期HCC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。TACTICS試驗(yàn)對比cTACE 聯(lián)合索拉非尼與cTACE治療中期肝癌，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組 mPFS 明顯長于cTACE 組（25.2個月vs 13.5個月），聯(lián)合組較cTACE組明顯延長1年和2年的總生存率［20］。一項(xiàng)多中心回顧性研究［21］發(fā)現(xiàn)治療BCLC C期HCC患者時，雖然cTACE聯(lián)合阿帕替尼取得的PFS短于TACE聯(lián)合索拉非尼（5.0個月 vs 6.0個月， P=0.002），但最終二者取得了類似的OS療效（13.0個月 vs 13.0個月）。

阿帕替尼是一種比索拉非尼選擇性和親和力更高的酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，降低腫瘤微血管密度，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［22］。同樣治療BCLC C期HCC患者，Ju等［16］采用DTACE聯(lián)合阿帕替尼，中位OS和PFS分別為16.9個月和6.3個月，而Kan等［23］采用cTACE聯(lián)合阿帕替尼，中位OS和疾病進(jìn)展時間為13個月和7個月。以上研究可推測同樣聯(lián)合阿帕替尼，相比cTACE，DTACE能更好地延長生存期。然而TACE聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌進(jìn)展之后，如何選擇進(jìn)一步治療方案，有諸多爭議。

TACE術(shù)后腫瘤細(xì)胞碎片、促炎細(xì)胞因子和危險相關(guān)分子模式的釋放對適應(yīng)性免疫具有啟動作用［24］?？寡苌砂邢蛩幬餃p少了VEGF介導(dǎo)的腫瘤及其微環(huán)境中的免疫抑制，并可能通過逆轉(zhuǎn)VEGF介導(dǎo)的免疫抑制和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞在腫瘤中的浸潤來提高抗PD-1和PD-L1的療效［25-26］。根據(jù)以上理論基礎(chǔ)，本研究加用卡瑞利珠單抗控制TACE聯(lián)合阿帕替尼治療后腫瘤復(fù)發(fā)。RESORCE試驗(yàn)［27］在索拉非尼治療晚期肝癌進(jìn)展后，僅用二線治療藥物瑞戈替尼控制腫瘤發(fā)展，發(fā)現(xiàn)瑞戈替尼較安慰劑能明顯改善OS（10.6個月 vs 7.8個月）和ORR（10.6% vs 4.1%）。本研究中OS為17.0個月，3個月與6個月ORR為39.3%和22.4%，較二線單藥應(yīng)用瑞戈替尼更為有效。

一項(xiàng)單中心回顧性對比研究［28］發(fā)現(xiàn)，DTACE或cTACE聯(lián)合阿帕替尼與卡瑞利珠單抗一線治療較與單獨(dú)阿帕替尼與卡瑞利珠單抗更有利于提高中晚期HCC腫瘤反應(yīng)率［ORR（42.9% vs 17.3%）、DCR（85.7% vs 57.7%）］和OS（24.8個月 vs 13.1個月）。本研究中DTACE與阿帕替尼聯(lián)合治療進(jìn)展后追加卡瑞利珠單抗的OS為17.0個月，結(jié)合本研究前期應(yīng)用阿帕替尼與DTACE聯(lián)合治療期間的PFS為8.0（95%CI： 6.9～9.1）個月。本研究患者DTACE與阿帕替尼聯(lián)合治療進(jìn)展后序貫卡瑞利珠單抗的隊(duì)列OS約為25.0個月，該結(jié)果與Ju等［28］研究類似。證實(shí)TACE聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌進(jìn)展后追加卡瑞利珠單抗，與直接應(yīng)用TACE聯(lián)合阿帕替尼及卡瑞利珠單抗一樣在晚期肝癌治療中能夠使患者OS獲益。

本研究單因素分析表明，ECOG-PS為2分是影響患者死亡的危險因素，針對此類患者應(yīng)充分結(jié)合患者肝功能狀態(tài)制定治療策略。腫瘤以新病灶模式進(jìn)展是影響患者死亡的保護(hù)因素，根據(jù)mRECIST，肝硬化過程固有的病理變化（再生結(jié)節(jié)或纖維間隔）導(dǎo)致在慢性肝病中，診斷新發(fā)現(xiàn)的局灶性肝臟病變成為一個具有挑戰(zhàn)性的問題，因?yàn)榭赡軣o法與小腫瘤區(qū)分開來［19］，這可能是新病灶進(jìn)展相比于靶區(qū)病灶/非靶區(qū)病灶進(jìn)展成為保護(hù)因素的原因。而進(jìn)展后TACE重復(fù)次數(shù)3～4次、應(yīng)用阿帕替尼時長＞4個月以及進(jìn)展后卡瑞利珠單抗應(yīng)用時長＞5個月可能是影響患者死亡的保護(hù)因素。這表明在一定限度內(nèi)，合理根據(jù)腫瘤負(fù)荷精細(xì)化制定治療策略，可使得患者獲益。

研究中與DTACE相關(guān)不良反應(yīng)均為栓塞后綜合征，經(jīng)對癥處理安全可控。靶免聯(lián)合治療相關(guān)的TRAE主要為1～2級，處理后均能緩解，未出現(xiàn)因TRAE而停用阿帕替尼或卡瑞利珠單抗。Grade3級TRAE較為特殊的是肝性腦病、上消化道出血。有研究［29］提出預(yù)先存在肝功能異常的情況下，應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）有誘發(fā)肝性腦病的風(fēng)險。在本研究中Grade3級肝性腦病比例達(dá)到了4.5%，原因可能是DTACE和PD-1增加了TKI誘發(fā)肝性腦病的風(fēng)險，因此在追加卡瑞利珠單抗前，應(yīng)充分評估肝功能及血氨水平。本研究中Grade3級的上消化道出血為3.4%，進(jìn)行積極保守治療得到了緩解，考慮為免疫相關(guān)的腹瀉/腸炎［30］可能誘發(fā)了上消化道出血。因此，早期干預(yù)性治療可改善AE預(yù)后。

本研究的局限性：第一，本研究為單中心回顧性研究，所選患者DTACE術(shù)后的一線系統(tǒng)治療未選擇索拉非尼和侖法替尼。第二，沒有采用病例對照設(shè)計，在與其他類似研究進(jìn)行比較時需謹(jǐn)慎。隨訪時間較短，大部分患者OS未觀察到終點(diǎn)事件，延長隨訪時間，中位OS可能會進(jìn)一步延長。第三，對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后的療效評估，并未考慮實(shí)體瘤的免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)［31］。因此，需要進(jìn)一步進(jìn)行多中心、前瞻性、大樣本的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來合理驗(yàn)證TACE聯(lián)合多激酶抑制劑序貫免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

總之，DTACE聯(lián)合阿帕替尼治療不可切除肝癌進(jìn)展后追加卡瑞利珠單抗療效確切，TRAE總體安全可控。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2020年11月24日經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：SS-2020-017。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張延藏、王滿周、段旭華對研究的思路有關(guān)鍵貢獻(xiàn)；王滿周負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；張延藏負(fù)責(zé)撰寫、修改論文；李浩、王文輝、許文澤負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集和整理分析；韓新巍、段旭華、任建莊負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-08-19；錄用日期：2022-09-20

本文編輯：王亞南