謝艷迪 封波 饒慧瑛
摘要:
《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》是以國(guó)內(nèi)外慢性HBV感染的研究進(jìn)展為依據(jù),在既往多版指南基礎(chǔ)上進(jìn)行更新和修訂而成。本文介紹了新版指南在自然史、無(wú)創(chuàng)纖維化診斷、治療等多方面的更新內(nèi)容。尤其是進(jìn)一步擴(kuò)大了慢性HBV感染者的治療適應(yīng)證,對(duì)干擾素的優(yōu)勢(shì)人群選擇限定更清晰,對(duì)口服核苷(酸)類似物標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更嚴(yán)格限制,對(duì)低病毒血癥患者的處理更加積極,對(duì)免疫耐受期兒童的治療也更積極。新版指南將為我國(guó)擴(kuò)大篩查HBV感染者、提高診斷率、優(yōu)化治療方案、規(guī)范臨床管理提供重要依據(jù)。
關(guān)鍵詞:乙型肝炎, 慢性; 乙型肝炎病毒; 診療準(zhǔn)則
Interpretation of guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B (2022 edition)
XIE Yandi, FENG Bo, RAO Huiying. (Peking University Peoples Hospital, Peking University Hepatology Institute, Beijing 100044, China)
Corresponding author:
RAO Huiying, rao.huiying@163.com (ORCID:0000-0003-2431-3872)
Abstract:
Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B (2022 edition) are updated and revised based on the research advances in chronic hepatitis B virus infection in China and globally and the previous editions of the guidelines. This article introduces the updates in natural history and the noninvasive diagnosis and treatment of fibrosis. In particular, the guidelines further expand the indications for patients with chronic hepatitis B virus infection, clearly defines the selection of the population benefiting from interferon therapy, and strictly limits the standard of oral nucleos(t)ide analogues. Meanwhile, the guidelines also recommend more active treatment of patients with low-level viremia and children in the immune-tolerant phase. The new edition of the guidelines will provide an important basis for expanding the screening for hepatitis B virus infection, improving diagnostic rate, optimizing treatment regimens, and standardizing clinical management in China.
Key words:Hepatitis B, Chronic; Hepatitis B virus; Practice Guidelines
自2005年起,至今歷時(shí)18年,中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布并更新《慢性乙型肝炎防治指南》(下稱《指南》)共5版,在最新版的2022年《指南》[1]中,再次強(qiáng)調(diào)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生危害”的目標(biāo),相較于2015年,2030年慢性乙型肝炎(CHB)新發(fā)感染率要減少90%,死亡率減少65%,診斷率達(dá)到90%和治療率達(dá)到80%[2]。因此需要更好地規(guī)范CHB的預(yù)防、診斷和治療,并大幅度提高CHB的診斷率和治療率(目前我國(guó)僅分別為22%和15%[3]),從而減少相關(guān)的死亡率。2022年版《指南》共33條推薦意見,204篇參考文獻(xiàn)(更新125篇),本文將更新內(nèi)容簡(jiǎn)介如下。
1 術(shù)語(yǔ)
更新了“HBV再激活”的定義:HBsAg陰性/抗-HBc陽(yáng)性患者接受免疫抑制治療或化學(xué)治療時(shí),HBV DNA較基線升高≥2 lg IU/mL,或基線HBV DNA陰性者轉(zhuǎn)為陽(yáng)性,或HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。新版《指南》中刪除了“HBsAg陽(yáng)性/抗-HBc陽(yáng)性患者接受免疫抑制治療或化學(xué)治療時(shí),HBV DNA較基線升高≥2 lg IU/mL”。
增加了“完全治愈”的定義:又稱病毒學(xué)治愈,停止治療后HBsAg持續(xù)陰性,伴或不伴抗-HBs出現(xiàn),HBV DNA低于最低檢測(cè)下限,肝臟生化指標(biāo)正常,同時(shí)肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA被清除。肝細(xì)胞核內(nèi)是否存在cccDNA是“完全治愈”與“臨床治愈”的主要區(qū)別。
2 流行病學(xué)和預(yù)防
雖然2014年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)HBsAg陽(yáng)性率逐步下降[4],但相較于2019年全球一般人群HBsAg流行率(3.8%)[5],推算的我國(guó)2016年一般人群HBsAg流行率(6.1%)仍然有較大下降空間[6]。
新生兒乙型肝炎疫苗接種刪除了“重組中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞乙型肝炎疫苗”的推薦,只推薦了“重組酵母乙型肝炎疫苗”。增加并強(qiáng)調(diào)了“HBeAg陽(yáng)性母親或7月齡時(shí)低抗-HBs水平的兒童,應(yīng)在2歲前及時(shí)加強(qiáng)免疫注射” [7]。
3 病原學(xué)
增加了對(duì)“HBV整合及HBV突變的臨床意義”的描述:HBV可整合至宿主肝細(xì)胞基因組中,HBV整合被認(rèn)為與HBsAg持續(xù)表達(dá)和肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生密切相關(guān)[8-9]。HBV突變率較高,逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)的突變多與核苷(酸)類似物(NAs)耐藥有關(guān),前S/S區(qū)、基本核心啟動(dòng)子區(qū)、前C/C區(qū)的部分突變可能與發(fā)生急性肝功能衰竭和HCC有關(guān)[10]。
4 自然史及發(fā)病機(jī)制
慢性HBV感染自然史分期曾采用免疫學(xué)概念來(lái)描述,但尚缺乏直接的免疫學(xué)證據(jù)支持和免疫學(xué)指標(biāo)界定。新版《指南》采用病毒學(xué)、生物化學(xué)及組織學(xué)指標(biāo),參考國(guó)際多部乙型肝炎防治指南,將自然史分期更新為:HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染、HBeAg陽(yáng)性CHB、HBeAg陰性慢性HBV感染和HBeAg陰性CHB(表1)。新版《指南》增加了對(duì)“不確定期”的解釋:部分未經(jīng)治療的慢性HBV感染者隨訪1年,按其HBV DNA、ALT水平及組織學(xué)均難以明確歸于以上4期,在文獻(xiàn)中被稱為“不確定期”慢性HBV感染者,約占28%~55%[11-12]。所謂“不確定期”患者,并不是指他們處于一個(gè)獨(dú)立的期,而是指他們難以被明確分期。本次指南修訂后,對(duì)自然史劃分標(biāo)準(zhǔn)更加明確,所謂“不確定期”患者的比例會(huì)大幅度減少,更有利于擴(kuò)大抗病毒治療人群。
5 實(shí)驗(yàn)室檢查
增加了對(duì)“高靈敏試劑檢測(cè)HBV DNA”的推薦,強(qiáng)調(diào)了其臨床意義:對(duì)HBsAg陽(yáng)性者,包括正在接受抗病毒治療的CHB 患者,應(yīng)盡可能采用高靈敏且檢測(cè)線性范圍大的HBV DNA檢測(cè)方法(定量下限為10~20 IU/mL)。有助于檢出低病毒載量的患者,以便盡早開始抗病毒治療或及時(shí)調(diào)整治療方案。
在HBV新型標(biāo)志物檢測(cè)中將HBV RNA、乙型肝炎核心相關(guān)抗原(HBcrAg)順序前調(diào),增加了HBV RNA與其他血清學(xué)標(biāo)志物(HBV DNA或HBcrAg)的聯(lián)合在預(yù)測(cè)NAs停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用。增加了
HBcrAg在預(yù)測(cè)NAs停藥后HBsAg消失的應(yīng)用[14]。增加了對(duì)“抗-HBc定量臨床意義”的描述:抗-HBc定量水平與肝組織纖維化程度呈正相關(guān)[15] 。有研究[16-19]討論了其在區(qū)分疾病分期、預(yù)測(cè)抗病毒療效、停藥后復(fù)發(fā)、預(yù)測(cè)慢加急性肝衰竭臨床預(yù)后等方面的應(yīng)用。
6 肝纖維化無(wú)創(chuàng)檢查技術(shù)
更新了“CHB患者抗病毒治療后肝纖維化逆轉(zhuǎn)及臨床結(jié)局預(yù)測(cè)因素”的研究結(jié)果:AST、APRI和FIB-4的動(dòng)態(tài)變化均無(wú)法準(zhǔn)確反映CHB患者抗病毒治療后的肝纖維化逆轉(zhuǎn)情況及臨床結(jié)局[20-21]。CHB患者抗病毒治療26周瞬時(shí)彈性成像(TE)顯著下降,可能是纖維化逆轉(zhuǎn)和炎癥消退的共同作用,TE結(jié)果的動(dòng)態(tài)變化能否反映CHB患者抗病毒治療后的纖維化逆轉(zhuǎn)和臨床結(jié)局仍需更多研究證實(shí)[22-23]。
由于目前尚無(wú)診斷肝纖維化TE界值的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),新版《指南》刪除了關(guān)于“TE的肝纖維化診斷界值”描述。增加了“TE測(cè)定脾硬度值(SSM)臨床應(yīng)用”的描述:SSM被認(rèn)為可以用來(lái)除外(<21 kPa)或診斷(>50 kPa)臨床顯著門靜脈高壓[24],還可作為附加手段進(jìn)一步識(shí)別有高風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的患者。有研究[25]發(fā)現(xiàn),在病毒學(xué)抑制的乙型肝炎肝硬化患者中,肝硬度值<20 kPa、血小板計(jì)數(shù)>150×109/L且SSM≤46 kPa可除外高風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張,免去胃鏡篩查。
7 臨床診斷
新版《指南》中“肝硬化再代償”的定義更加明確:在病因消除或控制的基礎(chǔ)上,至少1年內(nèi)不再出現(xiàn)腹水(不用利尿劑)、肝性腦?。ú挥萌楣腔蚶N裘鳎?、食管胃靜脈曲張出血等嚴(yán)重并發(fā)癥,伴穩(wěn)定的肝功能改善[26]。我國(guó)學(xué)者提出了“穩(wěn)定肝功能改善”的標(biāo)準(zhǔn):終末期肝病模型評(píng)分(MELD)<10和/或Child-Pugh A級(jí)(Alb>35 g/L、INR<1.5及TBil<34 μmol/L)[27]。
8 抗病毒治療的適應(yīng)證
對(duì)比國(guó)際乙型肝炎防治指南,新版《指南》提出了目前最寬泛的抗病毒治療指征(非常接近于“Treat All”策略),旨在最大限度擴(kuò)大抗病毒治療的人群。既往《指南》中抗病毒治療指征可以認(rèn)為是“雪中送炭”,而新版《指南》中抗病毒治療指征可謂是“錦上添花” 。
更新1:建議降低啟動(dòng)抗病毒治療的ALT閾值。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,即使在ALT<正常值上限(ULN)的患者中,ALT水平仍與肝臟病理學(xué)顯著炎癥壞死(≥G2)和纖維化(≥F2)相關(guān)[28],且與肝硬化失代償事件(腹水、肝性腦病等)和HCC的發(fā)生相關(guān)[29]。新版《指南》從擴(kuò)大治療、提高治療覆蓋率的角度出發(fā),建議降低ALT治療閾值,以進(jìn)一步減少相關(guān)的肝臟炎癥、纖維化、肝硬化、HCC及肝病相關(guān)死亡。國(guó)際多部指南將ALT治療閾值定為男性30 U/L,女性19 U/L[29],但該ALT治療閾值是否適用于中國(guó)CHB患者尚待進(jìn)一步證實(shí)。
更新2:應(yīng)強(qiáng)化對(duì)有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)患者的抗病毒治療。近期較多研究和已發(fā)布的國(guó)外指南均指出,有HBV相關(guān)肝硬化或HCC家族史、年齡>30歲,分別是疾病進(jìn)展與HCC發(fā)生的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30-31]。因此,2019年版《指南》中,針對(duì)血清HBV DNA 陽(yáng)性、ALT 正常的患者,“肝硬化或HCC家族史且年齡>30歲”是啟動(dòng)治療的條件之一,而新版《指南》中將“肝硬化或HCC家族史”與“年齡>30歲”作為兩個(gè)獨(dú)立的啟動(dòng)治療條件分列出來(lái),只要符合一項(xiàng)即可啟動(dòng)治療。
更新3:應(yīng)強(qiáng)化對(duì)肝硬化患者的抗病毒治療。有研究[32]提示,即使是HBV DNA陰性的代償期肝硬化患者,如果不抗病毒治療,HCC累積發(fā)生率也顯著高于接受抗病毒治療的其他患者。國(guó)際多部指南和共識(shí)也因這些患者存在較高疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)而建議積極抗病毒治療[31,33-34]。因此,對(duì)于代償期乙型肝炎肝硬化患者由“HBV DNA陽(yáng)性建議抗病毒治療”更新為“HBsAg陽(yáng)性建議抗病毒治療”。
更新4:無(wú)創(chuàng)指標(biāo)可作為是否啟動(dòng)抗病毒治療的重要參考。
更新5:未達(dá)抗病毒治療指征的患者,由“每3~6個(gè)月隨訪1次”更新為“每6~12個(gè)月隨訪1次”。
9 NAs治療
更新了“恩替卡韋(ETV)安全性”數(shù)據(jù):ETV安全性較好,在隨訪10年的全球多中心隊(duì)列研究中,僅0.2%應(yīng)用ETV的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[35]。
更新了“富馬酸替諾福韋酯(TDF)耐藥率和骨腎安全性”數(shù)據(jù):TDF耐藥率極低,在臨床研究中8年累積耐藥發(fā)生率為0。但觀察性研究[36]提示,使用TDF的患者,尤其對(duì)高齡或絕經(jīng)期患者,有新發(fā)或加重腎功能損傷及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。
增加了“ETV與TDF在降低HCC風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)比”數(shù)據(jù):來(lái)自韓國(guó)和中國(guó)香港地區(qū)的兩項(xiàng)隊(duì)列研究[37-38]顯示,長(zhǎng)期應(yīng)用TDF治療CHB對(duì)降低HCC風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于ETV。但國(guó)內(nèi)外其他大型隊(duì)列研究[39-40]卻顯示,TDF與ETV降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效果相似。基于以上研究的多個(gè)薈萃分析[41-42]也未能得出一致的明確結(jié)論。
更新了“富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)的療效與安全性”數(shù)據(jù):長(zhǎng)期應(yīng)用TAF的療效與TDF相比,病毒學(xué)應(yīng)答率相似,生物化學(xué)應(yīng)答率更優(yōu)[43-44]。TAF安全性較好,在骨代謝和腎臟安全性方面優(yōu)于TDF,但可能有影響脂質(zhì)代謝的風(fēng)險(xiǎn)[44]。TAF可在ETV部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者中應(yīng)用[45]。
增加了“艾米替諾福韋(TMF)的療效與安全性”數(shù)據(jù):TMF Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,TMF治療96周的病毒學(xué)應(yīng)答率與TDF相似,生化學(xué)應(yīng)答率略優(yōu)于TDF。TMF的骨、腎安全性較好。TMF治療48周的血脂異常發(fā)生率高于TDF,但96周持續(xù)治療顯示血脂在48周后趨于穩(wěn)定[46]。
更新了“初始NAs治療藥物”推薦:刪除了“替比夫定(改善eGFR)和拉米夫定(阻斷母嬰傳播)”的內(nèi)容。CHB患者首選ETV、TDF、TAF或TMF治療。代償期肝硬化患者,推薦采用ETV、TDF、TAF進(jìn)行長(zhǎng)期抗病毒治療。失代償期肝硬化患者,推薦采用ETV或TDF長(zhǎng)期治療。
更新了“NAs耐藥挽救治療方案”推薦:ETV和ADV耐藥的患者,除了可選擇“ETV聯(lián)合TDF,或ETV聯(lián)合TAF”,也可選擇“換用TDF或TAF”[43-44]。
更新了“NAs停藥標(biāo)準(zhǔn)”:新版《指南》中NAs停藥標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格,即使對(duì)于HBeAg陽(yáng)性CHB患者,也強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期用藥,最好至HBsAg消失再停藥。如希望停藥,治療1年HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,再鞏固治療至少3年(每隔6個(gè)月復(fù)查1次)仍保持不變,且HBsAg<100 IU/mL,可嘗試停藥,但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè),延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。對(duì)于HBeAg陰性CHB患者,建議HBsAg消失和/或出現(xiàn)抗-HBs,且HBV DNA檢測(cè)不到,鞏固治療6個(gè)月仍檢測(cè)不到者,可停藥隨訪。
10 干擾素-α(IFN-α)治療
更新了“IFN治療優(yōu)勢(shì)人群”的推薦意見:在一些符合條件的患者中,如NAs治療后HBV DNA定量低于檢測(cè)下限、HBeAg陰轉(zhuǎn),且HBsAg<1 500 IU/mL時(shí),結(jié)合患者意愿可考慮加用PEG-IFN-α治療,以追求臨床治愈。
增加了“治療24周HBsAg數(shù)值及HBsAg動(dòng)態(tài)變化對(duì)于IFN療程的指導(dǎo)”:治療24周后,若HBsAg<200 IU/mL或下降>1 lg IU/mL,建議繼續(xù)NAs聯(lián)合PEG-IFN-α治療至48~96周;治療24周后,若HBsAg仍≥200 IU/mL,可考慮停用PEG-IFN-α,繼續(xù)NAs治療。
11 慢性HBV感染者的監(jiān)測(cè)和隨訪管理
增加了“HCC的篩查與監(jiān)測(cè)”,強(qiáng)調(diào)對(duì)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)人群的監(jiān)測(cè):我國(guó)學(xué)者研發(fā)的aMAP評(píng)分將慢性HBV感染者分為HCC低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組,HCC年發(fā)生率分別為0~0.2%、0.4%~1.0%和1.6%~4.0%[47]。所有慢性HBV感染者(不論是否正在接受治療)均應(yīng)每6個(gè)月通過AFP和腹部超聲檢查以進(jìn)行HCC篩查;對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群,建議應(yīng)至少每3~6個(gè)月篩查1次,必要時(shí)行增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI。
12 特殊人群抗病毒治療
12.1 應(yīng)答不佳及低病毒血癥患者 國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果提示,抗病毒治療后低病毒血癥與CHB肝纖維化進(jìn)展、發(fā)生失代償期肝硬化及HCC風(fēng)險(xiǎn),以及長(zhǎng)期生存率降低密切相關(guān)[48]。新版《指南》中“CHB患者NAs治療48周(肝硬化患者NAs治療24周),HBV DNA可檢出者(HBV DNA>20 IU/mL),可調(diào)整NAs治療”。相較于2019年版《指南》調(diào)整治療的臨界值“HBV DNA>2×103 IU/mL”,對(duì)于低病毒血癥患者的處理更加積極。
12.2 應(yīng)用化學(xué)治療、靶向治療和免疫抑制劑治療的患者 增加了HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性患者除“接受B淋巴細(xì)胞單克隆抗體、進(jìn)行造血干細(xì)胞移植”外,如“伴進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化”也應(yīng)預(yù)防性抗病毒治療。
12.3 妊娠相關(guān)情況處理 妊娠期間抗病毒治療NAs推薦TDF,刪除了“替比夫定”的推薦。如合并腎功能不全,可考慮使用TAF治療。TAF及TMF的妊娠安全性尚需更多數(shù)據(jù)。
研究[49]顯示,HBeAg陽(yáng)性孕婦中,HBV DNA水平和HBsAg水平及HBeAg水平均呈正相關(guān),而且約85%未經(jīng)抗病毒治療的HBeAg陽(yáng)性孕婦HBV DNA水平>2×105 IU/mL,因此,在沒有條件常規(guī)開展HBV DNA定量檢測(cè)的地區(qū),母親HBeAg陽(yáng)性可作為抗病毒治療預(yù)防HBV母嬰傳播的替代指標(biāo)。
12.4 兒童患者 更新了“ALT升高的HBeAg陽(yáng)性CHB兒童患者有限療程干擾素治療”的目標(biāo):由2019年指南的“實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換”更新為新版指南的“實(shí)現(xiàn)臨床治愈(HBsAg陰轉(zhuǎn)伴或不伴抗-HBs出現(xiàn))。
對(duì)免疫耐受期兒童治療更積極:2019年版《指南》中“兒童HBV感染者如果處于免疫耐受期,暫不考慮抗病毒治療”。有研究[50]顯示,經(jīng)過肝穿刺組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)90%的免疫耐受期患兒在肝組織上有一定程度的炎癥活動(dòng)和/或纖維化,其中重度肝纖維化和肝硬化可達(dá)10.9%。有數(shù)據(jù)[51]顯示兒童HBV感染抗病毒治療安全、有效,且1~7歲的“所謂免疫耐受期”患兒接受治療后可顯著提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率。因此,新版《指南》推薦“對(duì)于HBV DNA陽(yáng)性,ALT<ULN的患兒需行肝組織學(xué)評(píng)估,如肝組織學(xué)分級(jí)G≥1,應(yīng)給予抗病毒治療;對(duì)于年齡1~7歲的患兒,即使缺少肝臟病理學(xué)檢查結(jié)果,在充分溝通及知情同意的前提下,也可考慮抗病毒治療?!?/p>
12.5 腎損傷患者 慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者,抗病毒治療刪除了“替比夫定”的推薦。
13 小結(jié)
綜上所述,新版《指南》是以國(guó)內(nèi)外慢性HBV感染的研究進(jìn)展為依據(jù),在既往多版《指南》基礎(chǔ)上進(jìn)行更新和修訂而成。新版《指南》更新了慢性HBV感染自然史分期,解釋了“不確定期”,從而更利于理解。進(jìn)一步擴(kuò)大了HBV感染者的治療適應(yīng)證,將TMF列入一線抗病毒藥物,對(duì)IFN的優(yōu)勢(shì)人群選擇限定更清晰。引用了多項(xiàng)我國(guó)學(xué)者的研究結(jié)果,包括無(wú)創(chuàng)肝纖維化診斷、穩(wěn)定肝功能改善的定義、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)模型等,充分顯示了我國(guó)學(xué)者的國(guó)際學(xué)術(shù)地位提升。另外,新版《指南》對(duì)NAs停藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更嚴(yán)格限制,對(duì)低病毒血癥患者的處理更加積極,對(duì)免疫耐受期兒童的治療也更積極。新版《指南》將為我國(guó)擴(kuò)大篩查HBV感染者、提高診斷率、積極優(yōu)化治療、規(guī)范的管理提供重要依據(jù)。
利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:封波、饒慧瑛提供寫作思路并修改論文;謝艷迪負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn),撰寫文章;饒慧瑛負(fù)責(zé)最終定稿。
參考文獻(xiàn):
[1]Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B(version 2022)[J]. Infect Dis Info, 2023, 36(1): 1-17. DOI: 10.3969/j.issn.1007-8134.2023.01.01.
中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J]. 傳染病信息, 2023, 36(1): 1-17. DOI: 10.3969/j.issn.1007-8134.2023.01.01.
[2]World Health Organization. Global hepatitis report, 2017 [EB/OL]. [2022-12-24]. https://www.who.int/publications/i/item/9789241565455.
[3]Polaris Observatory Collaborators. HBV progress towards coverage targets [EB/OL]. [2022-12-24].?? http://cdafound.org/polaris-countries-dashboard/.
[4]CUI FQ, SHEN LP, LI L, et al. Prevention of chronic hepatitis B after 3 decades of escalating vaccination policy, China[J]. Emerg Infect Dis, 2017, 23(5): 765-772. DOI: 10.3201/eid2305.161477.
[5]Global progress report on HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2021. Accountability for the global health sector strategies 2016-2021: actions for impact [EB/OL]. [2022-12-24]. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/342808/9789240030985-eng.pdf.
[6]Polaris Obervatory Collaborators.Global prevalence, treatment, and prevention of hepatitis B virus infection in 2016: A modelling study[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2018, 3(6): 383-403. DOI: 10.1016/S2468-1253(18)30056-6.
[7]LI AY, LIU ZX, SONG YR, et al. Reduction of the occurrence of occult HBV infection in infants by increasing the dose of hepatitis B vaccine: A large prospective cohort study[J]. Emerg Microbes Infect, 2020, 9(1): 1881-1891. DOI: 10.1080/22221751.2020.1808533.
[8]PNEAU C, IMBEAUD S, LA BELLA T, et al. Hepatitis B virus integrations promote local and distant oncogenic driver alterations in hepatocellular carcinoma[J]. Gut, 2022, 71(3): 616-626. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-323153.
[9]ERKEN R, LOUKACHOV V, van DORT K, et al. Quantified integrated hepatitis B virus is related to viral activity in patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2022, 76(1): 196-206. DOI: 10.1002/hep.32352.
[10]TONG SP, REVILL P. Overview of hepatitis B viral replication and genetic variability[J]. J Hepatol, 2016, 64(1 Suppl): S4-S16. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.01.027.
[11]HUANG DQ, LI XH, LE MH, et al. Natural history and hepatocellular carcinoma risk in untreated chronic hepatitis B patients with indeterminate phase[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(8): 1803-1812.e5. DOI: 10.1016/j.cgh.2021.01.019.
[12]YAO KF, LIU JC, WANG J, et al. Distribution and clinical characteristics of patients with chronic hepatitis B virus infection in the grey zone[J]. J Viral Hepat, 2021, 28(7): 1025-1033. DOI: 10.1111/jvh.13511.
[13]Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association; Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B (version 2019)[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35(12): 2648-2669. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.12.007.
中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2019, 35(12): 2648-2669. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.12.007.
[14]SONNEVELD MJ, CHIU SM, PARK JY, et al. Probability of HBsAg loss after nucleo(s)tide analogue withdrawal depends on HBV genotype and viral antigen levels[J]. J Hepatol, 2022, 76(5): 1042-1050. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.01.007.
[15]LI J, MAO RC, LI XL, et al. A novel noninvasive index for the prediction of moderate to severe fibrosis in chronic hepatitis B patients[J]. Dig Liver Dis, 2018, 50(5): 482-489. DOI: 10.1016/j.dld.2017.12.028.
[16]SONG LW, LIU PG, LIU CJ, et al. Quantitative hepatitis B core antibody levels in the natural history of hepatitis B virus infection[J]. Clin Microbiol Infect, 2015, 21(2): 197-203. DOI: 10.1016/j.cmi.2014.10.002.
[17]FAN R, SUN J, YUAN Q, et al. Baseline quantitative hepatitis B core antibody titre alone strongly predicts HBeAg seroconversion across chronic hepatitis B patients treated with peginterferon or nucleos(t)ide analogues[J]. Gut, 2016, 65(2): 313-320. DOI: 10.1136/gutjnl-2014-308546.
[18]CHI H, LI ZD, HANSEN BE, et al. Serum level of antibodies against hepatitis B core protein is associated with clinical relapse after discontinuation of nucleos(t)ide analogue therapy[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2019, 17(1): 182-191.e1. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.05.047.
[19]LI J, GONG QM, XIE PL, et al. Prognostic value of anti-HBc quantification in hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2021, 36(5): 1291-1299. DOI: 10.1111/jgh.15310.
[20]WAI CT, CHENG CL, WEE A, et al. Non-invasive models for predicting histology in patients with chronic hepatitis B[J]. Liver Int, 2006, 26(6): 666-672. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2006.01287.x.
[21]DONG XQ, WU Z, ZHAO H, et al. Evaluation and comparison of thirty noninvasive models for diagnosing liver fibrosis in Chinese hepatitis B patients[J]. J Viral Hepat, 2019, 26(2): 297-307. DOI: 10.1111/jvh.13031.
[22]LIANG XE, CHEN YP. Clinical application of vibration controlled transient elastography in patients with chronic hepatitis B[J]. J Clin Transl Hepatol, 2017, 5(4): 368-375. DOI: 10.14218/JCTH.2017.00006.
[23]WU SS, KONG YY, PIAO HX, et al. On-treatment changes of liver stiffness at week 26 could predict 2-year clinical outcomes in HBV-related compensated cirrhosis[J]. Liver Int, 2018, 38(6): 1045-1054. DOI: 10.1111/liv.13623.
[24]de FRANCHIS R, BOSCH J, GARCIA-TSAO G, et al. Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension[J]. J Hepatol, 2022, 76(4): 959-974. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.12.022.
[25]WANG HY, WEN B, CHANG XY, et al. Baveno VI criteria and spleen stiffness measurement rule out high-risk varices in virally suppressed HBV-related cirrhosis[J]. J Hepatol, 2021, 74(3): 584-592. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.09.034.
[26]Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Chinese guidelines on the management of liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35(11): 2408-2425. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.11.006.
中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì). 肝硬化診治指南[J]. 臨床肝膽病雜志, 2019, 35(11): 2408-2425. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.11.006.
[27]WANG Q, ZHAO H, DENG Y, et al. Validation of Baveno VII criteria for recompensation in entecavir-treated patients with hepatitis B-related decompensated cirrhosis[J]. J Hepatol, 2022, 77(6): 1564-1572. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.07.037.
[28]WU Z, MA AL, XIE Q, et al. Significant histological changes and satisfying antiviral efficacy in chronic hepatitis B virus infection patients with normal alanine aminotransferase. Antiviral therapy decision in chronic HBV patients with normal ALT[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2021, 45(2): 101463. DOI: 10.1016/j.clinre.2020.05.011.
[29]TERRAULT NA, BZOWEJ NH, CHANG KM, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2016, 63(1): 261-283. DOI: 10.1002/hep.28156.
[30]TERRAULT NA, LOK ASF, MCMAHON BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599. DOI: 10.1002/hep.29800.
[31]MARTIN P, NGUYEN MH, DIETERICH DT, et al. Treatment algorithm for managing chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2021 update[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(8): 1766-1775. DOI: 10.1016/j.cgh.2021.07.036.
[32]ALSHUWAYKH O, DAUGHERTY T, CHEUNG A, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus infection in those not meeting criteria for antiviral therapy[J]. Hepatol Commun, 2022, 6(11): 3052-3061. DOI: 10.1002/hep4.2064.
[33]World Health Organization. Guidelines for the prevention care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection: Mar 15[R]. Geneva: World Health Organization, 2015.
[34]CHOI HSJ, TONTHAT A, JANSSEN HLA, et al. Aiming for functional cure with established and novel therapies for chronic hepatitis B[J]. Hepatol Commun, 2022, 6(5): 935-949. DOI: 10.1002/hep4.1875.
[35]HOU JL, ZHAO W, LEE C, et al. Outcomes of long-term treatment of chronic HBV infection with entecavir or other agents from a randomized trial in 24 countries[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 18(2): 457-467.e21. DOI: 10.1016/j.cgh.2019.07.010.
[36]LIU Y, CORSA AC, BUTI M, et al. No detectable resistance to tenofovir disoproxil fumarate in HBeAg+ and HBeAg- patients with chronic hepatitis B after 8 years of treatment[J]. J Viral Hepat, 2017, 24(1): 68-74. DOI: 10.1111/jvh.12613.
[37]CHOI J, KIM HJ, LEE J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: A Korean nationwide cohort study[J]. JAMA Oncol, 2019, 5(1): 30-36. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.4070.
[38]YIP TCF, WONG VWS, CHAN HLY, et al. Tenofovir is associated with lower risk of hepatocellular carcinoma than entecavir in patients with chronic HBV infection in China[J]. Gastroenterology, 2020, 158(1): 215-225.e6. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.09.025.
[39]HSU YC, WONG GLH, CHEN CH, et al. Tenofovir versus entecavir for hepatocellular carcinoma prevention in an international consortium of chronic hepatitis B[J]. Am J Gastroenterol, 2020, 115(2): 271-280. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000428.
[40]SU F, BERRY K, IOANNOU GN. No difference in hepatocellular carcinoma risk between chronic hepatitis B patients treated with entecavir versus tenofovir[J]. Gut, 2021, 70(2): 370-378. DOI: 10.1136/gutjnl-2019-319867.
[41]LI M, LV TT, WU SS, et al. Tenofovir versus entecavir in lowering the risk of hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis B: A critical systematic review and meta-analysis[J]. Hepatol Int, 2020, 14(1): 105-114. DOI: 10.1007/s12072-019-10005-0.
[42]CHOI WM, YIP TCF, LIM YS, et al. Methodological challenges of performing meta-analyses to compare the risk of hepatocellular carcinoma between chronic hepatitis B treatments[J]. J Hepatol, 2022, 76(1): 186-194. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.09.017.
[43]AGARWAL K, BRUNETTO M, SETO WK, et al. 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2018, 68(4): 672-681. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.11.039.
[44]BYUN KS, CHOI J, KIM JH, et al. Tenofovir alafenamide for drug-resistant hepatitis B: A randomized trial for switching from tenofovir disoproxil fumarate[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(2): 427-437.e5. DOI: 10.1016/j.cgh.2021.04.045.
[45]LI ZB, LI L, NIU XX, et al. Switching from entecavir to tenofovir alafenamide for chronic hepatitis B patients with low-level viraemia[J]. Liver Int, 2021, 41(6): 1254-1264. DOI: 10.1111/liv.14786.
[46]LIU Z, JIN Q, ZHANG Y, et al. 96 week treatment of tenofovir amibufenamide and tenofovir disoproxil fumarate in chronic hepatitis B patients[J/OL]. J Clin Transl Hepatol, 2023, 11(3):649-660. DOI: 10.14218/JCTH.2022.00058.
[47]FAN R, PAPATHEODORIDIS G, SUN J, et al. aMAP risk score predicts hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis[J]. J Hepatol, 2020, 73(6): 1368-1378. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.07.025.
[48]SUN YM, WU XN, ZHOU JL, et al. Persistent low level of hepatitis B virus promotes fibrosis progression during therapy[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 18(11): 2582-2591.e6. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.03.001.
[49]LU Y, SONG YR, ZHAI XJ, et al. Maternal hepatitis B e antigen can be an indicator for antiviral prophylaxis of perinatal transmission of hepatitis B virus[J]. Emerg Microbes Infect, 2021, 10(1): 555-564. DOI: 10.1080/22221751.2021.1899055.
[50]ZHU SS, DONG Y, XU ZQ, et al. A retrospective study on HBsAg clearance rate after antiviral therapy in children with HBeAg-positive chronic hepatitis B aged 1-7 years[J]. Chin J Hepatol, 2016, 24(10): 738-743. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2016.10.005.
朱世殊, 董漪, 徐志強(qiáng), 等. 1~7歲慢性乙型肝炎HBeAg陽(yáng)性兒童經(jīng)抗病毒治療HBsAg清除率的回顧性研究[J]. 中華肝臟病雜志, 2016, 24(10): 738-743. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2016.10.005.
[51]JONAS MM, LOK ASF, MCMAHON BJ, et al. Antiviral therapy in management of chronic hepatitis B viral infection in children: A systematic review and meta-analysis[J]. Hepatology, 2016, 63(1): 307-318. DOI: 10.1002/hep.28278.
收稿日期:
2023-05-19;錄用日期:2023-06-22
本文編輯:朱晶
引證本文:
XIE YD, FENG B, RAO HY.? Interpretation of Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B (2022 edition)
[J]. J Clin Hepatol, 2023, 39(7): 1553-1559.
謝艷迪, 封波, 饒慧瑛.
《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》解讀
[J]. 臨床肝膽病雜志, 2023, 39(7): 1553-1559.