吳龍?jiān)? 魯曉嵐

摘要：

鐵死亡是以鐵依賴和脂質(zhì)過氧化為特征的非凋亡性細(xì)胞死亡方式。非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是以脂肪浸潤為主要病理特征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的一類代謝性疾病。肝臟單純脂肪變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變的機(jī)制仍不清楚，有研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞性鐵死亡可能是脂肪性肝炎炎癥啟動(dòng)的觸發(fā)因素。本綜述重點(diǎn)關(guān)注鐵代謝異常和脂質(zhì)過氧化在促進(jìn)NAFLD發(fā)生及發(fā)展中的作用，并歸納總結(jié)一些鐵死亡相關(guān)抑制劑在NAFLD治療中的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：

鐵死亡； 鐵代謝障礙； 非酒精性脂肪性肝??； 脂質(zhì)過氧化作用； 藥物療法

基金項(xiàng)目：

國家自然科學(xué)基金（82070587）

Research advances in ferroptosis in the pathogenesis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease

WU Longyun， LU Xiaolan. （Department of Gastroenterology， Shanghai Pudong Hospital，? Fudan University Pudong Medical Center， Shanghai 201399， China）

Corresponding author：LU Xiaolan xiaolan_lu@163.com （ORCID：0000-0001-5745-6373）

Abstract：

Ferroptosis is a pattern of non-apoptotic cell death characterized by iron dependence and lipid peroxidation. Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） is a metabolic disease with fat infiltration as its main pathological feature， and it is closely associated with insulin resistance and genetic susceptibility. The mechanism of transition from hepatic steatosis alone to steatohepatitis remains unclear， and studies have shown that ferroptosis in hepatocytes may be the trigger for the inflammatory initiation of steatohepatitis. This article reviews the role of abnormal iron metabolism and lipid peroxidation in promoting the development and progression of NAFLD and summarizes the application prospect of ferroptosis-related inhibitors in the treatment of NAFLD.

Key words：

Ferroptosis; Iron Metabolism Disorders; Non-alcoholic Fatty Liver Disease; Lipid Peroxidation; Drug Therapy

Research funding：

National Natural Science Foundation of China （82070587）

細(xì)胞死亡是細(xì)胞活動(dòng)中一種必不可少、受到精細(xì)調(diào)控的過程，常見的方式包括細(xì)胞凋亡、自噬、壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡，以及一種新型的鐵依賴性非凋亡性細(xì)胞方式——鐵死亡［1］。鐵死亡在多種疾?。ㄈ缒[瘤發(fā)生、缺血-再灌注損傷、腎衰竭、消化系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和血液學(xué)疾?。┑陌l(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用［1］。

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是以脂肪浸潤為主要病理特征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的一類代謝性疾病的統(tǒng)稱；隨著疾病的進(jìn)展，非酒精性脂肪肝（NAFL）可發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、肝硬化及肝惡性腫瘤。由于NAFLD常常合并其他代謝綜合征（如血糖異常），2020年有專家提出將NAFLD 更名為“代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease， MAFLD）”［2］。本綜述為方便檢索、分析及闡述文獻(xiàn)，此次暫沿用“非酒精性脂肪性肝病”。

肝臟由脂肪變向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變的機(jī)制仍不清楚。有研究［3］發(fā)現(xiàn)抑制鐵死亡而不是凋亡可減少肝細(xì)胞壞死以及免疫細(xì)胞浸潤和炎癥反應(yīng)；由此提示，肝細(xì)胞性鐵死亡可能作為脂肪性肝炎炎癥啟動(dòng)的觸發(fā)因素，是治療NAFLD的另一個(gè)治療靶點(diǎn)。本綜述重點(diǎn)關(guān)注鐵死亡在NAFLD發(fā)病中的機(jī)制，并探討鐵死亡能否成為NAFLD治療的新靶點(diǎn)。

1 NAFLD中肝細(xì)胞死亡方式

NAFL患者肝細(xì)胞可出現(xiàn)脂滴沉積，隨著疾病進(jìn)展，肝細(xì)胞呈氣球樣變、肝小葉內(nèi)可見炎細(xì)胞浸潤，進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)肝細(xì)胞死亡、結(jié)締組織增生、纖維隔形成，破壞正常肝小葉，形成假小葉，更有甚者可致肝細(xì)胞異型增生，甚至癌變。NASH病理過程中的肝細(xì)胞死亡復(fù)雜多樣，可能涉及的細(xì)胞程序性死亡方式，包括細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、自噬、細(xì)胞焦亡和鐵死亡等［1，4-5］（表1）。

受體相互作用蛋白激酶3 （receptor interacting protein kinase 3， RIPK3）在壞死性凋亡過程中起關(guān)鍵作用，臨床研究［6］發(fā)現(xiàn)，NASH患者中RIPK3高表達(dá)，并與肝臟炎癥和纖維化相關(guān)。細(xì)胞焦亡是一種依賴于炎性小體（如NLRP3）的細(xì)胞死亡方式，Gasdermin D被激活的caspase-1切割后，插入細(xì)胞膜形成質(zhì)膜孔，導(dǎo)致滲透壓改變和細(xì)胞腫脹直至細(xì)胞膜破裂，被釋放的細(xì)胞內(nèi)容物可誘發(fā)炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)研究［5］發(fā)現(xiàn)，NASH 患者的肝臟和血清中可檢測到活化形式caspase-1，并與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過阻斷caspase-1和Gasdermin D活化可抑制肝細(xì)胞焦亡；肝星狀細(xì)胞吞噬細(xì)胞外NLRP3炎癥小體，導(dǎo)致IL-1β分泌和α-SMA表達(dá)增加；由此提示，肝細(xì)胞焦亡和炎癥小體成分的釋放是促進(jìn)肝損傷和肝纖維化發(fā)展的一種新機(jī)制。自噬通過去除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、受損的細(xì)胞器和脂滴，在能量平衡和細(xì)胞質(zhì)質(zhì)量控制中發(fā)揮作用。自噬功能受損會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝功能障礙，有研究［7］發(fā)現(xiàn)NASH患者中存在自噬失調(diào)，Sequestosome-1（一種選擇性自噬接頭蛋白）將Unc-51樣自噬激活激酶1磷酸化，誘導(dǎo)自噬，從而抑制飽和脂肪酸介導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡，由此提示自噬也許能抑制NASH的進(jìn)一步進(jìn)展。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，NAFL受到其他刺激（如氧化應(yīng)激等）后，進(jìn)一步進(jìn)展為NASH，這就是經(jīng)典的“二次打擊”學(xué)說。許多分子機(jī)制（如自噬的失調(diào)、肝細(xì)胞焦亡）有助于NASH的發(fā)展，但NASH的觸發(fā)機(jī)制尚不清楚。一項(xiàng)來自Tsurusaki等［3］的研究發(fā)現(xiàn)，在膽堿缺乏、添加乙硫氨酸飲食的NASH模型中，肝細(xì)胞壞死發(fā)生在細(xì)胞凋亡之前，且鐵死亡抑制劑而非壞死性凋亡抑制劑能保護(hù)肝細(xì)胞，提示鐵死亡可能在觸發(fā)脂肪性肝炎的炎癥方面起著重要作用。鐵死亡是一種鐵依賴性程序性死亡方式，細(xì)胞內(nèi)鐵過載和脂質(zhì)過氧化是最主要的生化特征［1］。下面將結(jié)合NAFLD的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)綜合闡述鐵代謝異常和脂質(zhì)過氧化在NAFLD中的作用機(jī)制。

2 鐵代謝異常在NAFLD中的作用

過量的鐵通過Fenton反應(yīng)可產(chǎn)生過量的ROS，而鐵螯合劑可有效地抑制鐵過載所致的細(xì)胞死亡；當(dāng)缺乏鐵離子時(shí)，erastin（一種鐵死亡誘導(dǎo)劑）無法誘導(dǎo)鐵死亡，因而鐵離子被認(rèn)為是鐵死亡發(fā)生的重要驅(qū)動(dòng)因子［8］。細(xì)胞內(nèi)鐵主要來自于血紅素的分解，Kwon等［9］發(fā)現(xiàn)血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1， HO-1）是細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)鐵依賴性脂質(zhì)過氧化的必要酶。核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2， Nrf2）是一種抗氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)因子，在受到刺激后（如氧化應(yīng)激時(shí)）與Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白 1（Kelch-like ECH-associated protein 1， KEAP1）解離，并由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核中，與抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element， ARE）的啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)HO-1的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而抑制鐵死亡的發(fā)生［10-11］（圖1）。

既往［12］研究發(fā)現(xiàn)，NASH患者的肝臟中存在鐵富集，代謝功能障礙（如肝鐵質(zhì)沉積癥和遺傳性血色素沉著癥）所致鐵過載也可加重NASH患者的肝損傷；而在NAFLD患者中，靜脈放血降低血清鐵后亦能改善肝損傷。鐵穩(wěn)態(tài)在維持細(xì)胞和組織生物功能上具有重要意義，降低鐵離子濃度的藥物（如鐵螯合劑）在治療NAFLD中也許能有一席之地。

脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的另一個(gè)重要特征，由于多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids， PUFA）存在易被氧化的雙烯丙基質(zhì)子，所以PUFA對(duì)氧化損傷非常敏感［13］。目前尚不清楚脂質(zhì)過氧化過程中的具體作用機(jī)制，下面將重點(diǎn)討論P(yáng)UFA、system Xc-、GPX4、FSP1、DHODH和Enoyl輔酶A水合酶1 （enoyl coenzyme A hydratase 1， ECH1）在脂質(zhì)過氧化中的作用。

3.1 PUFA的作用 ACSL4優(yōu)先將AA?；?，隨后LPCAT3催化酰化的AA插入膜磷脂（特別是磷脂酰乙醇胺）中，在促進(jìn)鐵死亡中發(fā)揮了關(guān)鍵作用［14］。Xiang等［15］發(fā)現(xiàn)抑制肝X受體α/溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3 （LXRα/LPCAT3）信號(hào)通路可減輕NASH小鼠的肝臟脂肪變性及炎癥。

脂質(zhì)過氧化可由LOX調(diào)控，LOX催化PUFA生成脂質(zhì)過氧化物如丙二醛（malondialdehyde，MDA）和4-羥基壬醛，促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生［13］。Yang等［13］發(fā)現(xiàn)細(xì)胞還原型GSH水平正常時(shí)，LOX介導(dǎo)的PUFA氧化作用微乎其微，而GSH耗盡時(shí)，LOX介導(dǎo)的PUFA氧化可具有致死作用，提示LOX在驅(qū)動(dòng)鐵死亡時(shí)對(duì)環(huán)境（主要是GSH）有依賴作用。

3.2 system Xc-的作用 System Xc-是細(xì)胞膜上逆向轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸/谷氨酸的異源二聚體，由SLC3A2和SLC7A11組成，可實(shí)現(xiàn)胱氨酸/谷氨酸細(xì)胞內(nèi)外轉(zhuǎn)運(yùn)［10］。細(xì)胞內(nèi)的胱氨酸被還原為半胱氨酸，后者成為GSH合成的前體。Nrf2可通過與ARE結(jié)合激活SLC7A11［10］；Jiang等［16］發(fā)現(xiàn)，P53通過抑制SLC7A11的表達(dá)，進(jìn)而使system Xc-失活、抑制胱氨酸的攝取，降低GSH水平，促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生。

3.3 GPX4的作用 GPX4是一種能清除脂質(zhì)過氧化物的酶，主要在細(xì)胞質(zhì)及線粒體中發(fā)揮作用。GPX4將細(xì)胞毒性脂質(zhì)過氧化物還原為無毒脂質(zhì)醇，同時(shí)將GSH氧化為GSSG；而GSSG則被谷胱甘肽還原酶還原成GSH［17］。血清BMP4水平在肥胖和代謝綜合征患者中顯著升高，但在減重后降低；有研究［18］發(fā)現(xiàn)，免疫沉淀實(shí)驗(yàn)表明BMP4和GPX4在HepG2和LO2細(xì)胞中存在物理相互作用，共聚焦成像證實(shí)BMP4和細(xì)胞質(zhì)GPX4共定位；在HepG2和LO2細(xì)胞中上調(diào)BMP4，可降低ROS和MDA，上調(diào)GPX4的mRNA和蛋白水平，抑制鐵死亡。

3.4 FSP1的作用 FSP1本質(zhì)是一種不依賴GSH的氧化還原酶，輔酶Q10的還原形式——泛醇捕獲能介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化的自由基，而FSP1則通過NADP將泛醇再生。FSP1主要在細(xì)胞膜而非線粒體中發(fā)揮作用，還能與GPX4協(xié)同作抑制脂質(zhì)過氧化和鐵死亡［19-20］。

3.5 DHODH的作用 DHODH是一種黃素依賴性線粒體酶，最初用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等非腫瘤性疾病，近年來正成為腫瘤（如非小細(xì)胞肺癌）治療的潛在靶點(diǎn)［21-22］。一項(xiàng)使用全球代謝組學(xué)分析和代謝示蹤劑的研究［22］顯示，二氫乳清酸（DHODH的底物）或乳清酸（DHODH的產(chǎn)物）可分別減弱或增強(qiáng)由 GPX4 抑制劑誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞鐵死亡，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)DHODH可能與線粒體 GPX4（但獨(dú)立于細(xì)胞質(zhì) GPX4 或 FSP1）具有類似作用，可通過將泛醌還原為泛醇來抑制線粒體內(nèi)膜鐵死亡的發(fā)生。

3.6 ECH1 ECH1最初被認(rèn)為是線粒體脂肪酸β-氧化的關(guān)鍵成分，能調(diào)節(jié)脂肪褐變、參與脂質(zhì)代謝，在人NASH活檢標(biāo)本和蛋氨酸和膽堿缺乏造模小鼠中，ECH1的表達(dá)顯著升高［23-24］。過表達(dá)ECH1顯著減輕小鼠肝臟脂肪變性、炎癥、纖維化、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激；此外，過表達(dá)ECH1還可降低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、促炎細(xì)胞因子和甘油三酯水平。ECH1基因敲除后小鼠肝臟炎癥、纖維化程度加重，且GPX4表達(dá)下降，GSH水平降低，MDA水平升高，但在聯(lián)合鐵死亡抑制劑（Ferrostatin-1）組可減輕肝臟炎癥［24］。研究發(fā)現(xiàn)，ECH1可能通過抑制鐵死亡改善NASH；通過藥物或遺傳性激活ECH1在未來可能成為NASH的一種治療方法。

4 鐵死亡的抑制劑在NAFLD中的應(yīng)用

NAFLD患者生活干預(yù)效果因人而異、減重手術(shù)存在創(chuàng)傷及術(shù)后并發(fā)癥且必須把握嚴(yán)格手術(shù)指征（亞太人群BMI＞27.5 kg/m2的2型糖尿病患者可考慮減重手術(shù)［25］）；因而藥物治療在NAFLD的治療中有著重要地位。盡管一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果提示，25 mg奧貝膽酸可顯著改善NASH患者纖維化及疾病活動(dòng)［26］；但總體來說，NASH新藥研發(fā)遭遇瓶頸；2020年因Elafibranor（一種過氧化物酶體增殖物激活受體α和δ的雙重激動(dòng)劑）120 mg/d、治療72周后NASH患者的組織學(xué)改善不明顯，不得不終止臨床試驗(yàn)（RESOLVE-IT）。2018年美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）在NAFLD管理指南［27］中指出目前用于NAFLD治療的藥物仍然有限。前文發(fā)現(xiàn)，鐵死亡可能是脂肪性肝炎炎癥啟動(dòng)的觸發(fā)因素，鐵死亡的抑制劑可通過抑制鐵死亡從而減輕NAFLD患者的肝損傷。在此總結(jié)了目前抑制鐵死亡的藥物及其在肝臟相關(guān)疾病中的應(yīng)用，并分析這些藥物在NAFLD中應(yīng)用現(xiàn)狀及前景（表2）［15，27-50］。

4.1 維生素E 維生素E是一種脂溶性抗氧化劑，可以降低PUFA氧化水平，抑制細(xì)胞性鐵死亡的發(fā)生［28］。一項(xiàng)臨床研究［29］（PIVENS）納入247例、非糖尿病NASH患者，隨機(jī)分組后分別接受維生素E（800 IU/d）、吡格列酮（30 mg/d）或安慰劑治療96周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維生素E可顯著緩解非糖尿病NASH患者的脂肪變性和炎癥。但另一項(xiàng)臨床研究［30］（TONIC）發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對(duì)比，維生素E并未改善兒童NAFLD患者肝臟的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，亦不能顯著改善肝功能。長時(shí)間、大劑量服用維生素E的安全性尚不清楚；有研究［31］發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，服用維生素E（400 IU/d、超過7年）的每1 000人年患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)絕對(duì)增加為1.6；有薈萃分析［32］發(fā)現(xiàn)維生素E致出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了22%。2018年NAFLD管理指南指出可考慮將維生素E（800 IU/d）用于治療病理明確診斷NASH、非糖尿病性、成年患者，并且需要權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎使用［27］。

4.2 吡格列酮 胰島素增敏劑也是目前國內(nèi)外指南中比較關(guān)注的、一大類用于治療NAFLD的藥物，二甲雙胍已被排除用于NASH的治療［27］，噻唑烷二酮類因其可影響糖、脂肪代謝而成為關(guān)注點(diǎn)。吡格列酮是一種胰島素增敏劑，亦可通過抑制ACSL4抑制鐵死亡［33］。Bell等［29］在PIVENS臨床研究中發(fā)現(xiàn)，口服吡格列酮（30 mg/d）后可改善脂肪組織胰島素抵抗，從而在不同程度上改善了非糖尿病、成年NASH患者肝組織病理學(xué)表現(xiàn)。Cusi等［34］進(jìn)一步評(píng)估了吡格列酮在合并糖尿病前期或2型糖尿病的NASH患者中的療效，一項(xiàng)臨床研究（NCT00994682）納入101例病理確診NASH、合并糖尿病前期或2型糖尿病的患者，隨機(jī)進(jìn)入吡格列酮組（45 mg/d）或安慰劑組，治療18個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，吡格列酮組NASH患者肝組織學(xué)評(píng)分明顯改善，并增加了胰島素敏感性（P＜0.001）。體質(zhì)量的增加［34］、骨質(zhì)疏松的發(fā)生［35］、膀胱癌患病率的升高［36］是吡格列酮需要警惕的不良反應(yīng)；2018年NAFLD管理指南指出，吡格列酮可用于治療肝活檢已確診的NASH患者（無論是否合并2型糖尿?。?；鑒于目前研究數(shù)據(jù)有限，2018年NAFLD管理指南未提供推薦劑量，并指出吡格列酮需權(quán)衡利弊后合理用藥［27］。

4.3 艾地苯醌 艾地苯醌是輔酶Q10的類似物，屬于抗氧化劑，最初被用來治療癡呆癥，現(xiàn)也被認(rèn)為是一類新型胰島素增敏劑。艾地苯醌可能通過增加GPX4的表達(dá)，從而降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的水平［37］；還可改善蛋氨酸和膽堿缺乏飲食所致小鼠NASH中肝臟的炎癥和纖維化［38］。艾地苯醌安全性佳，有研究者［39］認(rèn)為也許可以將該藥擴(kuò)大適應(yīng)證，比如存在胰島素抵抗的2型糖尿病和脂肪肝患者。

4.4 DMF DMF主要用于治療多發(fā)性硬化，這是一種FDA批準(zhǔn)的Nrf2激活劑。DMF能夠顯著上調(diào)Nrf2蛋白水平，并促進(jìn)Nrf2在肝細(xì)胞中的核定位，發(fā)揮抗炎、抗氧化作用［40］。Vanani等［41］發(fā)現(xiàn)DMF通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2和NF-κB，降低高脂飲食所致小鼠NAFLD的發(fā)生率。此外，DMF還能降低細(xì)胞內(nèi)ROS和脂質(zhì)過氧化水平，防止GSH消耗和脂質(zhì)過氧化物積累，增加FTH1和GPX4 mRNA表達(dá)，維持線粒體膜電位，從而抑制鐵死亡［42］。上述研究結(jié)果提示DMF存在治療NAFLD的潛能，但目前有關(guān)DMF的研究還局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，未來還需要更多的臨床試驗(yàn)加以佐證。

4.5 Tβ4 Tβ4可提高抗氧化水平，抑制細(xì)胞內(nèi)ROS的異常積累，改善高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠炎癥、生化和脂質(zhì)代謝指標(biāo)；通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Tβ4能調(diào)節(jié)與鐵死亡相關(guān)基因（如Gpx4、Slc7a11和Nrf2等）的表達(dá)，且抑制Gpx4的表達(dá)后可同時(shí)減弱Tβ4對(duì)大鼠肝臟和LO2細(xì)胞的保護(hù)作用［43］。由此提示，Tβ4可能通過GPX4途徑抑制鐵死亡、保護(hù)肝細(xì)胞，這為NAFLD的治療提供了新的策略和靶點(diǎn)。

4.6 鐵螯合劑 鐵富集也是鐵死亡的重要環(huán)節(jié)之一，鐵螯合劑可以與游離鐵離子有效結(jié)合，降低體內(nèi)鐵含量，目前主要用于地中海貧血的治療，常用的鐵螯合劑有去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司等［44］。肝臟缺血再灌注損傷中亦存在鐵超載，Wu等［45］發(fā)現(xiàn)予去鐵胺抑制鐵死亡可減輕小鼠缺血后肝損傷。但目前尚無鐵螯合劑在NAFLD治療中的研究報(bào)道。

4.7 鐵死亡抑制劑 Ferrostatin-1被認(rèn)為是第一種鐵死亡抑制劑，也是一種脂溶性自由基捕獲抗氧化劑。Luo等［４６］發(fā)現(xiàn)Ferrostatin-1預(yù)處理后可預(yù)防肥胖所致GPX4下降，可以減輕高脂飲食對(duì)小鼠肝組織的病理和功能損害、纖維化、炎癥細(xì)胞浸潤和炎癥細(xì)胞因子表達(dá)。Liproxstatin是另一種鐵死亡抑制劑，可以抑制NASH小鼠肝臟脂質(zhì)過氧化及細(xì)胞死亡，減輕NASH的嚴(yán)重程度［47］。但目前關(guān)于上述鐵死亡抑制劑的研究止步于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚未進(jìn)入臨床研究階段。

4.8 一些中成藥 KP廣泛存在于各種植物中，具有抗炎、抗氧化、抗衰老和心血管保護(hù)的作用。有研究［15］發(fā)現(xiàn)，在脂肪細(xì)胞分化過程中，KP可能通過抑制LPCAT3的表達(dá)，從而減輕高脂飲食NASH小鼠的肝臟炎癥。GB是銀杏葉提取物中的主要成分，Yang等［48］發(fā)現(xiàn)GB 通過激活Nrf2信號(hào)通路，提高GPX4和HO-1水平、抑制鐵死亡，可降低高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠肝臟中脂質(zhì)積累。DA是一種樹脂酸，分離自針葉植物，DA不僅可增加FSP1的表達(dá)，還可通過激活Keap1/Nrf2-ARE信號(hào)通路，促進(jìn)下游HO-1、GSH、GPX4的表達(dá)，降低脂質(zhì)過氧化物MDA，抑制鐵死亡，從而改善高脂飲食誘導(dǎo)NAFLD小鼠的肝臟炎癥［49］。槲皮素是一種在蔬菜、瓜果及中藥中廣泛存在的類黃酮，越來越多的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)室證據(jù)表明，槲皮素通過抗炎、改善脂質(zhì)代謝，促進(jìn)肝臟極低密度脂蛋白的合成、降低脂肪水平，從而改善高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD。有研究［50］發(fā)現(xiàn)，槲皮素通過降低線粒體ROS介導(dǎo)的脂滴沉積和脂質(zhì)過氧化，抑制鐵死亡，減輕肝脂肪變性。

5 總結(jié)

鐵死亡目前已被證實(shí)參與包括NAFLD在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生及發(fā)展，鐵代謝異常和脂質(zhì)過氧化是其最主要的生化特征。鐵過載成為驅(qū)動(dòng)鐵死亡發(fā)生的重要因子；當(dāng)體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)失衡（如谷胱甘肽耗竭）時(shí)，脂氧合酶介導(dǎo)PUFA發(fā)生過氧化，促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生。胰島素抵抗和遺傳易感性與NAFLD發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而基于飲食和運(yùn)動(dòng)管理的生活方式干預(yù)的治療效果在不同個(gè)體中差異較大。肝細(xì)胞性鐵死亡可促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展，意味著鐵死亡也許能成為NAFLD的治療新靶點(diǎn)。維生素E和吡格列酮不僅可抑制鐵死亡，二者還是2018年AASLD提出的可用于NASH患者、但需嚴(yán)格把握適應(yīng)證的藥物，文中其他一些抑制鐵死亡發(fā)生藥物（如艾地苯醌、銀杏內(nèi)酯B）目前還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但將來通過大量臨床試驗(yàn)也許能看到它們?cè)贜AFLD治療中的潛能。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：吳龍?jiān)曝?fù)責(zé)論文構(gòu)思，文獻(xiàn)檢索及分析，表格制作，論文撰寫；魯曉嵐負(fù)責(zé)論文構(gòu)思，文章潤色及修訂。

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收稿日期：

2022-10-14；錄用日期：2022-12-12

本文編輯：王瑩

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