張?zhí)禊i 葉立紅 高紅霞 董金紅 王翀奎

摘要：

目的 對(duì)比觀察不同類型膽管損傷型藥物性肝損傷（DILI）患者的臨床、生化、病理、病程及預(yù)后特點(diǎn)。方法 選取石家莊市第五醫(yī)院2015年3月—2020年10月經(jīng)肝穿刺組織病理明確診斷為膽管損傷型DILI 4例患者。收集患者的臨床資料、歷次實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及預(yù)后情況，并對(duì)肝臟病理形態(tài)進(jìn)行半定量評(píng)分，對(duì)比分析4例患者各指標(biāo)之間的差異。結(jié)果 膽管損傷型DILI女性患者多見，多數(shù)預(yù)后較好。膽管損傷的部位、級(jí)別、范圍及再生修復(fù)不同，其相應(yīng)的臨床癥狀、肝生化指標(biāo)及預(yù)后亦不同。結(jié)論 肝穿刺組織病理仍然是膽管損傷型DILI明確診斷、了解病變損傷情況及判斷預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)鍵詞：

化學(xué)性與藥物性肝損傷； 膽汁淤積； ??? 病理狀態(tài)， 體征和癥狀

基金項(xiàng)目：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題計(jì)劃項(xiàng)目（20221688）

Clinical and pathological features of drug-induced liver injury with different types of bile duct injury： An analysis of four cases

ZHANG Tianpeng1， YE Lihong2a， GAO Hongxia2b， DONG Jinhong2c， WANG Chongkui3. （1. Department of Coloproctology， Shijiazhuang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shijiazhuang 050011， China; 2. a. Department of Pathology， b. Endoscopy Room， c. Department of Oncology， Shijiazhuang Fifth Hospital， Shijiazhuang 050021， China; 3. Experiment Center， Hebei University of Chinese Medicine， Shijiazhuang 050200， China）

Corresponding author：

WANG Chongkui， sjzwck@163.com （ORCID：0000-0002-3040-8600）

Abstract：

Objective To investigate the clinical， biochemical， pathological， disease course， and prognostic features of drug-induced liver injury （DILI） patients with different types of bile duct injury. Methods Four patients who were diagnosed with bile duct injury-type DILI by liver biopsy in Shijiazhuang Fifth Hospital， from March 2015 to October 2010? were selected， and related data were collected， including clinical data， laboratory examinations， radiological examination， and prognosis. The semi-quantitative score was determined for liver pathological morphology， and each indicator was compared between the four patients. Results Bile duct injury-type DILI was more common in female patients， and most patients tended to have a good prognosis. Clinical symptoms， liver biochemical parameters， and prognosis varied with the site， grade， scope， regeneration， and repair of bile duct injury. Conclusion Liver biopsy is still the gold standard for making a definite diagnosis of bile duct injury-type DILI， understanding the condition of lesions， and judging the prognosis of this disease.

Key words：Chemical and Drug Induced Liver Injury; Cholestasis; Pathological Conditions， Signs and Symptoms

Research funding：

Medical Science Research Project of Hebei Province （20221688）

藥物性肝損傷（DILI）的發(fā)病率在我國(guó)逐年增加，其可能是引起淤膽性肝炎的最常見病因［1］。根據(jù)藥物損傷靶點(diǎn)不同，DILI病理分類分為肝細(xì)胞損傷型、膽管細(xì)胞損傷型及血管內(nèi)皮損傷型三大類［2-3］。其中病理分類中的膽管損傷型包含了肝細(xì)胞毛細(xì)膽管、細(xì)膽管、小葉間膽管及其上各級(jí)膽管的損傷。由于膽管損傷部位及嚴(yán)重程度的不同，及伴或不伴肝細(xì)胞損傷，臨床上呈現(xiàn)出不同的癥狀及生化學(xué)改變。現(xiàn)通過(guò)對(duì)臨床工作遇到的4例不同類型膽管損傷型DILI病例進(jìn)行報(bào)道，對(duì)比分析各類型患者的臨床、生化、病理及病程預(yù)后特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2015年3月—2020年10月就診于石家莊市第五醫(yī)院符合DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)的4例患者，患者均通過(guò)肝穿刺組織病理明確診斷為膽管損傷型DILI，其中1例患者進(jìn)行了二次肝穿刺。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 膽管損傷型DILI的診斷符合《藥物性肝損傷診治指南》［4］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括膽汁淤積型［ALP ≥2倍正常值上限（ULN），R≤2）、混合型（ALT ≥3×ULN，ALP ≥2×ULN，2＜R＜5）及慢性膽汁淤積，其中R＝（ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）÷（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）。

1.3 資料分析 詳細(xì)收集患者的一般資料，包括姓名、年齡、用藥史、既往病史、治療史、癥狀及體征，并收集患者患病期間歷次實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，由具有豐富診斷經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生對(duì)患者肝臟病理形態(tài)進(jìn)行半定量評(píng)分，并對(duì)收集資料進(jìn)行回顧性分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用x±s，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用M（P25～P75）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究納入的4例患者中，男性1例，女性3例，平均年齡（49.8±20.2）歲，2例患者（病例1、2）為服用中藥引起，2例患者（病例3、4）為服用西藥引起；3例患者（病例1、2、3）預(yù)后較好，其中2例患者（病例1、2）肝生化指標(biāo)約3個(gè)月完全恢復(fù)，1例患者（病例3）約1年基本恢復(fù)正常，1例患者（病例4）預(yù)后差，3年7個(gè)月后進(jìn)展為肝衰竭（表1）。

2.2 臨床表現(xiàn) 4例患者均表現(xiàn)為程度不等的皮膚鞏膜黃染，以病例4例膽汁性肝硬化患者最為明顯；除病例3 VBDS患者外，其他3例均有明顯瘙癢及茶色尿，此外，2例患者（病例2、4）有乏力、食欲不振及厭油膩、肝脾腫大，而病例1、3則無(wú)（表2）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 通過(guò)4例患者肝生化指標(biāo)高峰值觀察，除病例2 ALT明顯升高外，其他3例ALT僅輕度升高； ALP、GGT、總膽汁酸（TBA）在4例患者中均有明顯升高；TBil、DBil除病例3無(wú)升高外，其他3例均明顯升高，病例4尤為顯著；TG和TC除病例4無(wú)升高外，其他3例均有升高（表3）。4例患者發(fā)病期間歷次肝生化指標(biāo)變化趨勢(shì)見圖1～4。

2.4 影像學(xué)及病理形態(tài)改變 4例患者超聲檢查均出現(xiàn)膽囊壁增厚，3例（病例2、3、4）患者在發(fā)病急性期均出現(xiàn)肝大、脾大，其中2例隨病變恢復(fù)，肝及脾恢復(fù)正常（病例2、3），1例隨病變脾逐漸進(jìn)展為巨脾（病例4）；4例患者均以膽管為損傷靶點(diǎn)，但膽管損傷的級(jí)別不同，病理形態(tài)改變亦明顯不同（表4）。

2.5 病理形態(tài)學(xué)評(píng)分 除病例1無(wú)炎癥壞死外，其他3例均有不同程度肝細(xì)胞炎癥壞死；除病例3外，其他3例均有毛細(xì)膽管膽栓及邊緣膽管增生；4例均有不同程度膽管變性損傷，其中2例有小膽管損傷消失；除了病例1外，其他3例均有不同程度的匯管區(qū)炎癥及擴(kuò)大，2例患者分別有輕度（病例2）及重度（病例4）纖維化，并且病例4有顯著的細(xì)膽管增生（表5）。

3 討論

本文通過(guò)對(duì)4例膽管損傷型DILI患者的病變特點(diǎn)及預(yù)后分析可見，藥物引起的膽汁淤積可發(fā)生于肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管，也可發(fā)生在不同級(jí)別的膽管［6］，根據(jù)病程及預(yù)后又分為急性淤膽型和慢性淤膽型。本文報(bào)道的4例膽管損傷型DILI即分別代表了2種急性淤膽型及2種慢性淤膽型。前2例病例分別代表了藥物引起的急性淤膽型的兩種病理?yè)p傷形式：一種形式其損傷靶點(diǎn)為毛細(xì)膽管，無(wú)或有輕微肝細(xì)胞損傷，病理組織學(xué)表現(xiàn)為單純毛細(xì)膽管淤

膽，稱為單純性淤膽（DILI臨床分類中膽汁淤積型）（病例1）。文獻(xiàn)［7］報(bào)道，引起單純淤膽的藥物常見于合成類固醇和口服避孕藥。在我國(guó)，中藥或中成藥亦是常見因素。

藥物引起單純淤膽型發(fā)生率很低，屬于DILl少見類型［8］，約占DILI總發(fā)生率的3%［9］。單純淤膽型DILI隨著引起膽管損傷藥物的停止使用，病變均可恢復(fù)，預(yù)后較好。另一種急性淤膽形式稱為淤膽性肝炎（DILI臨床分類中混合型），其損傷靶點(diǎn)為毛細(xì)膽管及肝細(xì)胞雙重?fù)p傷，除毛細(xì)膽管淤膽外還伴不同程度的肝細(xì)胞損傷，匯管區(qū)內(nèi)?？梢娦∪~間膽管的退變性損傷及炎細(xì)胞浸潤(rùn)（病例2）。淤膽性肝炎也被認(rèn)為是一種膽管炎性或超敏性膽汁淤積［10］。臨床表現(xiàn)為淤膽性肝炎常常強(qiáng)烈提示是藥物因素引起［3］。多數(shù)淤膽性肝炎的病例隨病變的恢復(fù)而恢復(fù)（病例2），預(yù)后亦較好。一項(xiàng)日本研究［11］顯示，淤膽型約占DILI總發(fā)生率的33.4％，且老年患者更易發(fā)生膽汁淤積型和混合型DILI，而年輕患者多發(fā)生肝細(xì)胞型。

大多數(shù)病例經(jīng)過(guò)急性膽汁淤積階段可以恢復(fù)，但少數(shù)情況下，即使停用引起膽管損傷的藥物，膽管損傷（主要為小葉間膽管）仍可持續(xù)進(jìn)展，則進(jìn)入慢性淤膽階段。慢性膽汁淤積被定義為持續(xù)黃疸＞6個(gè)月，或者無(wú)黃疸而持續(xù)生化學(xué)異常＞1年［12］。慢性淤膽階段病變常具有VBDS形態(tài)改變，VBDS定義為匯管區(qū)內(nèi)的小動(dòng)脈伴小膽管消失＞50%及以上。膽管消失認(rèn)為是由病程早期階段急性膽管炎持續(xù)進(jìn)展的后

果。病例3及病例4均有膽管消失的慢性淤膽，但二者病情演變及預(yù)后完全不同，兩例分別代表了慢性淤膽的兩種類型：次要形式和主要形式。（1）次要形式：無(wú)黃疸或黃疸消退，表現(xiàn)為生化異常的逐漸改善過(guò)程，或最終僅表現(xiàn)為以單純ALP、GGT升高為主要特點(diǎn)，預(yù)后相對(duì)較好，病例3即屬于該類型；這是由于雖存在膽管消失，但藥物引起的VBDS大多數(shù)侵犯肝內(nèi)膽管樹直徑＜30 μm以下終末小支［5］，病例3病理形態(tài)即顯示為終末小膽管消失，膽管系統(tǒng)是一個(gè)四通八達(dá)的膽管樹網(wǎng)絡(luò)，局部膽管樹終末支損傷，膽汁可通過(guò)其他膽管支替代性導(dǎo)流。（2）主要形式：病變持續(xù)進(jìn)展，預(yù)后與原發(fā)性膽汁性膽管炎相類似，甚至可

進(jìn)展為膽汁性肝纖維化、肝硬化［13-15］，病例4即屬于該類型?？紤]是由于藥物損傷了較大級(jí)別的膽管，所以對(duì)肝膽汁排流影響范圍較廣，停藥后病變依然持續(xù)進(jìn)展。病例4首次入院（病程第3年7個(gè)月）第1次肝穿刺時(shí)已是早期膽汁性肝硬化。到病變后期（病程第7年）第2次肝穿刺顯示肝實(shí)質(zhì)破壞范圍及淤膽進(jìn)一步進(jìn)展加重，剩余肝實(shí)質(zhì)已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能起到代償作用，肝功能顯著受損，膽汁淤積持續(xù)加重，病程已進(jìn)入終末期。藥物誘發(fā)的膽管持續(xù)損傷的發(fā)生機(jī)制仍未闡明，免疫介導(dǎo)機(jī)制在藥物誘發(fā)的膽管損傷、消失及長(zhǎng)期淤膽中可能起了重要作用，此外，可能的機(jī)制還包括藥物對(duì)膽管上皮的直接毒性損傷［12-15］。Vuppalanchi等［6］認(rèn)為，不論VBDS病變改善還是進(jìn)展，其組織學(xué)改變沒有特征性的差異，唯一不同的是病變進(jìn)展的病例膽管消失的程度更重。許多學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，盡管有膽管缺乏的持續(xù)存在，但由于有小葉間膽管的再生，肝功能可以恢復(fù)正常［16］，而病變進(jìn)展的病例則發(fā)現(xiàn)是由于缺乏小葉間膽管的再生。此外，膽汁分泌的改善可能與細(xì)膽管增生有關(guān)，增生的細(xì)膽管可替代被破壞的小膽管建立新的膽汁排流管道［17-19］。因此，病變改善還是進(jìn)展與膽管損傷的級(jí)別、膽管損傷的范圍、細(xì)膽管增生以及其他膽管分支代償分流等替代途徑等多種綜合因素有關(guān)。

通過(guò)對(duì)4例膽管損傷型DILI患者膽紅素及ALT變化特點(diǎn)比較發(fā)現(xiàn)，病例1及病例2由于藥物的損傷靶點(diǎn)均為毛細(xì)膽管，都表現(xiàn)為毛細(xì)膽管膽栓形成，因此，發(fā)病初期即均呈現(xiàn)高水平的膽紅素，由于肝細(xì)胞損傷不同，ALT升高水平明顯不同。病例1無(wú)肝細(xì)胞損傷，因此ALT無(wú)明顯升高。病例2的ALT及膽紅素均明顯升高，且ALT及膽紅素達(dá)峰時(shí)間具有一定特點(diǎn)：即膽紅素達(dá)峰時(shí)間滯后于ALT 7～14 天左右，本患者膽紅素達(dá)峰較ALT晚8天。這是由于混合型DILI是肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管同時(shí)受損，肝細(xì)胞一次急性損傷后，轉(zhuǎn)氨酶通過(guò)肝竇很快進(jìn)入血液，ALT快速升高達(dá)峰，只要沒有再次損傷，ALT會(huì)逐漸下降，然而毛細(xì)膽管損傷后，毛細(xì)膽管膽栓需淤積到一定程度后破壞肝細(xì)胞間緊密連接，膽紅素經(jīng)肝竇入血后才逐漸達(dá)高峰，因此表現(xiàn)為膽紅素達(dá)峰時(shí)間較晚。隨著引起損傷藥物的停用，生化指標(biāo)逐漸恢復(fù)，但病理改變完全恢復(fù)要晚于生化指標(biāo)的恢復(fù)。病例3主要為小葉間膽管損傷消失而無(wú)毛細(xì)膽管損傷，病程中膽紅素輕微升高（TBil 32 μmol/L），考慮膽紅素輕度升高為肝細(xì)胞輕度壞死造成，且患者未出現(xiàn)皮膚/鞏膜黃染，表明有小膽管的損傷不一定會(huì)引起黃疸，且患者自覺癥狀不明顯，半年后體檢才發(fā)現(xiàn)異常。病例4雖然第一次入院肝穿刺即顯示為VBDS、膽汁性肝硬化，但服用熊去氧膽酸近3年間除以ALP、GGT升高為主外，膽紅素及ALT均基本正常，表明機(jī)體尚處于代償期，當(dāng)患者自行停用熊去氧膽酸半年后病情持續(xù)進(jìn)展，膽紅素進(jìn)行性加重（TBil 585 μmol/L），ALT輕度波動(dòng)。結(jié)合4例膽管損傷型DILI患者的臨床及病理特點(diǎn)，說(shuō)明有毛細(xì)膽管損傷淤膽時(shí)，患者黃疸及臨床癥狀較明顯，而小葉間膽管或較大級(jí)別的膽管損傷時(shí)，在病程早期其癥狀及體征往往并不明顯，與肝細(xì)胞壞死或毛細(xì)膽管淤膽所表現(xiàn)出較明顯的自覺癥狀不同，這也是患者就診較晚及臨床易于忽視膽管病變的原因之一。并且，藥物引起持續(xù)慢性膽汁淤積常表現(xiàn)為與原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎相類似臨床及生化特點(diǎn)，需要特別予以鑒別。

通過(guò)對(duì)4例膽管損傷型DILI患者ALP和GGT變化特點(diǎn)比較發(fā)現(xiàn)，4例膽管損傷型DILI在發(fā)病早期均表現(xiàn)出ALP及GGT不同程度的升高。以損傷毛細(xì)膽管為主（急性膽管損傷型DILI）的病例1、2患者GGT及ALP水平高于ULN 2～3倍，并隨著淤膽改善二者水平逐漸恢復(fù)正常。而慢性淤膽的病例3、4患者在發(fā)病初期均以ALP及GGT明顯升高為主要特點(diǎn)， GGT及ALP水平高于ULN 6～7倍，表明肝內(nèi)膽管損傷。病例3追蹤隨訪至1年3個(gè)月，隨膽管損傷的逐漸恢復(fù)或代償機(jī)制參與，ALP及GGT均逐漸下降接近正常，其他各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常。而病例4由于損傷較大級(jí)別膽管，雖發(fā)病初期呈現(xiàn)高水平的ALP及GGT，但到病程后期ALP及GGT水平接近正常，TBil卻明顯升高，且病變已進(jìn)展為典型膽汁性肝硬化伴重度淤膽。這是由于ALP及GGT主要由肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞合成分泌，在膽汁淤積、炎癥、癌變時(shí)可刺激肝細(xì)胞過(guò)量產(chǎn)生，是為“過(guò)度制造”學(xué)說(shuō)［18］，因此，膽汁淤積或膽管損傷時(shí)二者同時(shí)升高。但對(duì)于病例4患者而言，ALP及GGT到后期時(shí)下降并不代表膽管損傷恢復(fù)，反而提示病變進(jìn)一步加重?？紤]由于明顯增生肝纖維化取代肝實(shí)質(zhì)，使產(chǎn)生分泌ALP及GGT的肝細(xì)胞及膽管明顯減少所致。因此，ALP及GGT升高程度與膽管損傷程度及范圍不一定成正比。此外，病例4發(fā)病前有飲酒史20年，過(guò)量飲酒是宿主發(fā)生DILI的危險(xiǎn)因素之一［19］。本例患者在發(fā)生藥物性膽管損傷之前，應(yīng)存在酒精性肝病基礎(chǔ)病變。酒精主要引起肝細(xì)胞損傷，不引起膽管損傷；在酒精性肝病的基礎(chǔ)上發(fā)生藥物性膽管損傷，其病變?yōu)殡p重的損傷，因此病變更重，進(jìn)展更快，尤其損傷了較大的膽管。此外，4例膽管損傷型DILI均有不同程度TBA及TC的升高。TBA和TC需從膽汁排流代謝，因此可以較客觀地反映膽管阻塞的程度，并隨著膽汁淤積的緩解及膽管損傷的恢復(fù)逐漸下降恢復(fù)（如病例1、2），也可隨著病變進(jìn)展及膽管膽汁淤積加重而逐漸升高（如病例4）。

綜上所述，任何臨床癥狀及生化學(xué)改變都以相應(yīng)病理形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)，通過(guò)肝穿刺活檢直接觀察病變特點(diǎn)，可以客觀反映和解釋臨床癥狀及血清生化學(xué)發(fā)生機(jī)制，并明確膽管損傷具體部位及破壞消失情況，從而判斷病變損傷程度及再生修復(fù)狀況，對(duì)于藥物性膽管損傷明確診斷、了解病變特點(diǎn)及判斷預(yù)后具有重要意義。

倫理學(xué)聲明：本研究于2021年6月經(jīng)石家莊市第五醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：SJZWY2022015。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張?zhí)禊i負(fù)責(zé)文章撰寫；葉立紅負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)及表格設(shè)計(jì)；高紅霞負(fù)責(zé)資料收集；董金紅負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索；王翀奎負(fù)責(zé)文章指導(dǎo)及最終審閱。

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收稿日期：

2022-10-24；錄用日期：2022-11-30

本文編輯：王瑩

引證本文：

ZHANG TP， YE LH， GAO HX，? et al.

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