周浩 蘭富霞 徐英

(四川大學華西醫(yī)院心臟內(nèi)科/四川大學華西護理學院,四川 成都 610041)

主動脈瓣狹窄是一種中老年最常見的慢性進展性瓣膜疾病之一,疾病終末期將出現(xiàn)心臟收縮功能下降、心功能衰竭甚至猝死。Strange等[1]進行的一項國際多中心隊列研究顯示,近半數(shù)的主動脈瓣狹窄患者會在出現(xiàn)臨床癥狀(如呼吸困難、胸痛和暈厥等)后3年內(nèi)死亡。隨著中國人口老齡化進程的加速,主動脈瓣狹窄的發(fā)病率必然會逐漸增加。自2002年Cribier教授開展首例經(jīng)導管主動脈瓣植入術(shù)(transcatheter aortic valve implantation,TAVI)以來,TAVI的快速臨床擴展為嚴重主動脈瓣狹窄患者的治療建立了一種范式轉(zhuǎn)變[2-3],近年來已成為外科主動脈瓣置換術(shù)中低?；颊叩挠行娲桨竅4]。腦血管事件(cerebrovascular events,CVE)是TAVI后最常見的嚴重并發(fā)癥之一,嚴重影響患者的預后及生存質(zhì)量[5-6],但國內(nèi)外當前研究尚未形成完整的TAVI后發(fā)生CVE的管理策略與實施路徑,現(xiàn)對TAVI后并發(fā)CVE的分類、機制和預防策略等研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 TAVI后CVE的分類及機制

1.1 TAVI后CVE的分類

由于對臨床顯性CVE的不同定義和對亞臨床事件的忽視,很多研究可能未反映出TAVI后CVE的真實發(fā)生率。Suhai等[6]對不同的研究和薈萃分析進行總結(jié)后發(fā)現(xiàn)術(shù)后CVE的發(fā)生率為1%～11%。為統(tǒng)一標準,2021年國際瓣膜學術(shù)研究聯(lián)盟-3[7]建議將適當?shù)纳窠?jīng)癥狀評估聯(lián)合影像學檢查(如擴散加權(quán)磁共振成像)用以判定CVE,并將CVE分為腦卒中(缺血性腦卒中和出血性腦卒中)、其他顯性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、隱匿性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和無中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的神經(jīng)功能障礙等4類,該標準當前認可度較高。隨后,幾項根據(jù)該定義分類的臨床試驗發(fā)現(xiàn)TAVI后30 d內(nèi)腦卒中發(fā)生率為2.2%～4.9%[8-10],其中缺血性腦卒中占比>95%。而根據(jù)CVE后嚴重程度,Linder等[11]發(fā)現(xiàn),致殘性CVE的發(fā)生率(61.1%)高于非致殘性CVE(38.9%)。除此之外,CVE按發(fā)生時間可分為急性期(<24 h)、亞急性期(1～30 d)和晚期(>30 d)。多項研究[12-14]表明,TAVI后CVE的發(fā)生率在術(shù)后24～48 h達到高峰,在30 d內(nèi)達到CVE總事件的50%。患者在手術(shù)后為期2個月的時間內(nèi)仍易受影響,之后隨時間推移減少并保持相對穩(wěn)定。綜上,急性、亞急性缺血性腦卒中導致殘疾是TAVI后出現(xiàn)CVE患者最常見的嚴重不良結(jié)局之一。

1.2 TAVI后發(fā)生CVE的機制

目前的研究[15]認為,女性、低體重、心房顫動(房顫)、高血壓、嚴重鈣化以及大尺寸輸送系統(tǒng)的使用等是TAVI后發(fā)生CVE的常見危險因素,按照不同的機制可大致分為4類。

1.2.1 碎片栓塞引發(fā)CVE

接受TAVI的患者常伴有高血壓、高脂血癥、吸煙史和糖尿病等多種導致動脈粥樣硬化的危險因素。因此,術(shù)中送入導絲、擴張自體瓣膜以及釋放支架瓣膜過程中均可能導致血栓、動脈粥樣硬化斑塊或鈣化碎片的栓塞性移位[16]。Kawakami等[17]應用基于過濾器的栓塞保護裝置捕獲TAVI術(shù)中脫落的物質(zhì)并進行組織病理學分析,結(jié)果在98%的患者中發(fā)現(xiàn)了可能來源于主動脈壁的生物組織,證明了手術(shù)導致碎片栓塞的脫落。除此之外,主動脈瓣嚴重狹窄和氣管插管時間較長的患者發(fā)生栓塞性缺血性腦梗死的風險會大大增加[18-19],這進一步影響了這類高危患者的預后。

1.2.2 血栓栓塞引發(fā)CVE

新發(fā)房顫通常發(fā)生在心血管介入治療后,并與圍手術(shù)期的心血管事件(非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心源性死亡)相關(guān)[20]。據(jù)報道,在無房顫病史的患者中,TAVI后新發(fā)房顫的發(fā)生率為9.9%,而超過一半的新發(fā)房顫在24 h內(nèi)發(fā)生[21]。Doshi等[22]的研究發(fā)現(xiàn),TAVI后新發(fā)房顫導致血栓脫落與較高的腦栓塞風險相關(guān),同時導致30 d再入院率上升。此外,Fukamizu等[23]發(fā)現(xiàn)生物瓣膜血栓和CVE之間存在潛在關(guān)聯(lián),TAVI后生物瓣膜血栓的總體發(fā)生率為5.4%,但其導致的血栓形成確切機制尚不清楚。

1.2.3 合并癥引發(fā)CVE

Nombela-Franco等[15]通過分析包含1 061例患者的多中心數(shù)據(jù)證明,有外周和腦血管疾病(頸動脈狹窄、既往動脈內(nèi)膜切除術(shù)和既往CVE)病史的行TAVI的患者發(fā)生慢性CVE的風險是無既往病史患者的2倍左右。另有研究[23]表明,房顫也會增加慢性CVE的風險,幾乎是無房顫患者的3倍。除此之外,Miyasaka等[24]的研究證明,主動脈弓動脈粥樣硬化的嚴重程度與TAVI后48 h內(nèi)發(fā)生CVE密切相關(guān)。綜上,房顫和動脈粥樣硬化是TAVI后CVE的關(guān)鍵獨立危險因素。

1.2.4 腦灌注不足引發(fā)CVE

全身麻醉、瓣周漏、主動脈瓣關(guān)閉不全、血管并發(fā)癥以及大出血等幾種情況可能導致血流動力學不穩(wěn)定并導致腦灌注壓力超過大腦自身調(diào)節(jié)能力。此外,TAVI術(shù)中常規(guī)進行心室快速起搏用于減少心輸出量,而射血分數(shù)非常低的患者在心室快速起搏后可能會出現(xiàn)長時間的低血壓,進而導致腦灌注不足,導致分水嶺腦梗死[25]。

2 TAVI后CVE的預防策略

由于TAVI后發(fā)生的CVE大多源于微栓塞,理論上可通過減少血栓形成、碎片栓塞脫落或通過使用機械屏障防止其阻塞腦血管來預防CVE的發(fā)生。因此,提升手術(shù)操作技術(shù)、圍手術(shù)期的抗血栓治療以及改進裝置的性能對TAVI后CVE的預防至關(guān)重要。

2.1 抗血栓治療

接受TAVI患者的抗血栓治療目前是TAVI領(lǐng)域最重要的研究之一,然而,TAVI后的最佳抗血栓治療方案目前尚未達成一致。目前主流的研究策略有單藥抗血小板治療(single antiplatelet therapy,SAPT)、雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)以及口服抗凝劑(oral anticoagulant,OAC)聯(lián)合或不聯(lián)合抗血小板治療。

美國心臟協(xié)會瓣膜性心臟病患者管理指南[26]建議,對于無OAC適應證行TAVI的患者,術(shù)后推薦使用阿司匹林75～100 mg每日口服;對于出血風險低的患者,可使用3～6個月阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的DAPT,或使用維生素K拮抗劑抗凝治療至少3個月;對于高栓塞風險患者,可考慮在行TAVI后接受DAPT 3～6個月后更換為長期SAPT。歐洲心臟病學會瓣膜性心臟病指南[27]則建議,若患者存在其他OAC治療的適應證,TAVI后應終身使用OAC治療;若無其他OAC治療的適應證,建議術(shù)后終身使用SAPT。大多數(shù)中心在術(shù)中采用的抗凝劑是肝素,一項非隨機回顧性研究[28]比較了基于體重的標準劑量肝素與以活化凝血時間為指導的調(diào)整肝素劑量的有效性和安全性,結(jié)果顯示,以活化凝血時間為指導的患者接受的肝素總劑量更低,但CVE發(fā)生率無差異。Zilberszac等[29]在研究中發(fā)現(xiàn)比伐盧定可作為無法接受肝素治療的行TAVI患者的替代抗凝治療選擇,但會導致輕微血管并發(fā)癥的發(fā)生。Ichibori等[30]的研究顯示與SAPT相比,DAPT增加了出血風險。Rodés-Cabau等[31]發(fā)現(xiàn),與DAPT相比,SAPT減少了出血性CVE的發(fā)生。

綜上,對于TAVI后的最佳抗血栓治療方案國內(nèi)外尚未形成統(tǒng)一,當前的實踐指南主要基于專家意見,還需在未來進行大型隨機對照試驗以完善該領(lǐng)域的知識,為TAVI后抗血栓治療方案的選擇提供更多的循證醫(yī)學證據(jù)支持。

2.2 栓塞保護裝置

腦栓塞保護裝置(cerebral embolic protection devices,CEPD)通過過濾栓子或?qū)⑺ㄗ愚D(zhuǎn)入降主動脈來降低CVE風險。目前,CEPD的使用穩(wěn)步增加,新技術(shù)不斷涌現(xiàn),但CEPD廣泛使用和預防CVE的證據(jù)尚不清楚[32]。目前,臨床應用較廣的CEPD主要有美國的Sentinel和以色列的TriGuard兩種。

Sentinel CEPD是一個6 F的雙過濾設備,術(shù)中放置于頭臂動脈和左頸總動脈。Kapadia等[33]于2017年進行的一項研究在TAVI術(shù)中放置Sentinel CEPD用于過濾術(shù)中產(chǎn)生的栓子,結(jié)果顯示術(shù)后在99%的濾器中發(fā)現(xiàn)了栓子碎片,病理學檢查提示為血栓、鈣化、瓣膜組織、血管壁成分和異物。Haussig等[34]對Sentinel CEPD的有效性進行了研究,分別對TAVI后24 h內(nèi)、術(shù)后2 d和術(shù)后7 d的患者進行擴散加權(quán)磁共振成像檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)中放置Sentinel CEPD組的新病灶數(shù)量顯著減少,48 h后新發(fā)的大腦病變體積顯著減少。一項多中心隨機試驗[35]發(fā)現(xiàn)使用Sentinel CEPD后,神經(jīng)認知功能減退率顯著降低。2020年進行的PROTECTED TAVR研究[36]納入了51個中心的3 000例擬行TAVI的主動脈瓣狹窄患者,按1：1隨機分為CEPD組(n=1 501)和對照組(n=1 499),結(jié)果顯示,在主要終點方面,CEPD組與對照組術(shù)后72 h內(nèi)或出院前的CVE發(fā)生率無顯著差異(2.3% vs 2.9%,P=0.30),大多數(shù)CVE發(fā)生于TAVI后24 h內(nèi),CEPD組及對照組分別有0.5%(8/1 501)和1.3%(20/1 499)的患者出現(xiàn)致殘性卒中,兩組差異存在統(tǒng)計學意義,表明使用Sentinel CEPD后可降低致殘性卒中的發(fā)生率。

TriGuard CEPD也是目前國內(nèi)外研究較多的腦血栓保護裝置之一,該裝置經(jīng)股動脈插入,由一個自我定位、自我穩(wěn)定的多邊形網(wǎng)格組成,用以保護主動脈弓上的腦血管。Lansky等[37]于2015年首次完成了對TriGuard CEPD有效性和安全性的多中心隨機對照試驗,共有85例患者被納入,并以1：1的比例隨機分配到設備組(n=46)和對照組(n=39)。結(jié)果顯示設備組術(shù)后30 d內(nèi)的CVE發(fā)生率小于對照組,但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.34)。隨后,Nazif等[38]于2019年對新一代設備TriGuard 3(TG3) CEPD進行了多中心隨機對照試驗,將179例擬行TAVI的患者以2：1的比例隨機分為TG3組(n=121)和對照組(n=58),試驗結(jié)果表明,與預先制定的目標相比,TAVI期間使用TG3 CEPD在主要安全終點事件上達到目標,進一步證明其安全性。然而,與對照組相比,TG3組在主要分層有效性終點中未顯示出優(yōu)勢。

CEPD作為TAVI的輔助設備,近年來其對腦保護的作用受到了大量學者的關(guān)注。盡管目前的研究結(jié)果表明大腦病變的數(shù)量有所減少,病變的大小有所減小,但CEPD在TAVI圍手術(shù)期的臨床療效仍缺乏確鑿證據(jù)。加之CEPD需放置于頭臂動脈和左頸總動脈或主動脈弓起始段,對術(shù)者學習曲線及主動脈弓解剖形態(tài)有一定要求,進一步增加了手術(shù)步驟及風險。因此是否在接受TAVI的患者中常規(guī)使用CEPD仍是一個有爭議的問題,需更多研究進一步證明其優(yōu)越性,期待BHF PROTECT-TAVI等正在進行的前瞻性隨機對照試驗結(jié)果公布,為CEPD的臨床應用提供可靠證據(jù)。

3 展望

近年隨著對TAVI后CVE研究的深入,對其機制和預防策略等方面已有初步認識,但尚未形成國內(nèi)外行業(yè)共識。針對不同發(fā)病機制,采用循證研究證實的防治策略才能得到更好的效果。因此,未來需開展更多的大型隨機對照試驗,從術(shù)中操作、抗栓方案及栓塞保護裝置的選擇和圍手術(shù)期管理等方面著手改進,逐步形成適合TAVI后防治CVE發(fā)生的個體化和精準化治療管理策略。隨著TAVI相關(guān)研究的進展和新技術(shù)的出現(xiàn),TAVI后的CVE發(fā)病率勢必會進一步降低,TAVI也將給日益增加的主動脈瓣膜疾病患者帶來更好療效。