王單 陳玉成

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科,四川 成都 610041;2.四川大學(xué)華西空港醫(yī)院心內(nèi)科,四川 成都 610200)

肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是由不同病因及發(fā)病機制導(dǎo)致肺血管功能或結(jié)構(gòu)改變,引起肺循環(huán)阻力和壓力升高,導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡[1-2]。左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓(pulmonary hypertension associated with left heart disease,PH-LHD)是指由多種左心疾病(left heart disease,LHD)引起伴或不伴肺部血管重構(gòu)的PH?！?022 ESC/ERS肺動脈高壓診斷和治療指南》[1]將PH分為5組,PH-LHD為第2組,也屬于毛細(xì)血管后PH,最為常見。目前PH-LHD發(fā)病率更高、病情更重、運動耐量和預(yù)后更差、死亡率更高,但國內(nèi)外有關(guān)PH-LHD的臨床研究和治療手段非常有限?，F(xiàn)就PH-LHD的定義及分類、流行病學(xué)、病因及發(fā)病機制、病理生理機制做一概述,并詳細(xì)闡述其診斷及治療的臨床研究進展。

1 PH-LHD的血流動力學(xué)定義及分類

PH-LHD是指在海平面、靜息狀態(tài)下經(jīng)右心導(dǎo)管檢查(right heart catheterization,RHC)測量平均肺動脈壓>20 mm Hg且肺動脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure,PAWP)>15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),根據(jù)肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)分為單純性毛細(xì)血管后PH(isolated postcapillary PH,Ipc-PH)(PVR≤2 WU)以及合并毛細(xì)血管后和前PH(combined post- and pre-capillary PH,Cpc-PH)(PVR>2 WU)。舒張壓梯度與PH-LHD的預(yù)測數(shù)據(jù)相互矛盾,不再用于區(qū)分Ipc-PH和Cpc-PH[1]。2023年發(fā)布的《中國肺動脈高壓診治臨床路徑》[3]也同樣采納了《2022 ESC/ERS肺動脈高壓診斷和治療指南》中關(guān)于PH-LHD的定義。

2 PH-LHD的流行病學(xué)特征

目前PH-LDH的流行病學(xué)數(shù)據(jù)仍不清楚。既往文獻(xiàn)提示PH-LHD占所有PH的65%～80%,LHD患者中有23%～83%合并PH,射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者中PH患病率為40%～75%,射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者中PH患病率為36%～83%,在70%～80%嚴(yán)重癥狀性瓣膜病患者中存在PH,在等待心臟移植的慢性心力衰竭患者中,PH患病率為60%[4]。

3 PH-LHD的病因及發(fā)病機制

3.1 病因及LHD類型

PH-LHD根據(jù)病因可分為5類:HFrEF、HFpEF、中間范圍射血分?jǐn)?shù)心力衰竭、左心瓣膜病和導(dǎo)致毛細(xì)血管后PH的先天/獲得性心血管疾病,最常見的病因為心力衰竭。HFrEF包括缺血性心肌病和擴張型心肌病,HFpEF包括高血壓心臟病、肥厚型心肌病和限制型心肌病等。此外,PH-LHD根據(jù)是否合并右心異常分為“左心表型”和“右心表型”[5-7]。

3.2 發(fā)病機制

目前國內(nèi)外關(guān)于PH-LDH的發(fā)病機制尚未完全明確,細(xì)胞介導(dǎo)的肺血管收縮和重構(gòu)的相關(guān)機制在疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[8]。

3.2.1 血管收縮

白細(xì)胞介素-6、轉(zhuǎn)化因子-β和活性氧的增加以及NO和O2的缺乏刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素-1,內(nèi)皮素-1增加、NO利用率下降、利尿鈉肽誘導(dǎo)肺血管舒張效應(yīng)降低、炎癥細(xì)胞以及神經(jīng)源性或代謝因子浸潤,導(dǎo)致持續(xù)肺血管收縮。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙使血管活性物質(zhì)紊亂以及收縮和舒張因子失衡,主要涉及內(nèi)皮素、前列環(huán)素和5型磷酸二酯酶3種途徑,可溶性鳥苷酸環(huán)化酶、5-羥色胺和離子通道也參與了這一過程[9-10]。

3.2.2 血管重構(gòu)

肺血管壁增厚、纖維化、僵硬、管腔縮小、閉塞,肺血管重構(gòu)致肺血管順應(yīng)性下降,PVR升高,PH加重,肺動脈重塑對血管擴張劑反應(yīng)減弱甚至無反應(yīng)是發(fā)病關(guān)鍵。目前血管重構(gòu)機制的研究包括基因遺傳(KCNK3、NOS、BMPR2和miR-206等基因)、肥大細(xì)胞積聚、炎癥因子、線粒體功能障礙和信號通路等,氧化應(yīng)激和右心室重塑與PH-LHD發(fā)展有關(guān),Notch3可作為PH-LHD候選治療靶點,而miR-206可作為PH-LHD的重要預(yù)測因子[8,11]。

4 PH-LHD的病理生理機制

PH-LHD的病理生理過程如下:(1)左心室充盈壓升高反向傳遞到肺循環(huán),肺靜脈回流受阻造成肺淤血;(2)左心房壓力突然升高導(dǎo)致“肺泡-毛細(xì)血管應(yīng)激衰竭”,破壞內(nèi)皮功能和肺泡-毛細(xì)血管屏障,出現(xiàn)肺間質(zhì)及肺泡水腫;(3)肺小靜脈和/或小動脈血管重構(gòu);(4)右心室擴張/功能障礙;(5)右心室-肺動脈耦合改變。因此,PH-LHD的病理生理變化包含了血管—心臟—血流動力學(xué)3個方面[8]。

Ipc-PH為左心室壓力增加引起的被動PH,Cpc-PH患者肺血管明顯重構(gòu)、肺動脈順應(yīng)性下降以及PVR明顯升高。相比Ipc-PH,Cpc-PH的病理生理機制與動脈型PH(pulmonary arterial hypertension,PAH)更相似,Cpc-PH預(yù)后更差,死亡率更高,因此區(qū)分Ipc-PH和Cpc-PH對治療選擇至關(guān)重要[12]。

5 PH-LHD的診斷策略

PH-LHD的診斷及鑒別診斷仍具挑戰(zhàn)性,準(zhǔn)確的診斷及亞組分型分類對后續(xù)治療至關(guān)重要,特別是HFpEF相關(guān)PH的診療,目前診斷策略包括:(1)在已確診的LHD中盡早發(fā)現(xiàn)PH并考慮肺動脈收縮壓和右心功能[13]。(2)進行診斷性檢查檢測LHD作為PH的潛在病因。對于LHD疑診PH,超聲心動圖是篩查PH-LHD的首選方法;心臟磁共振對右心功能的評估與RHC相比具有較高的一致性;RHC仍是診斷PH-LHD和區(qū)分Ipc-PH和Cpc-PH的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)左心疾病和容量狀況得到優(yōu)化時應(yīng)評估RHC的適應(yīng)證,有創(chuàng)檢查可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥,指南對RHC的建議是嚴(yán)格的。RHC的適應(yīng)證包括:(1)疑似PAH或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension,CTEPH);(2)LHD合并重度PH,疑似Cpc-PH具有嚴(yán)重的毛細(xì)血管前成分,對于表型分析和治療決策更有益;(3)晚期心力衰竭及心臟移植前評估[1]。PH-LHD的診斷流程如圖1。

表1 超聲心動圖診斷PH的可能性[2]

表2 其他提示PH的超聲心動圖參數(shù) [1]

圖1 PH-LHD的診斷流程[3,14]

表型評估有助于確定LHD(特別是HFpEF)作為PH潛在病因的可能性,以及與毛細(xì)血管前PH或PAH合并癥的區(qū)別(表3)[1,14]。診斷HFpEF的有效評分(HFA-PEFF和H2FPEF)有助于發(fā)現(xiàn)其作為PH的潛在病因,并確定是否存在PAH或CTEPH的危險因素[15-16]。通過心臟磁共振得出的收縮期室間隔角度和超聲心動圖測量的右心室縱向應(yīng)變可進行PH-LHD亞表型的無創(chuàng)區(qū)分[17]。CT衍生的校正肺通過時間可區(qū)分PH-LHD和無PH的LHD患者[18],基于計算機斷層攝影肺動脈造影的自動化3D容積法量化的左心房體積可區(qū)別PH-LHD與其他PH,診斷準(zhǔn)確性良好[19]。心臟磁共振校正肺通過時間在Ipc-PH和Cpc-PH間差異顯著,且與PVR密切相關(guān),可獨立預(yù)測Cpc-PH[20]。肺血管造影可鑒別Icp-PH與Cpc-PH的肺血管重構(gòu)差異,在核素灌注顯像Cpc-PH的對比劑從靜脈注射到肺臟內(nèi)均勻分散時間明顯長于Ipc-PH。這些模式可幫助診斷和預(yù)測PH-LHD及分類。對于臨床提示LHD且PAWP≤15 mm Hg的患者,液體負(fù)荷及運動試驗可能提示HFpEF,發(fā)現(xiàn)潛在PH-LHD的可能性。

表3 患者表型和LHD作為PH病因的可能性[1]

準(zhǔn)確評估PH-LHD的右心功能對于早期診斷和治療至關(guān)重要,并與生存相關(guān)[21]。超聲心動圖可評估三尖瓣環(huán)收縮期位移、右心室面積變化分?jǐn)?shù)、右心室游離壁應(yīng)變、三尖瓣環(huán)收縮期峰值速度和右室射血分?jǐn)?shù)等。心臟磁共振被認(rèn)為是評估右心功能的金標(biāo)準(zhǔn),可直接評估右心大小、心排血量、右心室質(zhì)量、右心室收縮末期容積、每搏指數(shù)、晚期釓增強和細(xì)胞外體積等。RHC可直接測量右心房壓力、PAP、PAWP和心排血量,可評估右心室前負(fù)荷、后負(fù)荷、功能和肺動脈順應(yīng)性。

6 PH-LHD的治療

PH-LHD主要是優(yōu)化控制潛在的LHD,Ipc-PH在優(yōu)化治療LHD后可得到顯著改善,而對于Cpc-PH,PVR的顯著升高可能是一個額外的治療靶點。因此PH-LHD的治療可分為原發(fā)LHD的治療,以及針對PH的特異性治療,然而目前并無公認(rèn)的對于PH-LHD針對性的療法[7,22]。

6.1 原發(fā)病治療

LHD治療需考慮患者的飲食、運動、康復(fù)計劃、睡眠障礙、代謝綜合征和其他心血管合并癥的危險因素的管理、嚴(yán)格的體液管理(限鹽和利尿)以及左心衰竭的藥物治療[7,23]。還應(yīng)考慮抗凝治療、糾正心律失常及手術(shù)干預(yù),如心臟瓣膜術(shù)、植入式肺動脈壓監(jiān)測、冠狀動脈血運重建、起搏器治療、人工心臟和心臟移植以及心房分流器。

6.2 靶向藥物治療

靶向藥物包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、NO通路相關(guān)藥物、鳥苷酸環(huán)化酶激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素類似物和前列環(huán)素受體激動劑[1-2]。許多隨機臨床試驗及薈萃分析[24-26]探討了靶向藥物治療PH-LHD的效果,然而大多數(shù)結(jié)果有爭議,因此指南不建議PH-LHD患者常規(guī)使用靶向藥物。

6.2.1 內(nèi)皮素受體拮抗劑

既往多項研究均未能證明馬西騰坦及波生坦對PH-LDH患者的治療有益,目前仍無隨機臨床試驗?zāi)茏C明內(nèi)皮素受體拮抗劑治療在PH-LHD的臨床益處[1,24]。

6.2.2 NO通路中的吸入亞硝酸鹽/硝酸鹽

亞硝酸鹽在實驗?zāi)Ｐ秃蚉H-HFpEF中降低肺動脈壓以及改善血管重構(gòu)和雙心室功能方面有益。目前旨在研究無機亞硝酸鹽對PH-HFpEF患者肺血流動力學(xué)和運動能力的臨床療效的Ⅱ期臨床試驗正在進行中[27]。

6.2.3 鳥苷酸環(huán)化酶激動劑

DYNAMIC研究[28]表明利奧西呱可改善心排血量和增加6分鐘步行試驗距離,降低PVR,而N末端腦鈉肽前體水平、運動能力和生活質(zhì)量無變化,鳥苷酸環(huán)化酶激動劑可能是PH-LDH有希望的新療法。

6.2.4 磷酸二酯酶抑制劑

一些小型研究顯示,經(jīng)西地那非治療后,HFpEF合并Cpc-PH患者的血流動力學(xué)、右心室功能和運動能力得到改善,而合并Ipc-PH表型未能產(chǎn)生療效。SIOVAC研究[24]顯示瓣膜性心臟病矯正后持續(xù)PH患者接受西地那非治療臨床結(jié)局更差。有研究表明西地那非在PH-HFrEF患者運動能力方面有積極效果,但SilHF研究[29]顯示西地那非并未改善PH-HFrEF患者的癥狀、生活質(zhì)量或運動能力。西地那非治療導(dǎo)致了相互矛盾和不確定的數(shù)據(jù),需更大規(guī)模、長時間的臨床隨機研究進一步驗證。正在進行的PASSION研究[13]評估了他達(dá)拉非在HFpEF和Cpc-PH患者預(yù)后方面的潛在療效。

6.2.5 前列環(huán)素類似物和前列環(huán)素受體激動劑

有關(guān)依前列醇的研究因與步行距離、生活質(zhì)量或疾病的改善無關(guān),與死亡風(fēng)險的增加有關(guān),故提前終止。雖然有動物實驗提示曲前列尼爾對輕度代謝綜合征相關(guān)的PH-HFpEF治療可降低血糖和肺動脈壓力,但在PH-HFpEF患者中是否有效尚不明確[30]。

6.3 新療法和靶點

雷諾嗪降低了PH-HFpEF患者的PAWP和平均肺動脈壓,改善了心臟功能和運動耐量,左西孟旦可降低PH-HFpEF患者靜息和運動PAWP,增加6分鐘步行試驗距離,動物模型研究表明二甲雙胍可減少炎癥、延緩肺血管重構(gòu),改善PH-LHD患者預(yù)后[24]。一項2期臨床試驗[31]正在探索二甲雙胍治療12周對PH-HFpEF患者肺血流動力學(xué)和功能能力的影響。Chomette等[32]在Cpc-PH亞組中發(fā)現(xiàn)BMPR2基因錯義變異體,索特西普(sotatercept)有望重新平衡抗增殖(BMPR2介導(dǎo))和促增殖(激活素受體ⅡA介導(dǎo))信號通路。最近Ⅲ期STELLAR研究[33]證明索特西普治療PH有效,CADENCE試驗[34]證明索特西普可降低PVR,還將繼續(xù)評估此藥在HFpEF所致Cpc-PH患者中的療效、安全性和耐受性。研究松弛素家族肽受體1激動劑在心力衰竭合并PH患者中作用的Re-PHIRE試驗也在進行中[13]。

6.4 肺動脈去神經(jīng)術(shù)

肺動脈去神經(jīng)術(shù)(pulmonary artery denervation,PADN)使用射頻消融來消除肺動脈壓力感受器對壓力的反應(yīng),旨在減少對肺血管的交感刺激[35]。PADN開啟了全球PH器械治療新紀(jì)元,多次被寫入國內(nèi)及歐美指南,隨著相關(guān)研究的不斷深入,證實PADN可抑制交感神經(jīng)活性、增加心排血量、降低肺動脈壓力、抑制肺動脈病理性重塑、改善患者運動耐力、心功能及預(yù)后,降低不良事件的發(fā)生[36]。中國學(xué)者PADN-5研究[37]顯示,Cpc-PH患者經(jīng)PADN治療后平均肺動脈壓、N末端腦鈉肽前體水平和PVR有所下降,右心室功能和6分鐘步行試驗距離有所改善。3年隨訪結(jié)果[38]顯示,Cpc-PH患者經(jīng)PADN治療比對照組3年病死率、臨床惡化總發(fā)生率低。一項使用TIVUSTM系統(tǒng)研究PADN對Cpc-PH患者血流動力學(xué)、運動耐量和健康相關(guān)生活質(zhì)量的臨床療效和安全性的臨床試驗正在進行中[39]。目前一項全國多中心、前瞻性、隨機對照的PADN治療PH-LHD的臨床試驗(PADN-HF-PH注冊臨床試驗)進展順利,多地完成首批患者入組,此研究將在更大范圍以更豐富的患者數(shù)據(jù)為PADN治療PH-LHD提供依據(jù),為疾病的臨床治療困境帶來新的解決手段。

7 結(jié)論與展望

PH-LHD涉及左、右心系統(tǒng)及肺血管,病情復(fù)雜、發(fā)病率高、預(yù)后差、病死率高,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生命健康。PH-LHD真實現(xiàn)狀仍不明確,準(zhǔn)確診斷及針對性治療極具挑戰(zhàn),完善診斷流程、適當(dāng)?shù)挠倚脑u估、表型分類區(qū)分Ipc-PH和Cpc-PH至關(guān)重要。目前尚無公認(rèn)的PH-LHD針對性療法,指南不建議常規(guī)使用靶向藥物,靶向藥物治療研究應(yīng)注重Cpc-PH,然而鳥苷酸環(huán)化酶激動劑、索特西普和PADN有望成為治療PH-LDH患者的新療法,但仍迫切需要針對不同類型PH-LHD患者的創(chuàng)新診治手段。如今多項關(guān)于PH-LHD治療的大規(guī)模臨床試驗已在開展[40],有望提供新的證據(jù)及治療方向,尋找新的靶點及其他新診療途徑,以期改善病情,降低發(fā)病率及病死率。