王清 梁小燕 蘆顏美

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心起搏電生理科/新疆心電生理與心臟重塑重點實驗室,新疆 烏魯木齊 830054)

心力衰竭(心衰)是各種心血管疾病的終末期,病理生理機制復(fù)雜,既往已被證實的致病機制包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system,ANS)失衡、免疫細(xì)胞比例失衡,以及炎癥因子增多導(dǎo)致的免疫炎癥反應(yīng)等[1]。20世紀(jì)70年代,Besedovsky等[2]首次提出了神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)學(xué)說,其中,神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)二者雙向調(diào)節(jié)、協(xié)同工作以維持或恢復(fù)體內(nèi)平衡。近年,關(guān)于此學(xué)說的研究內(nèi)容更加完善和精準(zhǔn)。一方面,神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)和內(nèi)分泌途徑,釋放各種細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)肽,調(diào)節(jié)免疫炎癥的失衡;另一方面,免疫系統(tǒng)通過免疫細(xì)胞既可以釋放炎癥因子又可以表達神經(jīng)激素受體,如血管緊張素Ⅱ受體和腎上腺素受體等,可與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合發(fā)揮作用。兩方面的網(wǎng)絡(luò)交互作用被認(rèn)為在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中占據(jù)極其重要的地位,臨床亦根據(jù)此交互作用機制開發(fā)出對應(yīng)的治療方法用于干預(yù)心衰的進程。因此,現(xiàn)就神經(jīng)免疫交互作用在心衰發(fā)生發(fā)展中機制的研究進展予以綜述。

1 ANS和免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)

ANS在正常生理狀態(tài)下保持動態(tài)平衡。研究證實,心衰時ANS平衡被打破,表現(xiàn)為交感神經(jīng)過度激活,迷走神經(jīng)活性降低。基礎(chǔ)研究[3]已在心衰的動物模型中發(fā)現(xiàn)壓力感受器功能不全。感受器功能不全可導(dǎo)致迷走神經(jīng)傳入活動減弱,從而對中樞和外周交感神經(jīng)活動的拮抗作用下降,最終交感神經(jīng)活性過度激活,神經(jīng)末梢釋放大量兒茶酚胺。以上改變在心衰早期可使外周血管收縮,心肌收縮能力增強,保證靶器官的血流灌注。在晚期,持續(xù)激活的交感神經(jīng),其末梢分泌的神經(jīng)遞質(zhì)對心肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用,加速心肌細(xì)胞凋亡,促進心室惡性重塑[1]。同時,心衰也存在免疫系統(tǒng)的失衡,如人體內(nèi)的促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6等,抗炎細(xì)胞因子IL-10、IL-4和轉(zhuǎn)化生長因子-β等,它們主要由免疫系統(tǒng)的各種免疫細(xì)胞分泌而來。在生理狀態(tài)下,促炎和抗炎處于動態(tài)平衡中,受到外界刺激時,會導(dǎo)致炎癥和免疫調(diào)節(jié)失衡,從而促進病理狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展。

2 與神經(jīng)產(chǎn)生交互作用的免疫細(xì)胞

免疫細(xì)胞是指參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答相關(guān)的細(xì)胞,包括固有免疫細(xì)胞(主要有單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞)和適應(yīng)性免疫細(xì)胞(主要有T細(xì)胞、B細(xì)胞),生理狀態(tài)下在體內(nèi)發(fā)揮免疫監(jiān)視、免疫防御和免疫自穩(wěn)的作用。此外免疫細(xì)胞在受到病原體或組織損傷刺激時,還會表達一些神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽及內(nèi)分泌激素受體,與神經(jīng)產(chǎn)生交互作用。這些受體是神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)作用于免疫系統(tǒng)的主要物質(zhì)基礎(chǔ),且對免疫系統(tǒng)有重要的調(diào)節(jié)作用[4](見表1)。這里重點表述了幾個重要的神經(jīng)遞質(zhì)與T細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞之間的關(guān)系。

表1 免疫細(xì)胞上的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽及內(nèi)分泌激素受體

2.1 T細(xì)胞

T細(xì)胞在心衰過程中發(fā)揮極其重要的作用,由CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞組成,其中CD4+T細(xì)胞是心臟損傷時的主要T細(xì)胞亞群,常見的CD4+T細(xì)胞亞群有Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞等。T細(xì)胞中神經(jīng)遞質(zhì)受體的表達是動態(tài)的,如谷氨酸受體3在靜息的T細(xì)胞中高表達,但在T細(xì)胞受體激活的細(xì)胞中不表達,因為T細(xì)胞受體激活的細(xì)胞釋放蛋白水解酶和顆粒酶B,該酶將谷氨酸受體3從其表面裂解[5]。T細(xì)胞表面主要表達的腎上腺素受體——β2腎上腺素受體(β2-adenergic receptor,β2AR)僅在CD4+T細(xì)胞的Th1和Treg細(xì)胞亞群中表達,其作用在下文中有提及。在T細(xì)胞中,多巴胺受體D2激活觸發(fā)IL-10,多巴胺受體D3激活促進TNF-α和γ干擾素分泌,而多巴胺受體D5激活后24 h明顯促進了TNF-α(Th1的炎癥因子)的分泌,激活后72 h明顯促進IL-10(Th2的抗炎因子)的分泌。由此看出多巴胺受體介導(dǎo)的免疫作用可能先是炎癥性Th1型,在激活后切換為抗炎性Th2型[6],在心衰的進展過程中改善心臟內(nèi)的炎癥反應(yīng),延緩心衰的進展。神經(jīng)肽類的P物質(zhì)通過與其G蛋白耦聯(lián)的神經(jīng)激肽受體發(fā)揮其生物學(xué)活性,即神經(jīng)激肽1受體(neurokinin-1 receptor,NK1R)、神經(jīng)激肽2受體和神經(jīng)激肽3受體。T細(xì)胞主要表達NK1R,NK1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可增加Th1促炎性細(xì)胞因子γ干擾素和TNF-α的分泌,促進Th17分化。有研究[7]表明,P物質(zhì)在缺血再灌注后具有急性保護作用,但對非缺血誘導(dǎo)的重塑和心衰具有長期危害作用。這可能與P物質(zhì)與免疫細(xì)胞NK1R結(jié)合而發(fā)揮促炎作用有關(guān)。

2.2 單核巨噬細(xì)胞

單核巨噬細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分。在體外研究[8]中,巨噬細(xì)胞可分為經(jīng)典激活的M1型巨噬細(xì)胞和替代激活的M2型巨噬細(xì)胞,M1型巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α來誘導(dǎo)炎癥,M2型巨噬細(xì)胞通過分泌IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β發(fā)揮抗炎作用以及介導(dǎo)組織修復(fù)。巨噬細(xì)胞的M1/M2分型是對巨噬細(xì)胞極化和功能的簡單概括,并不代表體內(nèi)觀察到的巨噬細(xì)胞表型,因為同時存在多種刺激時,組織微環(huán)境更加復(fù)雜。此外,巨噬細(xì)胞表面的神經(jīng)遞質(zhì)受體都可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化。如巨噬細(xì)胞表達的多巴胺受體D1或D2的激活可增加促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌[6]。激活α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor,α7nAChR)、5-羥色胺受體可抑制單核巨噬細(xì)胞的炎癥細(xì)胞因子TNF-α的釋放[9-10]。

3 ANS對免疫細(xì)胞的交互影響

3.1 交感神經(jīng)

交感神經(jīng)的過度激活和去甲腎上腺素(noradrenaline,NE)的釋放是早期心衰免疫系統(tǒng)激活的重要因素,NE對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用是通過與細(xì)胞膜上的腎上腺素受體相結(jié)合而介導(dǎo)的。交感神經(jīng)受體的激活可調(diào)節(jié)固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)相關(guān)的細(xì)胞活性。β2AR主要在Th1上表達,在Th2細(xì)胞上不表達,刺激β2AR可激活cAMP/PKA通路驅(qū)動Th2抗炎反應(yīng),可能是與Th1促炎細(xì)胞因子γ干擾素和IL-12的產(chǎn)生減少以及平衡向Th2轉(zhuǎn)變——即抗炎因子IL-4和IL-10的增加有關(guān)[11]。且在心衰中存在的Th1細(xì)胞亞群增多及Th2細(xì)胞亞群減少,調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫自穩(wěn)失衡是防治心衰進展的方向之一。有研究發(fā)現(xiàn),激活Foxp3+Treg細(xì)胞上的β2AR會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(cyclic adenylic acid,cAMP)水平增加,以及蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)依賴性cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化。且通過β2AR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可提高Treg細(xì)胞的體外免疫抑制活性[12]。巨噬細(xì)胞可表達 α2腎上腺素受體和β2AR,刺激α2腎上腺素受體可激活磷脂酶C和G蛋白依賴性機制,增強巨噬細(xì)胞活性,而刺激β2AR 會升高cAMP水平,間接抑制巨噬細(xì)胞活性[13]。 在樹突狀細(xì)胞中,β2AR的激活抑制了IL-12的產(chǎn)生,從而抑制了Th1,促進了Th2的分化,在心衰進程中發(fā)揮了抗炎作用[14]。

3.2 迷走神經(jīng)

神經(jīng)系統(tǒng)通過迷走神經(jīng)的炎癥反射,可激活神經(jīng)免疫通路——最經(jīng)典的膽堿能抗炎通路,抑制細(xì)胞因子的釋放,具有抗炎治療的潛力[15]。脾臟在膽堿能抗炎通路中具有重要作用,它由交感神經(jīng)支配,腹腔迷走神經(jīng)激活可導(dǎo)致脾交感神經(jīng)釋放NE,NE與T細(xì)胞表面的β2AR結(jié)合,促進乙酰膽堿的產(chǎn)生,而α7nAChR主要分布于巨噬細(xì)胞表面,所以乙酰膽堿可作用于巨噬細(xì)胞表面的α7nAChR,抑制巨噬細(xì)胞活化,減少促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1和IL-6等的產(chǎn)生,發(fā)揮抗炎作用[9]。巨噬細(xì)胞是心臟的主要免疫細(xì)胞類型,因此,迷走神經(jīng)活性增加后通過巨噬細(xì)胞上的α7nAChR抑制炎癥因子的釋放,減弱心臟內(nèi)的炎癥反應(yīng),進而延緩心衰的進展。

4 與神經(jīng)免疫交互作用相關(guān)的藥物

目前可用于治療心衰的常規(guī)藥物有利尿劑、強心劑、 β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)有些傳統(tǒng)藥物在治療心衰時也表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可抑制炎癥因子釋放,減弱炎癥反應(yīng),減少細(xì)胞凋亡,抑制心肌重構(gòu)。在心肌梗死后小鼠的治療中,氯沙坦和培哚普利均可減少促炎細(xì)胞因子的表達,增加抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達[16];沙庫巴曲纈沙坦可減少促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α和IL-1β的表達,抑制心肌炎癥反應(yīng),減弱心肌結(jié)構(gòu)和功能破壞[17];卡維地洛作用于急性心肌梗死大鼠,可減少心肌TNF-α、IL-6和IL-1β的表達,升高抗炎細(xì)胞因子IL-10的水平,抑制心肌梗死后纖維化[18];醛固酮拮抗劑不僅抑制促炎細(xì)胞因子(IL-6和 TNF-α),而且調(diào)節(jié)抗原提呈細(xì)胞與T細(xì)胞之間的相互作用,抑制心衰時樹突狀細(xì)胞的活化,減弱炎癥反應(yīng);中藥芪藶強心灌胃治療可顯著減少急性心肌梗死大鼠心肌組織TNF-α并增加IL-10的表達,同時顯著改善心臟功能[19]。

5 與神經(jīng)免疫交互作用相關(guān)的治療措施

5.1 頸動脈竇壓力感受器電刺激

頸動脈竇壓力感受器電刺激可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)張力,再平衡ANS。主要表現(xiàn)為抑制交感神經(jīng)并增強副交感神經(jīng)張力。Wang 等[20]研究顯示,在起搏心衰犬模型中,頸動脈竇壓力感受器電刺激有效降低交感神經(jīng)活性,從而起到逆轉(zhuǎn)心臟擴張、改善心臟重構(gòu)的效果,推測可能的機制是顯著抑制了起搏心衰犬的促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的表達,這恰恰是干預(yù)神經(jīng)免疫交互作用的體現(xiàn)。

5.2 星狀神經(jīng)節(jié)干預(yù)

星狀神經(jīng)節(jié)是心臟交感神經(jīng)的重要組成部分。近年來有研究[21]發(fā)現(xiàn),星狀神經(jīng)節(jié)阻滯可阻礙免疫細(xì)胞的交感神經(jīng)支配,進而緩解免疫相關(guān)疾病的進展。在慢性心衰大鼠模型中,位于星狀神經(jīng)節(jié)中的心臟交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的N型Ca2+電流增加、興奮性增強,這與星狀神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)炎癥有關(guān),慢性心衰大鼠的星狀神經(jīng)節(jié)中有著明顯的巨噬細(xì)胞擴增以及TNF-α和IL-1β表達增加,在慢性心衰大鼠的星狀神經(jīng)節(jié)中注射氯膦酸鹽脂質(zhì)體耗竭巨噬細(xì)胞后,促炎因子顯著減少,減弱了心臟交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的N型Ca2+電流和興奮性,減輕了慢性心衰的交感神經(jīng)過度激活,減少了室性心律失常的發(fā)生[22]。

5.3 迷走神經(jīng)刺激術(shù)

迷走神經(jīng)刺激術(shù)通過調(diào)節(jié)炎癥因子和炎癥介質(zhì),減弱與心衰相關(guān)的炎癥反應(yīng),進而改善心衰患者的左心室功能,延緩心室重塑,改善患者的預(yù)后。刺激迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿,乙酰膽堿作用于巨噬細(xì)胞表面的α7nAChR,激活巨噬細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶2和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3,抑制巨噬細(xì)胞活化,減少促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-1的產(chǎn)生,發(fā)揮抗炎作用。此外,迷走神經(jīng)本身也可以通過調(diào)控一氧化氮合成,延緩心衰進展。一氧化氮在心臟中由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)合成,NOS有3種同工酶:血管內(nèi)皮NOS具有限制左心室重塑和心臟功能障礙的作用;誘導(dǎo)型NOS在疾病炎癥反應(yīng)狀態(tài)下表達,參與心肌纖維化和心室重塑;神經(jīng)型NOS主要由迷走神經(jīng)末梢合成,參與心肌細(xì)胞鈣循環(huán)。心衰時,神經(jīng)型NOS和誘導(dǎo)型NOS表達增加,血管內(nèi)皮NOS表達減少。迷走神經(jīng)刺激術(shù)能上調(diào)心衰患者心肌組織中血管內(nèi)皮NOS的表達,使誘導(dǎo)型NOS表達正?；?進而改善心衰[23],這均表現(xiàn)了迷走神經(jīng)刺激術(shù)對神經(jīng)免疫交互作用調(diào)控的效果。

5.4 腎去神經(jīng)術(shù)

腎去神經(jīng)術(shù)(renal denervation,RDN)是一種降低交感神經(jīng)興奮性的治療方法,可降低全身交感神經(jīng)張力,許多動物實驗及臨床試驗已證明其可改善心衰癥狀,RDN改善心衰的作用機制可能與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的激活和炎癥因子的產(chǎn)生有關(guān)。有研究[24]表明,RDN可減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心血管功能障礙、炎癥和纖維化,其中,RDN降低了單核細(xì)胞活化和促炎細(xì)胞因子IL-12和TNF-α的水平。同樣,在心肌梗死后心衰犬模型中也發(fā)現(xiàn)RDN降低了心肌組織中促炎細(xì)胞因子(TNF-α和IL-6)的水平,改善了心臟功能[25]。

5.5 內(nèi)關(guān)穴針灸

數(shù)千年來,針灸一直被用于治療多種疾病(包括心血管疾病),心衰治療中最為重要的是內(nèi)關(guān)穴。內(nèi)關(guān)穴針灸治療心臟疾病的機制同樣涉及到神經(jīng)和免疫的交互作用。內(nèi)關(guān)穴針灸可減弱心臟肥大中交感神經(jīng)的過度激活,可通過逆轉(zhuǎn)不良的心臟重構(gòu)來改善心臟功能[26]。在由敗血癥引起的心臟功能障礙中,內(nèi)關(guān)穴針灸可增加迷走神經(jīng)活性,心臟組織的巨噬細(xì)胞上的 α7nAChR 表達增加,抑制全身及心臟炎癥反應(yīng)[27]。

6 總結(jié)與展望

神經(jīng)免疫的交互作用參與心衰發(fā)生發(fā)展的始終,并決定著心衰患者的預(yù)后。目前在心衰中針對神經(jīng)免疫交互作用的相關(guān)藥物以及輔助措施的研發(fā)有限,依舊缺乏大型臨床研究的證實。所以在未來的研究中如何開發(fā)更好、可平衡神經(jīng)免疫的交互作用的診治方案,是有必要且有前景的。