郝曉靜 馬梁明

山西醫(yī)科大學第三醫(yī)院（山西白求恩醫(yī)院山西醫(yī)學科學院同濟山西醫(yī)院）（太原030032）

血小板減少癥在我國定義為血小板計數(shù)（platelets，PLT）＜100 × 109L-1［1］，歐美國家則通常定義為PLT ＜150 × 109L-1［2］。血小板生成減少、破壞或消耗過多以及分布異常是導致血小板減少的主要原因［1］。血小板由骨髓中的巨核細胞分化而來。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是主要由肝合成和分泌，并釋放至血液循環(huán)的信號肽，其具有調控巨核細胞成熟和促血小板生成的作用，為機體內促進血小板生成最主要的細胞因子［3］。TPO 受體是由c-Mpl 基因編碼的635 個氨基酸組成的蛋白質，包括細胞外細胞因子結合區(qū)、跨膜結構域和結合信號分子的細胞質結構域，包括Janus 激酶（JAKs）和信號轉導與轉錄激活因子（STATs）等［4］。

促血小板生成藥物包括重組人白細胞介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）和血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin receptor agonists，TPO-RA，TRAs）。rhIL-11 有多種生理功能，在多種疾病中發(fā)揮作用，促血小板生成并非其單一效應［5-6］。第1 代TRAs 藥物包括重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）和巨核細胞生長和分化因子（megakaryocyte growth and differentiation factor，MGDF）。由于rhTPO 臨床試驗結果不理想，PEG-rHuMGDF 會誘導抗TPO 的自身抗體的產生，西方國家已在2001年終止對兩者的研發(fā)［7］。第2 代TRAs 藥物包括3 類，TPO 肽類模擬物（羅米司亭，romiplostim），與TPO 結合在TPO-R 的相同；TPO 非肽類模擬物，與內源性TPO并無序列同源性，包括艾曲泊帕（eltrombopag）、阿伐曲泊帕（avatrombopag）、蘆曲泊帕（lusutrombopag）、海曲泊帕（hetrombopag）；以及TPO 受體激動劑抗體（TPO 微抗體，MA01G4G344），其中TPO 受體激動劑抗體尚未見臨床研究，羅米司亭及TPO 非肽類模擬物是臨床上主要應用的升血小板藥物，但由于部分人群對其無反應或因副作用無法耐受而應用受限，新的TRAs 藥物正在研究中，本文就阿伐曲泊帕的臨床應用進展做一綜述。

阿伐曲泊帕是一種口服生物有效的小分子TPO-RA，同其他TPO 非肽類模擬物相似，均結合于跨膜區(qū)，模擬內源性TPO 刺激巨核細胞增值和分化，促進血小板生成［3］，與內源性TPO（結合于胞外區(qū)）不具有競爭關系，兩者存在疊加效應，羅米司亭給藥途徑為皮下注射，艾曲泊帕螯合鐵和鈣等多價陽離子，海曲泊帕可能螯合鈣，兩者均需空腹口服，阿伐曲泊帕隨餐服用，蘆曲泊帕則不受進食限制［8-11］。阿伐曲泊帕增加血小板計數(shù)，但并不影響血小板的活化及反應性［12］，體內外實驗研究顯示其藥理活性強于艾曲泊帕［13］，在促血小板生成方面存在劑量和暴露依賴效應［9］，慢性肝?。╟hronic liver disease，CLD）相關血小板減少癥患者在應用最大推薦劑量阿伐曲泊帕治療時，平均QTc 的延長效應預計不會大于20 ms［9］。

阿伐曲泊帕分布容積約為180 L，與人血漿蛋白結合率＞96%，血漿峰濃度（Tmax）中位時間為5～6 h，平均半衰期（t1/2）為19 h，清除率（CL）為6.9L/h，主要在肝臟中通過細胞色素P450（CYP2C9、CYP3A4）進行代謝，88%通過胃腸道代謝（其中未被代謝的占34%），6%經(jīng)腎臟代謝［9］。阿伐曲泊帕藥動學變異性在隨餐服用時比在禁食狀態(tài)下降低40%～60%，與低或高脂肪膳食同服時，Tmax 會延遲0～2 h。年齡（18～86 歲）、體質量、性別、種族、任何程度肝損傷及輕中度腎損傷（肌酐清除率≥30 mL·min-1）都不影響阿伐曲泊帕藥代動力學。年齡（＜18 歲）和嚴重腎損害（肌酐清除率＜30 mL·min-1，Cockcroft-Gault）包括需要血液透析的患者目前尚不清楚［9］。

1 原發(fā)性免疫性血小板減少癥

原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血血小板計數(shù)減少為主要特點［14］。促血小板生成藥物是ITP 二線治療的首選推薦［14］。

在一項隨機、國際多中心的Ⅲ期試驗［15-16］，分為核心研究期（6 個月）和開放標簽擴展期中，慢性ITP（cITP）患者隨機口服阿伐曲泊帕（n= 32）或安慰劑（n=17）治療。阿伐曲泊帕初始劑量為20 mg/d，然后根據(jù)反應滴定至最小劑量5 mg/d 或最大劑量40 mg/d。研究結果及后期分析報告顯示兩組達到主要終點（累計PLT ≥50 × 109L-1且未發(fā)生出血性搶救）的時間為（12.4 周vs.0.0 周；P＜0.001），血小板應答（PLT ≥50 × 109L-1）率或完全應答（PLT ≥100 × 109L-1）率分別為第8 d（65.6%vs.0%；P＜0.001）或（37.5%vs.0%；反應P＜0.001）；第28 d（84.4%vs.0%；P＜0.001）或（71.9%vs.0%；P＜0.001），第6 個月（87.5%vs.5.9%；P＜0.001）或（81.3%vs.5.9%；P＜0.001）。核心研究中的持久應答者在延長期訪視中分別達到96.1%的應答和60.1%的完全應答。出現(xiàn)持久的臨床相關反應的患者（核心研究的最后8 周中有6 周PLT ≥30 ×109L-1）分別為64.0%和0%。超過一半（57.1%）的長期糖皮質激素服用患者減少或停用糖皮質激素。

匯集兩項Ⅲ期試驗和兩項Ⅱ期試驗的安全性數(shù)據(jù)包括128 名接受為期29.1 周（中位數(shù)）的阿伐曲泊帕（2.5～40 mg/d）治療并進行一次劑量后安全性評估的患者和22 名安慰劑對照者的數(shù)據(jù)。阿伐曲泊帕組和安慰劑組發(fā)生頻率≥10%的不良反應包括頭痛（31%vs.14%）、疲勞（28%vs.9%）、挫傷（26%vs.18%）、鼻出血（19%vs.18%）、上呼吸道感染（15%vs.5%）、關節(jié)痛（13%vs.0%）、牙齦出血（13%vs.0%）、瘀點（11%vs.9%）和鼻咽炎（10%vs.0%）［9］。應用阿伐曲泊帕治療的9 例患者（7%）共發(fā)生11 起血栓栓塞事件（動脈或靜脈），其中2 例（1.6%）發(fā)生腦血管意外；1 例患者經(jīng)歷了3 次事件［17］。

總體來說，阿伐曲泊帕使大多數(shù)ITP 患者實現(xiàn)了臨床意義上持久的血小板計數(shù)提高，作為cITP患者的二線治療是有效的，且耐受性良好。FDA及EMA 目前批準羅米司亭、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕用于ITP 的治療，我國尚未批準阿伐曲波泊帕，但另有海曲泊帕。大量數(shù)據(jù)表明羅米司亭、艾曲泊帕治療ITP 的長期療效及安全性良好，且總體療效相當［18］，阿伐曲泊帕與兩者相比，血栓栓塞事件的發(fā)生率相當，約為6%～7%，其中阿伐曲泊帕和艾曲泊帕與安慰劑相當，羅米司亭可能高于安慰劑組［19］。國內海曲泊帕的Ⅲ期臨床試驗［20］顯示其療效及安全性良好，但目前數(shù)據(jù)較少。總體來說，阿伐曲泊帕相對于其他TRAs 副作用更少，或許是一種更好的選擇，但臨床上TRAs 的應用也存在限制，因為并不是每種藥都適用于所有患者，一部分患者對其無反應或因不良反應無法耐受，可轉換另一種TRAs［21-23］。

2 慢性肝病相關性血小板減少癥

CLD 相關血小板減少癥患者最常見的血液學并發(fā)癥。大約6%的慢性肝炎患者和78%的肝硬化患者會出現(xiàn)血小板減少［24］。重度血小板減少癥患者（PLT ＜50 × 109L-1）的主要治療手段是血小板輸注［24］，也可選擇給予TRAs，與血小板輸注相比，更加方便且并發(fā)癥較少［25］。

ADAPT-1 和ADAPT-2 是兩項設計相同的多中心、隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗［26］，分別納入231 例和204 例擇期行手術的重度CLD 相關性血小板減少癥患者。根據(jù)平均基線血小板計數(shù)，分為低基線隊列（＜40 × 109L-1）和高基線隊列（40～50 ×109L-1），兩隊列均連續(xù)5 d 按2∶1 隨機口服阿伐曲泊帕（低基線隊列60 mg/d，高基線隊列40 mg/d）或安慰劑治療，在最后一次服藥后5～8 d 進行手術，術后隨訪4 周。主要終點為術后7 d 內不需要輸注血小板或出血后進行搶救，次要終點為基線期至手術當天PLT ≥50 × 109L-1。結果顯示，阿伐曲泊帕組患者比安慰劑組患者到達主要終點的比例更高，在ADAPT-1 中，低基線隊列為（65.6%vs.22.9%）和高基線隊列為（88.1%vs.38.2%）；在ADAPT-2 中，低基線隊列（68.6%vs.34.9%）和高基線隊列（87.9%vs.33.3%），到達次要終點的比例同樣更高。

在2項研究安全性匯總分析中，兩組在治療期間出現(xiàn)的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）的發(fā)生率相似（低基線血小板計數(shù)隊列：56.0%vs.58.2%；高基線血小板計數(shù)隊列：51.3%vs.50.8%），大多數(shù)事件為輕度至中度［27］；最常見的TEAE（≥3%）包括發(fā)熱、腹痛、惡心、頭痛、疲勞和外周水腫［9］。與安慰劑組（12.8%）相比，聯(lián)合阿伐曲泊帕組的治療相關TEAE（9.5%）更低。阿伐曲泊帕組和安慰劑組3 級TEAE 的發(fā)生率（10.9%vs.10.3%）相似，嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）發(fā)生率為（7.3%vs.9.0%），包括胃腸道出血和低鈉血癥（各2 例），部分門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）（阿伐曲泊帕組1 例），以及急性心肌梗死和彌散性血管內凝血/肺栓塞（安慰劑組各1 例）［27］。阿伐曲泊帕治療既沒有增加PVT風險，也沒有使肝功能惡化［27］。

阿伐曲泊帕和蘆曲泊帕治療CLD 相關血小板減少癥均在FDA、EMA 獲批。2 項關于蘆曲泊帕的Ⅲ期臨床試驗［28-29］結果顯示L-PLUS-1 和L-PLUS-2到達主要終點（在術前不需要輸注血小板）的比例為（79.2%vs.12.5%，P＜0.0001），（64.8%vs.29.0%；P＜0.0001），TEAT 發(fā)生率為（8.3%vs.2.1%）和（47.7%vs.48.6%），與阿伐曲泊帕相比，兩者到達主要終點的比例相似，蘆曲泊帕的TEAE 發(fā)生率更低。

3 腫瘤治療相關血小板減少癥

腫瘤治療相關血小板減少癥（cancer therapyrelated thrombopenia，CTRT）是指由抗腫瘤治療導致的血小板生成減少或（和）破壞增加，臨床表現(xiàn)為外周血中血小板計數(shù)低于100 × 109L-1［30］。CTRT 主要干預措施包括輸注血小板和給予促血小板生成藥物（rhIL-11、TRAs 等）［31］。

3.1 化療所致血小板減少癥化療所致血小板減少癥（chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）是腫瘤患者接受骨髓抑制化療的常見并發(fā)癥［32］。

一項隨機、雙盲的國際多中心Ⅲ期臨床試驗［33］，旨在評估阿伐曲泊帕治療實體腫瘤（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌）化療周期內出現(xiàn)的CIT（血小板計數(shù)＜50 × 109L-1）的療效和安全性。研究納入122 例成年患者，57 名（47%）在開始當前方案前未接受化療，94 名（77%）正在接受第1～2 次整體化療方案，隨機分配接受阿伐曲泊帕（n= 82）或安慰劑（n= 40），化療前后各5 d 接受阿伐曲泊帕（60 mg/d）或安慰劑治療，主要終點為不需要血小板輸注、化療藥物劑量減少（≥15%）或因血小板減少延遲給藥（≥4 d），中位隨訪時間為31 d（IQR：22-61）。兩組達到主要終點的患者比例相似（ITT：57/82［70%，95%CI：58～79］vs.29/40［73%，95%CI：56～85］；差異-3.0%（95%CI：-21.6～15.6）；P= 0.72；PP：51/60［85%，95%CI：73～93］vs.27/32［84%，95%CI：67～95］；0.6%（95%CI：20.8～22.1）；P= 0.96），但這可能是由于安慰劑組血小板計數(shù)自發(fā)恢復率高，而不是阿伐曲泊帕缺乏療效［34］。

兩組發(fā)生SAE 的比例為（15/82［18%］vs.8/40［20%］），其中血小板減少（4/82［5%］vs.4/40［10%］）。阿伐曲泊帕組包括血小板減少4 例（5%），全血細胞減少3 例（4%），貧血、粒細胞減少性發(fā)熱、白細胞增多、白細胞減少、口腔炎、肺炎、血乳酸脫氫酶升高、缺血性腦梗死、腔隙性梗死和毛細血管泄漏綜合征各1 例（1%）。安慰劑組包括4 例（10%）血小板減少，2 例（5%）貧血和中性粒細胞減少，1 例（3%）白細胞減少、肺炎和腦缺血［34］。其他包括出血事件（5/82［6%］vs.3/40［8%］），血栓栓塞事件（2/82［2%］vs.1/40［3%］）［34］。常見的3～4 級TEAE（≥10%）為中性粒細胞減少（22/82［27%］vs.16/40［40%］）、白細胞減少（19/82［23%］vs.5/40［13%］）、貧血（16/82［20%］vs.9/40［23%］）和血小板減少（16/82［20%］vs.14/40［35%］）［34］。

以上結果表明，阿伐曲泊帕提高了血小板計數(shù)，且安全性良好，但安慰劑組的結果也出乎意料的好，兩者相似。值得注意的是該研究并未納入嚴重持續(xù)性CIT 患者，或許在這類患者中，阿伐曲泊帕會發(fā)揮更大的作用，對此進一步的研究，可能會取得更好的結果。國外阿伐曲泊帕用于治療CIT 已獲得FDA 孤兒藥資格認定，并正在研究其適應癥［35］。國內專家基于一項研究推薦TRAs 用于CTRT 的治療［30］，此試驗納入101 例CIT 患者，連續(xù)口服阿伐曲泊帕5 d，或達到停藥指征（PLT ≥100× 109L-1或較基線上升≥50 × 109L-1），結果顯示在當前化療周期內，阿伐曲泊帕升血小板的有效率為87.1%，其中25 例患者接受血小板輸注，僅1 例患者發(fā)生出血事件，且未發(fā)現(xiàn)TEAE［36］。

3.2 靶向治療、放療及免疫檢查點抑制劑治療導致腫瘤患者血小板減少癥一個小樣本病例報道，阿伐曲泊帕治療使用多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑的患者，可以提高并維持其血小板計數(shù)［37］。1 例關于阿伐曲泊帕治療抗pd1 抗體誘導的獲得性巨核細胞性血小板減少癥（acquired amegakaryocytic thrombocytopenia，AAT）的報道結果也顯示其可增加血小板計數(shù)，不需要血小板輸注［38］。放療相關血小板減少癥則未見報道?？傮w上，阿伐曲泊帕治療在這方面的治療仍在嘗試性階段。

4 再生障礙性貧血

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一種骨髓造血衰竭（BMF）綜合征［39］。血小板輸注是最常見的支持治療，但血小板周期短，且血小板輸注是移植失敗的危險因素［40］。相比之下，TRAs 更具有優(yōu)勢，目前艾曲泊帕已廣泛用于對免疫抑制治療（IST）反應不足或聯(lián)合標準IST 作為一線治療的重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，sAA）患者。

一項旨在評估阿伐曲泊帕治療復發(fā)或難治性sAA 的療效和安全性2 期研究中［41］。另一項阿伐曲泊帕在非sAA 患者中的安全性和有效性的2/3期臨床試驗正在國內進行中［42］。在一項小樣本研究中，8 例因肝腎功能異常不耐受強化IST 聯(lián)合艾曲泊帕治療的sAA 患者，換用阿伐曲泊帕治療后，獲得三系緩解，且耐受性良好［43］。

目前僅有艾曲泊帕治療AA 通過了FDA、EMA的批準，既往關于艾曲泊帕治療AA 的療效和安全性的綜合分析其顯示療效顯著，然而同時也存在克隆進化的風險，伴隨著不良事件［44］。國內海曲泊帕治療sAA 已完成Ⅱ期臨床研究，結果顯示其療效和安全性良好，且已獲批，但仍未完成Ⅲ期臨床研究，且尚不明確是否導致克隆演變或加速其進展［45］。阿伐曲泊帕與兩藥相似，且不良反應較艾曲泊帕少，雖未明確后期克隆轉化風險，可能也適用于sAA。

5 移植相關性血小板減少癥

造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是多種血液系統(tǒng)惡性疾病的重要治療手段，血小板減少是其常見并發(fā)癥［46］，如持續(xù)孤立性血小板減少癥（prolonged isolated thrombocytopenia，PIT）或繼發(fā)性血小板恢復失?。╯econdary failure of platelet recovery，SFPR）。目前，對于HSCT后血小板減少的患者，除血小板輸注外沒有標準的治療方案。

一項旨在評估阿伐曲泊帕聯(lián)合間充質干細胞（MSCs）治療異基因造血干細胞移植后血小板減少癥的療效和安全性的回顧性研究［47］納入16 例患者，其中13 例完全緩解（PLT ＞50 × 109L-1且連續(xù)7 d 不需要血小板輸注），中位時間為32（7～426）d，2 例部分緩解（20 × 109L-1≤PLT ＜50 ×109L-1且連續(xù)7 d 不需要血小板輸注），分別為治療后52 d 和230 d，總體療效良好，無明顯副作用。

關于TRAs 在HSCT 后血小板減少中的應用，目前已有許多研究顯示TRAs 提升了血小板計數(shù)且減少了血小板輸注，整體上顯示羅米司亭對SFPR 的緩解率高于PIT，艾曲泊帕則相似，然而這些研究的總體質量較差［48］，目前阿伐曲泊帕在這方面的數(shù)據(jù)較少，期待其更多的臨床研究。

6 總結

相比其他TRAs，阿伐曲泊帕更具有一些優(yōu)勢，例如羅米司亭有產生中和抗體的風險［49］，艾曲泊帕伴隨的一些不良事件，如白內障，肝毒性，門靜脈血栓形成［8，50］。此外，羅米司亭及艾曲泊帕均有骨髓纖維化的風險［8，49］，阿伐曲泊帕是否與之相關，目前尚不清楚，仍需進一步的研究。在治療成人cITP、擇期行侵入性檢查或手術的成人CLD 相關性血小板減少癥及CIT 患者中，阿伐曲泊帕已被證明具有良好的療效及安全性，為這些患者提供了新的可代替性治療選擇。在其他方面，已有小樣本數(shù)據(jù)顯示阿伐曲泊帕用于sAA、HSCT 后血小板減少癥的療效及耐受性良好，但仍需多中心、大樣本數(shù)據(jù)研究支持。新的臨床適應癥包括HIV/AIDS，MDS，CTRT 導致的腫瘤患者血小板減少癥等正在探索中。