王超超 林永強(qiáng) 蔡小巧 姜益 王文文 林勝芬

IgA 腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是以腎小球系膜區(qū)IgA 免疫復(fù)合物沉積為主要特征，且伴有系膜組織增生的一類腎小球腎炎。其臨床表現(xiàn)多樣，病理機(jī)制復(fù)雜，是目前最常見的原發(fā)性腎小球腎炎[1]。約30%～40% IgAN 患者在20～30 年后會(huì)進(jìn)展至終末期腎臟病[2]。因此，研究IgAN 的發(fā)病機(jī)制及治療方法具有重要意義。尿蛋白是腎功能下降的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素之一，臨床研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹作為免疫調(diào)節(jié)劑能夠降低IgAN患者的尿蛋白水平[3]。腎臟免疫炎癥損傷是IgAN 發(fā)病基礎(chǔ)。本研究觀察羥氯喹對(duì)IgAN 患者血清及尿炎癥因子IL-6、TNF-α 水平的影響，探討羥氯喹治療IgAN的可能作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017 年1 月至2020 年12 月溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的IgAN 患者32 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75 歲；（2）腎臟活檢病理檢查確診IgAN。病理診斷參照IgAN 牛津分型評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]。①系膜細(xì)胞積分：M0≤0.5，M1＞0.5；②毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多：E0 無，E1 有；③腎小球節(jié)段硬化或黏連：S0 無，S1 有；④腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化：T0（0～25%），T1（26%～50%），T2（＞50%）；（3）24 h 尿蛋白水平0.5～2 g；（4）血肌酐＜133 μmol/L；應(yīng)用2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織推薦的公式[5]計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞50 ml/（min·1.73 m2）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性IgAN；（2）羥氯喹或氯喹過敏；（3）妊娠期及哺乳期；（4）腎動(dòng)脈狹窄；（5）急進(jìn)型腎炎綜合征、腎病綜合征、合并其他腎炎；（6）近3 個(gè)月曾使用激素及免疫抑制劑；（7）視網(wǎng)膜疾??；（8）糖尿病、惡性高血壓；合并嚴(yán)重心、腦、肝等慢性疾病者；（9）系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為羥氯喹組和對(duì)照組，各16 例。兩組患者性別、年齡、血壓、病理分型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者性別、年齡、血壓、病理分型比較

1.2 方法 對(duì)照組患者予每日雙倍劑量腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷藥（renin angiotensin system inhibitors，RASI）等常規(guī)治療[6]，氯沙坦鉀片100 mg，1 次/d，療程24 周。羥氯喹組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服羥氯喹片（上海中西制藥有限公司，規(guī)格：100 mg/片；批號(hào)：200362）200 mg，2 次/d，療程24 周。研究期間患者若血壓≥130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），加用非RASI降壓藥物。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后24 h 尿蛋白水平、血肌酐、eGFR 比較 兩組患者治療前24 h 尿蛋白水平、血肌酐、eGFR 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者24 h 尿蛋白水平、血肌酐、eGFR 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），血肌酐、eGFR 與治療前比較差異亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），僅羥氯喹組患者24 h 尿蛋白水平低于治療前（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后24 h 尿蛋白水平、血肌酐、eGFR 比較

2.2 兩組患者尿蛋白緩解情況比較 治療24 周后，羥氯喹組患者尿蛋白緩解9 例，占56.25%。對(duì)照組患者尿蛋白緩解3 例，占18.75%。羥氯喹組患者尿蛋白緩解率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者尿蛋白緩解情況比較[例（%）]

2.3 兩組患者治療前后血清及尿IL-6、TNF-α 水平比較 兩組患者治療前血清及尿IL-6、TNF-α 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者血清及尿IL-6、TNF-α 水平均較治療前降低（均P＜0.05），且羥氯喹組患者血清及尿IL-6、TNF-α 水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清及尿IL-6、TNF-α 水平比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)眼部不適及視野缺損、藥物性肝損傷、胃腸道反應(yīng)、藥物過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)，治療24 周后檢測(cè)患者視野及眼底均未見異常。

3 討論

目前普遍認(rèn)為，IgA 異常糖基化導(dǎo)致半乳糖缺乏IgA1 產(chǎn)生并沉積于腎小球系膜，從而啟動(dòng)細(xì)胞炎癥因子分泌，其中IL-6 和TNF-α 在IgAN 發(fā)病中起重要作用[8-9]。IL-6 屬于白介素家族，是B 細(xì)胞分化產(chǎn)生抗體必須的細(xì)胞因子，可以促進(jìn)IgA 抗體的合成和分泌，可與系膜細(xì)胞IL-6 受體結(jié)合，刺激系膜細(xì)胞增殖及基質(zhì)增生，造成腎臟免疫炎癥損傷，最終導(dǎo)致硬化。IL-6既是各種腎臟病急性期反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，又可通過自分泌或旁分泌方式與多種細(xì)胞炎癥因子如TNF-α 等相互作用，參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。研究顯示IgAN患者血清IL-6 水平明顯增高，尿IL-6 水平可用于判斷疾病預(yù)后[10]。TNF-α 由157 個(gè)氨基酸組成，屬于TNF超家族成員，主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，腎臟系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞也均可分泌TNF-α。研究表明TNF-α 不僅影響腎小球系膜細(xì)胞功能，刺激系膜細(xì)胞增殖及表達(dá)黏附分子，而且能刺激成纖維細(xì)胞增生，最終導(dǎo)致腎臟纖維化。IgAN 患者血清、尿及腎組織中的TNF-α 水平與病情呈正相關(guān)，隨著病情的好轉(zhuǎn)，TNF-α 水平明顯下降。

研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹作為免疫調(diào)節(jié)劑能夠降低IgAN患者24 h 尿蛋白水平，提高尿蛋白緩解率[3，11]，較糖皮質(zhì)激素更安全[12]。但關(guān)于羥氯喹治療IgAN 的作用機(jī)制還在探索之中。本研究患者基礎(chǔ)用藥為RASI，RASI本身可降低IL-6、TNF-α 等炎癥因子水平。而羥氯喹可通過抑制抗原呈遞、阻斷Toll 樣受體信號(hào)，減少IL-6、TNF-α 的分泌。本研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹可降低IgAN 患者24 h 尿蛋白水平，尿蛋白緩解率高于對(duì)照組，且未見明顯不良反應(yīng)，說明加用羥氯喹比單用RASI 治療臨床療效好且安全。進(jìn)一步分析兩組患者血清及尿IL-6、TNF-α 水平發(fā)現(xiàn)，兩組治療均能下調(diào)IgAN 患者血清及尿IL-6、TNF-α 水平，且以羥氯喹組結(jié)果更為顯著，與臨床療效結(jié)果相一致。

綜上所述，羥氯喹治療IgAN 能穩(wěn)定患者腎功能，降低蛋白尿，提高尿蛋白緩解率，并能下調(diào)血清及尿IL-6、TNF-α 水平。但由于本研究納入的樣本量較小、觀察時(shí)間較短，研究結(jié)論尚需要大規(guī)模長(zhǎng)時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。