施柳靜 姚穎莎 朱小明

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌和代謝紊亂疾病之一，常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、多毛、肥胖及卵巢多囊樣改變等。卵巢衰老主要是指卵巢功能受遺傳、環(huán)境、社會心理、生活方式等多種因素的影響逐漸衰退直至衰竭，最終表現(xiàn)為絕育乃至絕經(jīng)的過程[1]。研究表明，PCOS 是育齡期女性無排卵性不孕最常見的病因，提示較早出現(xiàn)卵巢功能障礙[2]。也有研究表明，PCOS 患者絕經(jīng)年齡較正常女性晚，生育期較長，提示卵巢功能衰退延遲[3]。關(guān)于PCOS 患者的卵巢衰老，目前觀點尚不統(tǒng)一。因此，本文就PCOS 患者卵巢衰老的研究進展作一綜述。

1 卵巢衰老概述

在既定范圍內(nèi)與年齡相符的功能性卵巢儲備下降稱為生理性卵巢衰老。與年齡不符的卵巢功能減退，為病理性卵巢衰老。病理性卵巢衰老的情況有早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）、卵巢早衰、卵巢儲備功能減退。卵巢衰老主要臨床表現(xiàn)包括以下幾點。（1）生殖功能減退：女性生育力在35歲之后開始出現(xiàn)明顯下降。主要表現(xiàn)為妊娠率降低，流產(chǎn)率升高，生育間隔時間延長。同時伴隨著生育質(zhì)量的下降，表現(xiàn)為子代非整倍體異常發(fā)生率上升。（2）激素內(nèi)分泌改變：卵巢衰老過程中，雌二醇水平會出現(xiàn)先升高，到絕經(jīng)過渡期晚期開始下降，絕經(jīng)后6～10年降至最低水平。雄激素也會隨著年齡的增長而下降，但是下降程度不如雌激素明顯。血清抗繆勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）水平在24.5 歲達到峰值，之后隨著年齡的增長逐漸下降，在絕經(jīng)前5 年血液中AMH 幾乎無法測出[4]。而基礎(chǔ)促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）則隨著年齡的增長逐漸升高，可用來判斷卵巢功能是否衰退。（3）月經(jīng)異常:正常女性從生育早期不規(guī)律月經(jīng)周期到生育峰期規(guī)律月經(jīng)周期最后到圍絕經(jīng)期的月經(jīng)不規(guī)則直至絕經(jīng)，提示卵巢生殖功能從出現(xiàn)到成熟最后到衰敗[5]。（4）絕經(jīng)期并發(fā)癥：絕經(jīng)后由于卵巢功能的完全衰竭，不足以維護女性的第二性征，生殖器官如卵巢、子宮及陰道等部位逐漸萎縮，導(dǎo)致容易發(fā)生感染，如老年性陰道炎。同時絕經(jīng)后雌激素水平的明顯下降會引起其他多系統(tǒng)的功能紊亂，如血管舒縮癥狀、泌尿生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)甚至神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，嚴重時可影響女性生活質(zhì)量。

2 PCOS 患者的卵巢衰老

2.1 PCOS 患者生殖功能改變 PCOS 作為育齡期女性最常見的無排卵性不孕的原因之一，大部分PCOS患者需要通過輔助生殖技術(shù)來助孕。為了探究PCOS對女性生育力、妊娠和新生兒結(jié)局的影響，Rees 等[6]選擇9 068 例15～44 歲PCOS 患者，分為實驗組和對照組，比較兩組流產(chǎn)、子癇前期、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)率及分娩方式和新生兒結(jié)局差異并計算PCOS 診斷前后的標準化生育率。結(jié)果顯示PCOS 與較低的生育率、不良妊娠和新生兒結(jié)局有一定的關(guān)系，特別是在年輕患者中，這個現(xiàn)象更為明顯；而早期診斷的PCOS 患者有著更高的標準化生育率，提示PCOS 患者可能較早出現(xiàn)卵巢功能障礙，而早期診斷PCOS 可以提高該人群的生育力。而在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，在所選取的PCOS和非PCOS 人群中，PCOS 組實現(xiàn)首次分娩時間為13.5年，顯著長于非PCOS 組的12.9 年（P＜0.05）。而自然妊娠或輔助生殖技術(shù)助孕條件下，PCOS 患者累計分娩率可以達到與單純輸卵管性不孕患者的同等水平（80.2% 比78.2%）。對PCOS 患者進行生育力的影響因素分析顯示，25 歲后診斷為PCOS 的患者生育力低于25 歲前診斷的女性，這表明PCOS 早期診斷有助于改善患者的生育力[7]。PCOS 患者妊娠率低，早期流產(chǎn)率高，這提示卵母細胞和胚胎質(zhì)量可能較差。Li 等[8]收集了328 例早期流產(chǎn)女性（年齡均＜35 歲）胚胎或胎兒（其中PCOS 組119 例，非PCOS 組209 例）絨毛進行基因檢測，結(jié)果顯示PCOS 是胚胎或胎兒染色體異常的獨立危險因素。但也有研究指出PCOS 患者發(fā)生胚胎染色體異常的風險沒有增加。除染色體異常外的其他因素可能是導(dǎo)致PCOS 高反應(yīng)患者妊娠率顯著降低的原因[9]。關(guān)于PCOS 與胚胎染色體異常之間的關(guān)系目前尚無準確定論。而對于老年P(guān)COS 患者生殖功能的研究，在比較500 例PCOS 患者和500 例輸卵管性不孕患者第一次體外受精治療后獲卵數(shù)和活產(chǎn)率時發(fā)現(xiàn)，輸卵管因素不孕婦女在22～41歲輔助生殖技術(shù)下獲卵數(shù)和活產(chǎn)率隨著年齡的增加而顯著下降，但PCOS患者獲卵數(shù)和活產(chǎn)率卻保持在一個穩(wěn)定水平，這表明老年P(guān)COS 患者與輸卵管性不孕患者在輔助生殖技術(shù)應(yīng)用下可能有著更持久的生育力[10]。此外，也有研究表明，老年P(guān)COS患者對體外受精及胞質(zhì)內(nèi)精子注射有著更高的反應(yīng)性，2年內(nèi)有更高的累積活產(chǎn)率[11]。

2.2 PCOS 患者激素內(nèi)分泌水平與卵巢儲備變化 多數(shù)研究結(jié)果顯示，PCOS 患者有著更好的基礎(chǔ)卵巢儲備功能。早在2009 年，Hudecova 等[12]在研究PCOS 患者長期生殖結(jié)局和卵巢儲備功能情況時就發(fā)現(xiàn)，PCOS患者較正常女性卵巢體積和竇卵泡計數(shù)更多，F(xiàn)SH 水平更低。此外，有研究發(fā)現(xiàn)PCOS 患者相對于正常對照者有著更高水平的AMH，更低水平的FSH。而POI組患者則有著更高水平的FSH，更低水平的AMH。PCOS 和POI 是完全不同的內(nèi)分泌狀態(tài)[13]。但在一項關(guān)于PCOS 患者卵巢儲備標志物水平隨年齡增長下降速度變化的研究中，發(fā)現(xiàn)PCOS 患者卵巢衰老的特點是AMH 水平下降更快，卵巢體積下降更慢，提示該人群雖然有著更高的基礎(chǔ)卵巢儲備水平，但是卵巢衰老的速度可能更快[14]。而對20～25 歲PCOS 患者進行長達20 年的隨訪則發(fā)現(xiàn)，隨訪10 年后，雄激素水平開始顯著下降，并隨著年齡的增長可以進一步下降，隨訪20 年后卵巢體積開始出現(xiàn)明顯縮小，但是隨訪過程中胰島素水平及黃體生成素（luteinizing hormone，LH）/FSH 比值沒有明顯變化[15]。關(guān)于絕經(jīng)后PCOS 患者的內(nèi)分泌激素變化，有研究顯示絕經(jīng)后PCOS 患者（72～91 歲）的雄激素水平進一步下降，但是仍存在高雄激素狀態(tài)，但特別的是她們的FSH 在絕經(jīng)后沒有顯著變化，仍處于較低水平[16]。

綜上所述，PCOS 患者有著更高的卵巢儲備是大多數(shù)學者所認可的。但是關(guān)于這類人群卵巢儲備隨年齡增長過程中的變化規(guī)律，似乎并沒有定論。因為PCOS 患者由于高胰島素刺激卵巢間質(zhì)增生肥大，卵巢體積增大，下降速度慢并不能代表卵巢儲備下降速度慢。而在絕經(jīng)后PCOS 患者中FSH 水平低，可能提示其和正常人群之間存在FSH 水平剩余差異，F(xiàn)SH 作為PCOS 患者更年期的指標是不確定的，當使用正常女性的數(shù)據(jù)作為比較時，很難去解釋，PCOS 患者卵巢儲備與卵巢衰老評估之間存在挑戰(zhàn)。

2.3 PCOS 患者月經(jīng)周期變化及絕經(jīng)期并發(fā)癥 根據(jù)鹿特丹標準，排卵功能障礙導(dǎo)致的月經(jīng)周期不規(guī)則是PCOS 患者的關(guān)鍵癥狀。成年女性的月經(jīng)周期正常范圍在21～35 d，平均28 d。由于月經(jīng)周期不規(guī)律和無排卵性月經(jīng)周期也可以是青春期過渡的正常表現(xiàn)，所以很難區(qū)分青春期女性的月經(jīng)周期紊亂是正常青春期過渡還是PCOS 的早期表現(xiàn)[17]。因此，對于青春期PCOS 患者月經(jīng)周期特點缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)。而育齡期女性作為PCOS 的高發(fā)人群，對其月經(jīng)周期變化特點有較多的研究。一項探討PCOS 患者的表型隨年齡增長變化特點的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者在隨訪過程中出現(xiàn)規(guī)律月經(jīng)周期的人數(shù)增多，提示隨著年齡的增長，女性月經(jīng)紊亂情況得到一定改善[18]。對于PCOS 患者絕經(jīng)年齡的研究，早在2000 年，Wild 等[19]就對786 例PCOS 患者進行長達31 年的隨訪來探討PCOS 對女性的長期影響。研究發(fā)現(xiàn)PCOS 患者絕經(jīng)年齡和正常女性相比，無統(tǒng)計學差異。但有研究結(jié)果顯示，PCOS 患者的絕經(jīng)年齡比正常女性晚2 年[20]。此外，也有研究表明，PCOS 患者比正常女性絕經(jīng)時間晚4 年左右[21]。而女性絕經(jīng)后有著更高的代謝綜合征發(fā)生率，也就是女性絕經(jīng)后中心型肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓、心血管疾病和2 型糖尿病的發(fā)生風險明顯加大。絕經(jīng)年齡的推遲應(yīng)該是代謝綜合征發(fā)生率的降低。但是關(guān)于PCOS 患者代謝綜合征的研究發(fā)現(xiàn)，對于育齡期PCOS 患者，其代謝綜合征的發(fā)生高于同年齡段正常女性，而隨著絕經(jīng)期的過渡，這個風險可以降低到與非PCOS 患者相似，PCOS 患者長期的健康狀況可能比想象中要好，這可能與這類人群絕經(jīng)后仍處于較高的雄激素水平有關(guān)[22]。

老年P(guān)COS 患者月經(jīng)周期趨于規(guī)律及絕經(jīng)年齡的推遲，似乎都在暗示著老年P(guān)COS 患者卵巢功能較年輕PCOS 患者好轉(zhuǎn)。然而Elting 等[23]研究結(jié)果顯示，月經(jīng)不規(guī)律的老年P(guān)COS 組有著更多的卵泡，在外源性FSH 卵巢儲備試驗后有著更高水平的抑制素B 增量。卵巢衰老導(dǎo)致的卵泡隊列減小是老年P(guān)COS 患者月經(jīng)周期規(guī)律的主要原因。所以對于PCOS 患者來說，在衰老過程中，從不規(guī)律月經(jīng)周期轉(zhuǎn)變?yōu)橐?guī)律月經(jīng)周期也可能是卵巢衰老的早期表現(xiàn)，需要及時重視和評估。而PCOS 患者育齡期就可以出現(xiàn)代謝綜合征則提示絕經(jīng)并發(fā)癥的出現(xiàn)時間可能早于絕經(jīng)前，這為需要提前對PCOS 患者進行代謝干預(yù)提供了依據(jù)。

2.4 PCOS 與POI PCOS 患者和POI 患者有著相似的癥狀，如月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)和不孕。有研究者對隨機抽樣人群進行PCOS 和非PCOS 分組后進行長達10 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)非PCOS 和PCOS 患者中，發(fā)生POI 的絕對風險都比較低，但是PCOS 組POI 發(fā)生率較高（3.73%比0.44%，P＜0.05）。此外，為了探究妊娠和代謝綜合征對PCOS 發(fā)生POI 風險的影響，該研究還分析了有過妊娠史的、合并代謝綜合征和進行過二甲雙胍治療的PCOS 患者發(fā)生POI 風險的差異，結(jié)果顯示與未妊娠過的PCOS 患者相比，有妊娠史的PCOS 患者發(fā)生POI 的風險降低，合并代謝綜合征的PCOS 患者發(fā)生POI 的風險沒有明顯變化，而接受過二甲雙胍治療的PCOS 患者發(fā)生POI 的風險顯著降低。PCOS 可能是POI 發(fā)生的高危因素，而妊娠和二甲雙胍治療可能會降低PCOS 患者發(fā)生POI 的風險[24]。

3 PCOS 患者卵巢衰老的可能發(fā)生機制

3.1 肥胖 肥胖會造成全身性和組織特異性慢性炎癥和氧化應(yīng)激，表現(xiàn)為不受調(diào)節(jié)的持續(xù)合成和分泌趨化因子和細胞因子。當細胞因子和脂肪因子被釋放到循環(huán)中時，它們會在包括卵巢在內(nèi)的其他組織中引發(fā)炎癥反應(yīng)[25]。一系列動物實驗結(jié)果表明，肥胖可以使促炎癥細胞因子水平升高以及卵巢巨噬細胞浸潤增加[26]，促炎癥細胞因子的表達和信號增加[27-28]，卵巢纖維化發(fā)生率增加。同時，肥胖也被發(fā)現(xiàn)可以改變卵泡的生長發(fā)育過程，促進更多的卵泡向竇卵泡時期發(fā)育，原始卵泡池被消耗，閉鎖卵泡數(shù)目增加[23-26]。Gonzalez 等[29]進行臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在單純肥胖女性和肥胖合并PCOS 患者中均出現(xiàn)脂質(zhì)誘導(dǎo)的血漿脂（lipopolysaccharide，LPS）和TNF-ɑ 水平升高，以及單核細胞來源的Toll 樣受體-4 和細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子-3基因表達增加的現(xiàn)象。但是患有PCOS 的肥胖女性的血漿LPS 和Toll 樣受體-4 蛋白含量反應(yīng)更高。這提示PCOS 加重了肥胖相關(guān)性的卵巢炎癥和氧化應(yīng)激。

3.2 胰島素抵抗 胰島素抵抗是機體為了維持血糖的穩(wěn)定而代償性胰島素分泌增多來促進葡萄糖吸收和利用的一種代謝狀態(tài)，本質(zhì)上是對胰島素的敏感性降低，所以通常伴隨著高胰島素血癥。許多研究一致表明了胰島素抵抗與PCOS 之間的關(guān)系，可能的機制有以下幾點。（1）胰島素抵抗影響卵巢類固醇激素的產(chǎn)生，進而影響卵泡生長；（2）胰島素可以增強卵巢和腎上腺雄激素的分泌，雄激素水平升高阻礙卵泡的發(fā)育并使得卵泡在成熟前閉鎖，造成持續(xù)無排卵狀態(tài)[30]；（3）體內(nèi)胰島素水平升高可能會造成糖代謝通路的缺陷，影響卵泡中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的表達，進而影響卵泡質(zhì)量[31]。

3.3 高雄激素血癥 雄激素對卵泡發(fā)育有雙重影響，低劑量的雄激素可以促進卵泡的啟動募集使得更多卵泡從儲備池進入生長發(fā)育池，并作用于竇前卵泡和小竇卵泡上的雄激素受體促進卵泡膜間質(zhì)細胞和顆粒細胞增生，減少卵泡的凋亡和閉鎖。如果雄激素水平過高則會起相反的作用，過高的雄激素會抑制卵泡的選擇性生長，誘導(dǎo)卵泡發(fā)生凋亡和閉鎖，最終導(dǎo)致排卵功能障礙。高雄激素血癥作為PCOS 的一個重要臨床特征，與PCOS 病情嚴重程度成正相關(guān)[32]。對于高雄激素血癥對PCOS 患者生殖功能的影響，有研究發(fā)現(xiàn)，高雄激素表型的PCOS 患者相對于正常雄激素水平的PCOS 患者有著更低的輔助生殖技術(shù)下累積活產(chǎn)率[33]。此外，高雄激素表型PCOS 患者妊娠并發(fā)癥如妊娠期糖尿病、早產(chǎn)發(fā)生率增加[34]。PCOS 患者雄激素水平隨著年齡增長有所下降，但絕經(jīng)后PCOS 患者相對于正常同齡段女性仍存在高雄激素水平狀態(tài)[35]。而絕經(jīng)后高雄激素水平則被認為是糖尿病、冠心病、代謝綜合征及肥胖發(fā)生的危險因素[36]。

3.4 遺傳因素 在Saxena 等[37]的研究中，比較了對照組正常女性和PCOS 患者遺傳風險評分顯示，在PCOS患者中，與絕經(jīng)年齡較晚相關(guān)的基因變異發(fā)生率高，而與絕經(jīng)年齡較早相關(guān)的基因變異發(fā)生率低。這表明與絕經(jīng)年齡晚有關(guān)的基因與PCOS 的發(fā)生存在一定的關(guān)系，PCOS 患者的生殖壽命可能更長。

4 小結(jié)與展望

關(guān)于PCOS 患者卵巢衰老速度是加快還是延緩，目前尚無定論。但是可以知道的是PCOS 患者相對正常女性有著更高的卵巢儲備標志物水平，這可能與PCOS 患者竇卵泡數(shù)量較多有關(guān)。在年輕PCOS 患者中，高水平的卵巢儲備標志物并沒有轉(zhuǎn)化為高水平的自然妊娠率和活產(chǎn)率，也就是說年輕PCOS 患者卵巢儲備是增加的，但是自然妊娠下生殖功能是下降的，卵巢儲備與生殖功能存在分離現(xiàn)象。但是，PCOS 患者通過輔助生殖技術(shù)助孕可以達到正常女性水平，說明不同于卵巢早衰女性的不可逆性卵巢功能障礙，她們的卵巢功能障礙是可逆的，可以治療，而且越早診斷，治療效果越好。此外，隨著年齡的增長，老年P(guān)COS 患者較正常女性有著更持久的生育力，但具體持久的時間及生育質(zhì)量還有待進一步的研究。所以當女性確定患有PCOS 時，需要盡早尋求醫(yī)療幫助，進行長期隨訪管理，減少或緩解卵巢衰老過程中發(fā)生的并發(fā)癥。