林芳旭，郭藝紅

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，鄭州 450052)

自應用冷凍卵母細胞獲得第1次活產(chǎn)以來，卵母細胞冷凍已成為輔助生殖技術(shù)(ART)的重要組成部分。卵母細胞冷凍技術(shù)的發(fā)展為女性在未來擁有自身生物學遺傳后代提供了可能與希望。隨著醫(yī)學技術(shù)的進步和生育、生活觀念的變化，使得許多女性推遲生育年齡以追求個人理想，以及年輕惡性腫瘤患者生存率不斷提高、“一對夫妻可以生育三個子女”的政策等都增加了生育需求。生育力保存為這些女性帶來了再生育的希望，臨床及社會上對卵母細胞冷凍保存的關(guān)注度也日益提高。本文簡要梳理了卵母細胞冷凍保存的發(fā)展歷程和現(xiàn)狀，探討了目前卵母細胞冷凍保存的風險和倫理爭議。

一、卵母細胞冷凍技術(shù)

冷凍保存是指將細胞和組織冷卻至零下溫度，以便停止所有生物活動并保存它們以備將來使用。卵母細胞冷凍是育齡期女性保存生育力的手段之一，也是近年來備受關(guān)注的一項新興技術(shù)。卵母細胞冷凍技術(shù)指經(jīng)過促排卵后，將所獲卵母細胞進行冷凍，待準備生育時再復蘇并通過ART幫助母體受孕[1]。

1.卵母細胞冷凍技術(shù)發(fā)展：卵母細胞冷凍到成功妊娠分娩在1986年才首次實現(xiàn)[2]。然而，由于技術(shù)問題和成功率低，該領(lǐng)域缺乏進一步的研究發(fā)展。為進一步尋找用于卵母細胞臨床冷凍保存的可靠方案，后來有學者引入了玻璃化冷凍作為緩慢冷凍的替代方案，減少了對內(nèi)部結(jié)構(gòu)的損害并且?guī)砹藘?yōu)異的成功率?；诖?，1999年世界首例玻璃化冷凍卵母細胞嬰兒于澳大利亞蒙納什大學誕生[3]。2006年中國首例玻璃化冷凍卵母細胞嬰兒于山東省立醫(yī)院生殖醫(yī)學中心誕生[4]。玻璃化冷凍目前已應用于卵巢組織、胚胎和卵母細胞的冷凍保存[5]。

近年來，卵巢組織冷凍、卵母細胞冷凍保存均取得了一定成果和重大進展。臨床上卵母細胞冷凍多應用于醫(yī)療因素，臨床醫(yī)生根據(jù)患者的自身情況制定合適的促排卵方案，應用玻璃化冷凍方法將分離的卵母細胞冷凍保存，待再生育時復蘇并通過ART助孕。卵母細胞冷凍技術(shù)已經(jīng)成為生育力保存的重要選擇。然而，卵母細胞冷凍保存并不是適用于所有人。成年女性可選用卵母細胞冷凍、胚胎冷凍、卵巢組織冷凍進行生育力保存。青少年、無法推遲放化療時間的患者并不適用卵母細胞冷凍，卵巢組織冷凍是當前可供選擇的唯一方法[6]。

2.卵母細胞冷凍涉及的技術(shù)風險：由于卵母細胞自身的特殊性，卵母細胞冷凍技術(shù)并不像胚胎冷凍和精子冷凍那樣成熟，并且具有一定的風險。通常為了獲取較多的卵母細胞，需要應用促排卵藥物，這不僅會誘發(fā)卵巢過度刺激綜合征，還會對女性的卵巢產(chǎn)生一定的影響，嚴重者甚至危及生命。另外，取卵手術(shù)作為一種有創(chuàng)手術(shù)，不能完全排除對臟器造成損傷，導致盆腔出血及傷口感染發(fā)生的可能。目前卵母細胞有效冷凍保存的最合適年齡尚不清楚，為保障卵母細胞及胚胎質(zhì)量，年齡建議在20～35歲之間[7]。如果過早進行冷凍保存，女性不需要借助卵母細胞就能自然生育的可能很大，這時將會不必要的承擔卵巢過度刺激綜合征等與刺激和取卵相關(guān)的風險。若高齡(>38歲)實施卵母細胞冷凍會導致獲卵數(shù)過少，且增加非整倍體的風險，導致妊娠率極低[8]。

體外受精-胚胎移植技術(shù)可能增加胎兒表觀遺傳異常的風險。雖然目前有文獻報道，對來自供體的冷凍卵母細胞與新鮮卵母細胞的妊娠結(jié)果進行比較時，妊娠率、累計妊娠率、活產(chǎn)率均沒有顯著差異[9]，并且與自然受孕嬰兒對比發(fā)生先天性異常的風險也沒有顯著增加[9-10]。但是，由于涉及的研究隨訪時間短、方法不均一、樣本量有限，并且尚缺乏卵母細胞凍存時間超過4年的長期研究[9]，故現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以排除卵母細胞冷凍對出生缺陷及長期不良影響的可能性。

卵母細胞玻璃化冷凍的應用相對較晚，雖然有數(shù)據(jù)顯示，卵母細胞玻璃化冷凍后長時間保存似乎不會對臨床結(jié)局產(chǎn)生不利影響。但是從臨床實踐來看，若冷凍時間過長，可能造成解凍失敗或冷凍損傷等問題，同時卵母細胞在液氮罐中長期儲存也存在一定的風險。有文獻表明卵母細胞玻璃化冷凍后存活率為90%～97%，受精率71%～79%，著床率17%～41%，每個冷凍卵母細胞的臨床妊娠率為4.5%～12%[11]。卵母細胞玻璃化冷凍復蘇后行卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)治療時，優(yōu)質(zhì)胚胎率較新鮮卵母細胞ICSI明顯降低[12]。研究表明，至少需要冷凍8～10個MⅡ期卵母細胞才能獲得活產(chǎn)，在35歲以下的婦女中，冷凍10個卵母細胞獲得活產(chǎn)的概率為60.5%，而在35歲以上的婦女中為29.7%[13]。

二、卵母細胞冷凍相關(guān)倫理爭議

卵母細胞冷凍主要分為醫(yī)療因素的卵母細胞冷凍和社會因素的卵母細胞冷凍。醫(yī)療因素卵母細胞冷凍主要見于：(1)已經(jīng)確診為惡性腫瘤的患者：在擬接受化療、放療、外科手術(shù)治療前接受卵母細胞冷凍為其保存生育力[9，14]；(2)特定遺傳性疾病患者：如乳腺癌1號基因(BRCA1)或乳腺癌2號基因(BRCA2)的突變攜帶者[15-16]、卵巢早衰高風險者[17-18]、性染色體疾病者[19-20]；(3)影響卵巢功能的良性疾病患者；(4)特定情況下行ART助孕的夫婦：如行ART助孕治療，在獲卵數(shù)達到15枚自用前提下，自愿捐贈剩余卵母細胞或者取卵當日丈夫取精失敗時進行應急性卵母細胞冷凍。社會因素卵母細胞冷凍主要見于健康育齡女性缺乏合適的伴侶[21-23]或暫時沒有生育計劃、希望保存生育力以利于將來生育的情況，主要包括單身女性、已婚夫婦推遲生育計劃者[24]，還可見于某些國家由于宗教、立法等因素禁止冷凍胚胎而選擇卵母細胞冷凍的女性。

1.醫(yī)療因素卵母細胞冷凍相關(guān)倫理爭議：隨著醫(yī)學技術(shù)的進步和卵母細胞冷凍保存技術(shù)的發(fā)展，年輕惡性腫瘤患者生存率不斷提高，生育需求增加，妊娠結(jié)局也得到明顯改善[25-26]。生育力保存為這些女性帶來了再生育的希望，但由于對子代安全、患者健康等多方面的考慮，專家學者對卵母細胞冷凍仍持有不同的態(tài)度。

除外卵母細胞冷凍的技術(shù)風險，促排卵、取卵等干預性和創(chuàng)傷性操作也可能有害身體健康。部分專家學者認為惡性腫瘤治愈后患者可能會發(fā)生表觀遺傳學改變，對生殖系基因產(chǎn)生持續(xù)影響，并影響子代。雖然冷凍卵母細胞的安全性和冷凍卵母細胞的質(zhì)量無法得到保證，但部分專家學者認為卵母細胞冷凍提高了生育自由。醫(yī)療因素卵母細胞冷凍為女性生育提供了一種可能性，當患有某些癌癥和遺傳性疾病時，她們擁有一個生育自己的孩子的機會。

2.社會因素卵母細胞冷凍相關(guān)倫理爭議：過去的幾十年中，隨著女性角色的發(fā)展，追求高等教育和職業(yè)理想、經(jīng)濟原因以及人類社會關(guān)系的變化等都促使了晚育現(xiàn)象的出現(xiàn)[27]，女性擁有第1個孩子的平均年齡顯著上升[3]。社會因素卵母細胞冷凍雖然促進了女性的生育自由，使生育年齡更加可控，減少因生育帶來的實現(xiàn)人生理想和目標道路上的時間壓力，有利于追求職業(yè)理想[28-29]，也使夫妻雙方有更充足的時間調(diào)整自己，為成為父母而做準備。但是，社會因素卵母細胞冷凍是ART領(lǐng)域最具爭議的問題之一，受到了廣泛的科學關(guān)注和公眾關(guān)注[30]，存在著諸多的倫理爭議。

首先，冷凍卵母細胞的質(zhì)量無法得到保證。卵母細胞冷凍在表觀遺傳水平上的安全性尚未得到很好的研究。促排卵、卵母細胞的冷凍和復蘇過程等都可能會干擾卵母細胞的表觀遺傳標記發(fā)生改變，進一步影響后續(xù)胚胎的發(fā)育狀況，并可能跨代遺傳影響子代健康[31-32]。因此冷凍和復蘇過程對卵細胞表觀遺傳學的影響仍需長期觀察。

其次，由于冷凍卵母細胞的安全性未知，對未來子代和選擇晚孕的母親可能造成的影響沒有大數(shù)據(jù)分析，不確定度較高[33]。冷凍保存的卵母細胞不能保證未來成功懷孕，在懷孕前很難預測，就會帶來“虛假的希望”，無緣無故地承受治療的生理和情感壓力[34]。因此，投入時間和金錢在卵母細胞冷凍保存上可能被認為是對資源的浪費，同時也會威脅到女性通過這項技術(shù)追求生殖目標的情感健康[35]。

卵母細胞冷凍技術(shù)為女性延遲生育、自主選擇生育時間、實現(xiàn)生育自由提供了技術(shù)上的可能性，但由于技術(shù)和制度尚不完善，建立卵子庫在我國仍存在諸多困難，極易引發(fā)倫理問題。卵母細胞冷凍及復蘇過程中影響因素較多，卵母細胞冷凍的技術(shù)發(fā)展晚且并不十分成熟；取卵為有創(chuàng)操作，易對身體造成傷害，有潛在風險；社會因素卵母細胞冷凍易導致女性生育延遲，出現(xiàn)高危妊娠等，且妊娠結(jié)局受年齡影響較大，因此目前單身女性應用ART受孕何時能取得法律上的支持仍是未知數(shù)。

3.冷凍卵母細胞的歸屬權(quán)：冷凍保存的卵母細胞不具備人的屬性，又不屬于物的范疇，但蘊含生命特征，具有發(fā)育為人的潛能，必須秉以倫理道德意識，以尊重和敬畏的態(tài)度給予特殊對待。雖然冷凍卵母細胞的第一所有權(quán)和使用權(quán)是該婦女本身，但是如若該婦女不幸去世，卵母細胞的所有權(quán)和使用權(quán)歸屬誰呢？如果該婦女單身，是否可以歸屬于其父母？如果該婦女已婚，是否歸屬于她的丈夫？如果該婦女沒有直系親屬，是否可用于醫(yī)療研究或者提供給他人使用[36]？隨著世界生育力水平的不斷下降，每1顆卵母細胞都變得尤為重要，然而現(xiàn)行的衛(wèi)生部門的法律法規(guī)、生育政策和相關(guān)管理規(guī)定對冷凍卵母細胞的所有權(quán)并沒有十分詳盡的規(guī)定，因此這一系列問題都值得我們深刻思考?，F(xiàn)行的生育政策、法律法規(guī)和對配子所屬權(quán)的觀念在未來都可能發(fā)生變化[37]。實施卵母細胞冷凍的醫(yī)療機構(gòu)應該未雨綢繆，根據(jù)相關(guān)管理規(guī)定提前與患者進行溝通協(xié)商對冷凍卵母細胞的所有權(quán)和使用權(quán)達成一致意向，并在患者(或夫婦)簽署的知情同意書授權(quán)對剩余冷凍卵母細胞進行妥善的處理[38]。

三、我國對社會因素卵母細胞冷凍的態(tài)度

單身女性進行社會因素卵母細胞冷凍存在相關(guān)倫理爭議，我國目前的法律法規(guī)對單身女性通過冷凍卵母細胞懷孕尚無明確的規(guī)定。

2019年末，全國首例“單身女性爭取凍卵案”在北京市朝陽區(qū)法院開庭審理，2021年9月，此案再次開庭審理，雖然至今尚未得到最后的判決，但一時間，單身女性是否可以進行社會因素冷凍卵母細胞的爭論在網(wǎng)絡(luò)發(fā)酵。關(guān)于冷凍卵母細胞、精子、受精胚胎的法律訴訟，近5年陸續(xù)出現(xiàn)，也是社會關(guān)注度極高的一個現(xiàn)實問題。

2020年兩會期間，全國政協(xié)委員彭靜提交了《保障女性平等生育權(quán)》的提案，建議賦予單身女性實施卵母細胞冷凍等輔助生育技術(shù)的權(quán)利。同時全國人大代表孫偉則帶來了一份關(guān)于“禁止醫(yī)療機構(gòu)開展單身女性凍卵”的建議。反應了卵母細胞冷凍配套法律規(guī)范亟待完善，希望可以適時啟動相關(guān)法律制度修改、完善生育權(quán)利保障適用范圍、加快配套措施的研究和制定。國家衛(wèi)生健康委在答復[39]中稱：目前以延遲生育為目的，為單身女性凍卵不符合我國法律法規(guī)有關(guān)規(guī)定；但我國憲法未對單身女性生育權(quán)作出特殊規(guī)定，《中華人民共和國婦女權(quán)益保障法》規(guī)定：婦女有按照國家有關(guān)規(guī)定生育子女的權(quán)利，也有不生育的自由；未來將繼續(xù)密切關(guān)注社會呼聲，跟蹤生育力保存相關(guān)技術(shù)進展，審慎推進臨床應用，維護人的生命倫理尊嚴，維護婦女和子代健康權(quán)益。

2022年兩會“生育”再次成為熱點話題，不少代表委員就提高生育率積極建言獻策。全國政協(xié)委員花亞偉在其中一份提案中建議，允許超過30歲的健康女性不論婚否，均可自愿取卵凍卵。全國政協(xié)委員金李建議，對單身大齡女性或暫時找不到適合結(jié)婚對象而主觀愿意生育力保存的女性，都應放開生育力保存。再次引發(fā)各界對“要不要凍卵及怎么使用凍卵”的激烈討論。

四、小結(jié)與展望

綜上，卵母細胞冷凍技術(shù)目前尚未成熟，雖然卵母細胞冷凍技術(shù)已在部分國家廣泛應用，但業(yè)界關(guān)于卵母細胞冷凍技術(shù)的倫理討論從未停止，尤其是社會因素卵母細胞冷凍。本文對卵母細胞冷凍保存的風險和倫理爭議進行概述，期待可以推動相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)章制度的建立健全，推動卵母細胞冷凍技術(shù)隨科技的進步和制度的完善不斷發(fā)展，使女性的生育需求在合理范圍內(nèi)得到充分的滿足，在謹慎使用該項技術(shù)的同時，造福更多的家庭。