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        腎素原受體調(diào)控妊娠及子癇前期發(fā)生的作用機制研究進展

        2023-04-06 07:50:16黨璇方蘭蘭孫瑩璞
        生殖醫(yī)學雜志 2023年2期
        關(guān)鍵詞:滋養(yǎng)層腎素母體

        黨璇,方蘭蘭,孫瑩璞

        (鄭州大學第一附屬醫(yī)院生殖與遺傳??漆t(yī)院,鄭州 450052)

        子癇前期(pre-eclampsia,PE)是妊娠期間特有的嚴重并發(fā)癥,全世界發(fā)生率約為3%~5%,其定義為妊娠20周后自發(fā)出現(xiàn)高血壓,且伴有以下任意1項:蛋白尿;其他系統(tǒng)受累,如心、肺、肝、腎等重要臟器受損;子宮-胎盤功能障礙。PE可能會導致自然流產(chǎn)、胎盤早剝、胎膜早破、胎兒生長受限和早產(chǎn)等并發(fā)癥。其發(fā)病機制尚不明確,目前學者認為PE時胎盤螺旋動脈重塑導致胎盤血流灌注減少,氧化應激增加,合體滋養(yǎng)層細胞釋放促炎細胞因子、外泌體、抗血管生成因子、胎兒游離DNA等至母體血循環(huán)中,引起系統(tǒng)性的炎癥反應以及PE的母體癥狀[1]。

        腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)在妊娠過程中起著調(diào)節(jié)血壓、水鹽平衡的作用,且影響著PE的發(fā)生發(fā)展。腎素原受體[(pro)renin receptor,PRR]能夠激活RAS或其他信號通路,對于維持妊娠時的血容量增加至關(guān)重要[2]。PRR及其剪切產(chǎn)物可溶性PRR(soluble PRR,sPRR)在PE患者體內(nèi)的表達顯著升高,可導致患者出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等臨床表現(xiàn)[2-3]。近年來學者們開始關(guān)注PRR及sPRR能否作為PE的預測指標,以便疾病及早發(fā)現(xiàn)并治療。因此,本文對PRR及sPRR在正常妊娠及PE中的表達調(diào)控進行綜述,為研究PRR及sPRR在PE中的作用提供參考。

        一、PRR的生物學特性

        1.PRR的結(jié)構(gòu)及亞型:Nguyen等[4]首次從人腎小球系膜細胞中克隆出PRR,也被稱為ATP酶氫離子轉(zhuǎn)運附屬蛋白2(ATPase H+transporting accessory protein 2,ATP6ap2),由X染色體上的ATP6AP2基因編碼,是一種由350個氨基酸組成的單次跨膜受體,包括N端細胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜蛋白和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。全長的PRR可以被膜結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子site-1蛋白酶(site-1 protease,S1P)、去整合素樣金屬蛋白酶19(a disintegrin and metallopeptidase domain 19,ADAM19)或弗林蛋白酶(furin)剪切形成2種產(chǎn)物——N端的細胞外產(chǎn)物sPRR和C端跨膜及細胞質(zhì)內(nèi)的產(chǎn)物M8.9,其中sPRR可以分泌到血液和尿液中,結(jié)合并激活腎素和腎素原,進而調(diào)節(jié)RAS[2,5];M8.9則不與腎素或腎素原相結(jié)合,是空泡H+-ATP酶(vacuolar H+-ATPase,V-ATPase)的亞單位,對V-ATPase的裝配和發(fā)揮功能起重要作用[6]。

        2.PRR在胎盤組織的定位及表達調(diào)控:PRR作為V-ATPase的輔助因子,廣泛存在于哺乳動物組織中。研究發(fā)現(xiàn)在女性子宮肌層、蛻膜、羊膜、絨毛膜和胎盤均可以檢測到PRR,而在胎盤中PRR主要定位在合體滋養(yǎng)層細胞和絨毛外滋養(yǎng)層細胞[7-8]。Morosin等[9]對體外培養(yǎng)的人原代胎盤滋養(yǎng)層細胞進行研究,發(fā)現(xiàn)其自發(fā)合體化時滋養(yǎng)層細胞分泌的sPRR含量降低,而與滋養(yǎng)層細胞PRR表達無顯著相關(guān)性[10]。

        PRR主要通過激活組織RAS或胞內(nèi)信號通路發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。PRR可以和腎素、腎素原相結(jié)合,腎素與PRR結(jié)合后會顯著增加血管緊張素原的催化活性,腎素原與PRR結(jié)合后通過暴露催化亞基而非蛋白水解作用,將血管緊張素原剪切,形成血管緊張素(angiotensin,Ang)Ⅰ,Ang Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下轉(zhuǎn)化成Ang Ⅱ[4]。Ang Ⅱ可以與Ang Ⅱ的Ⅰ型或Ⅱ型受體相結(jié)合,在胎盤形成過程中發(fā)揮促進血管生成、滋養(yǎng)層細胞增殖和侵襲的作用[8,11]。PRR也可以通過不依賴Ang Ⅱ的方式調(diào)節(jié)細胞內(nèi)多個信號通路,例如激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases,ERK)1/2、活化熱休克蛋白(heat shock proteins,HSP)27、激活Wnt/β-catenin信號通路或者維持V-ATPase的表達與活性,這些通路可以通過調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細胞增殖和分化,參與胎盤形成[12]。Schefe等[13]發(fā)現(xiàn)腎素、腎素原與PRR相結(jié)合會導致早幼粒細胞白血病鋅指蛋白(promyelocytic leukaemia zinc finger,PLZF)從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運至細胞核中,上調(diào)磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)的p85α亞單位,最終抑制PRR表達。

        二、PRR及sPRR在正常妊娠中的表達和調(diào)控胎盤發(fā)育、維持妊娠的機制

        1.PRR及sPRR在正常妊娠中的表達變化:妊娠時母體血漿中sPRR含量升高,分娩時臍血中的sPRR含量高于母體血漿[14]。雙胎妊娠時母體循環(huán)sPRR含量高于單胎妊娠[15],并且和單絨毛膜雙胎相比,雙絨毛膜雙胎的sPRR含量更高[14]。這表明孕期母體血漿中增加的sPRR來源于胎盤或胎兒,且sPRR在胎兒發(fā)育中可能發(fā)揮了一定作用。目前,PRR在胎盤中的表達變化尚存在爭議。Pringle等[8]發(fā)現(xiàn)妊娠早中期(6~16周)胎盤腎素原和PRRmRNA的表達量均高于妊娠晚期(37~41周),并且二者含量呈正相關(guān)。該課題組在隨后進行的另一項研究中發(fā)現(xiàn),胎盤腎素原的含量在妊娠早期(10~11周)、中期(14~18周)和晚期(38~40周)逐漸下降,而PRR含量無顯著變化,這種表達差異可能與其樣本量小以及妊娠早中期取樣孕周不同有關(guān)[16]。

        2.PRR促進胎盤滋養(yǎng)層細胞侵襲和血管重塑:胎盤形成初期,絨毛外滋養(yǎng)層細胞侵入子宮壁,引起螺旋動脈重塑,是胎盤形成的重要過程。妊娠早期,PRR定位在胎盤合體滋養(yǎng)層細胞和絨毛外滋養(yǎng)層細胞[8]。Morosin等[17]應用腺苷酸環(huán)化酶激活劑forskolin誘導絨毛膜癌BeWo細胞合體化后,發(fā)現(xiàn)細胞侵襲性增加,敲低PRR基因后,forskolin誘導的細胞侵襲性減弱。Pringle等[8]發(fā)現(xiàn)妊娠早期胎盤腎素原和PRR高表達,并且均與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)含量呈正相關(guān)。Tamada等[18]發(fā)現(xiàn)腎素原可以促進人絨毛外滋養(yǎng)層細胞系HTR8/SVneo細胞的纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor,PAI-1)合成。Lumbers等[19]發(fā)現(xiàn)人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞表達豐富的PRR,體外誘導蛻膜化后,內(nèi)膜基質(zhì)細胞的腎素原、VEGF和PAI-1表達升高。眾所周知,VEGF在胎盤滋養(yǎng)層細胞侵襲、螺旋動脈重塑和血管生成中起了重要調(diào)節(jié)作用。PAI-1是主要的纖溶酶原激活物抑制劑,在正常妊娠時表達升高,以降低纖溶活性維持母體高凝狀態(tài)。以上結(jié)果表明,妊娠早期時滋養(yǎng)層細胞侵襲達到最大化,局部高水平的腎素原與豐富的PRR相結(jié)合,參與調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細胞的侵襲和血管重塑,以及母體子宮蛻膜的血管生成,從而促進胎盤發(fā)育[8]。

        3.PRR參與胎盤有氧代謝:胎盤對氧氣交換、激素合成、母體和胎兒之間營養(yǎng)和廢物運輸均發(fā)揮著關(guān)鍵作用,其中有氧糖酵解不可或缺。丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase,PDH)是參與有氧糖酵解的一個關(guān)鍵酶。Suda等[20]發(fā)現(xiàn),在人胎盤絨毛膜癌細胞系JAR細胞中PRR高表達,且與丙酮酸脫氫酶β亞單位(PDHB)在線粒體共定位;單純?nèi)毖醪⒉挥绊慞DHB的表達和活性,而敲低PRR基因后PDHB的表達和活性則受到缺氧的影響而降低。表明胎盤缺氧狀態(tài)下PRR起著穩(wěn)定PDHB的作用,進而促進胎盤糖酵解和發(fā)育。

        4.PRR促進水鈉潴留,維持妊娠:妊娠過程中母體血容量會增加,以維持子宮胎盤的血流灌注,適應胎盤發(fā)育和胎兒生長。RAS在妊娠期水鈉潴留過程中起著調(diào)節(jié)血壓和電解質(zhì)代謝的重要作用。正常妊娠時,RAS多數(shù)成員表達增加,包括腎素、血管緊張素原,以及由此產(chǎn)生的Ang Ⅱ。Ang Ⅱ與Ⅰ型受體結(jié)合可以增加細胞內(nèi)鈣離子濃度,促進血管收縮、交感神經(jīng)興奮和醛固酮釋放,最終引起母體的水鈉潴留。Avila-Ramírez等[21]發(fā)現(xiàn)在妊娠大鼠的心臟、主動脈和腎臟中,PRR表達增加。Fu等[2]發(fā)現(xiàn)大鼠妊娠晚期腎內(nèi)RAS被激活,腎臟中PRR、控制離子通道合成的關(guān)鍵分子α-上皮鈉通道(α-epithelial sodium channel,α-ENaC)表達增加,尿液中sPRR、Ang Ⅱ和醛固酮含量增加,并且出現(xiàn)母體水鈉潴留和血容量擴張的表現(xiàn),而應用PRR拮抗劑后前述表現(xiàn)被抑制。Walter等[22]發(fā)現(xiàn),妊娠大鼠腎臟中α-ENaC水平增加,并且導致孕期腎臟水鈉潴留和血容量擴張。這些說明腎臟中的PRR可能通過激活組織RAS和α-ENaC,促進妊娠時水鈉潴留和血容量增加。

        三、PRR及sPRR在PE中的表達和參與PE發(fā)生的作用機制

        1.PRR及sPRR在PE中的表達變化:研究發(fā)現(xiàn),在PE患者血循環(huán)中sPRR和腎素/腎素原水平升高,且sPRR的增加幅度與高血壓的嚴重程度有關(guān)[14-15]。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn),納入的437名孕早期血壓正常的女性,分娩時血漿sPRR濃度越高,越容易發(fā)生PE,兩者具有顯著相關(guān)性,且孕早期(<16周)血漿sPRR濃度與孕中晚期血壓升高密切相關(guān)[15]。這表明孕早期的血漿sPRR水平可以作為后續(xù)血壓升高的預測指標,而其升高是否可以作為PE的標識及具體的警戒值還有待進一步探究。與正常妊娠女性相比,PE時胎盤中PRR的含量升高,并且收縮壓與胎盤PRR的水平呈正相關(guān)[3,15,18,23]。然而Sugulle等[24]發(fā)現(xiàn)妊娠晚期血漿sPRR和腎素原的水平在PE患者和正常血壓妊娠女性之間無顯著差異,但是該研究人群為歐洲人,前面所述研究人群為亞洲人,且Nguyen等[25]發(fā)現(xiàn)血sPRR含量與種族差異有關(guān),因此可能導致研究結(jié)論不一致。

        2.缺氧誘導PRR及sPRR表達增加,參與PE發(fā)生:正常妊娠時胎盤輕度缺氧可以促進血管生成和胎盤發(fā)育,PE時螺旋動脈血流減少導致胎盤氧化應激加重[26]。Kurlak等[27]比較了在海平面以及高海拔(超過3 100米)狀態(tài)下正常妊娠女性和PE患者胎盤中的PRR表達,發(fā)現(xiàn)在高海拔時胎盤PRR表達顯著增加,并且在兩種海拔時,PE患者胎盤中PRR表達均高于正常妊娠女性。Suda等[20]發(fā)現(xiàn)缺氧會誘導JAR細胞內(nèi)sPRR表達增加,說明缺氧可以增加胎盤滋養(yǎng)層細胞PRR和sPRR表達。

        研究發(fā)現(xiàn),miR-625和miR-454在PE胎盤組織中表達下降[28-29]。而miR-625-5p和miR-454-3p參與調(diào)節(jié)靶基因PRRmRNA的表達。Arthurs等[30]應用不同氧分壓(1%、5%和20%)對HTR8/SVneo細胞進行處理,發(fā)現(xiàn)在低氧狀態(tài)下(1%和5%),miR-625-5p和miR-454-3p表達下降,PRRmRNA 表達上升。Wang等[16]比較早孕期(10~11周)和足月胎盤的miRNA變化,發(fā)現(xiàn)miR-625-5p和miR-454-3p在早孕期均顯著下調(diào)。由此可見,早孕期胎盤處于低氧環(huán)境時,缺氧會抑制miR-625-5p和miR-454-3p的表達,上調(diào)PRRmRNA表達。說明在PE中的胎盤缺氧狀態(tài)可能引起miR-625和miR-454的下調(diào),進而促進靶基因PRRmRNA的表達,參與PE發(fā)生。

        3.PRR及sPRR促進細胞因子和激素的釋放,引起炎癥反應及內(nèi)皮損傷:PE時,母體處于炎癥反應過度激活狀態(tài),伴隨多種炎癥因子的異常表達。應用HTR-8/SVneo細胞在缺氧條件下模擬PE時的胎盤滋養(yǎng)層細胞,發(fā)現(xiàn)腎素或腎素原通過與PRR相結(jié)合,促進轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的合成和分泌[18]。在多種細胞中已證實,sPRR可以促進TGF-β1、白細胞介素(IL)-6和IL-8的釋放、激活核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)p65等,導致炎癥反應及內(nèi)皮功能受損[18,31-32]。研究發(fā)現(xiàn)這些炎癥因子可激活內(nèi)皮細胞,加重血管內(nèi)炎癥反應,進而影響胎盤螺旋動脈的重塑以及胎盤淺著床,參與PE發(fā)病機制[33]。

        瘦素是脂肪細胞產(chǎn)生的一種激素,妊娠時胎盤也合成和分泌瘦素,PE時,母體血清和胎盤瘦素水平異常升高[34]。研究發(fā)現(xiàn)給予妊娠小鼠瘦素可以導致內(nèi)皮功能損傷、高血壓以及胎兒生長受限[35]。向高脂飲食飼養(yǎng)的小鼠皮下輸注sPRR可以刺激瘦素的釋放,進而導致血壓升高[36]。由此可見,PE時增加的sPRR可能通過影響瘦素合成,加重PE的內(nèi)皮損傷。

        4.sPRR反映腎臟功能受損:PE的一個重要臨床表現(xiàn)是腎臟損害,腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)降低。PE時,估算GFR(estimated GFR,eGFR)與血漿sPRR水平呈負相關(guān)[3,14],而與胎盤PRR表達無相關(guān)性[3],表明PE時腎功能受損與血漿sPRR升高有關(guān),與胎盤PRR表達無關(guān)。應用競爭性拮抗劑PRO20阻斷PRR,或突變PRR的剪切位點導致sPRR無法產(chǎn)生,可以降低血壓、抑制腎內(nèi)RAS,進而減輕蛋白尿、腎小管壞死、間質(zhì)纖維化、氧化應激和炎癥等腎臟損傷[37-38]??梢妔PRR水平能夠反映PE時的腎臟功能損害,而PRR及sPRR是否參與PE腎臟損傷的病理過程,還有待進一步研究。

        四、總結(jié)與展望

        本文回顧了PRR及sPRR在正常妊娠及PE中的不同表達及具體的調(diào)控機制。PRR和sPRR在正常妊娠中含量增加,而在PE中表達異常升高,提示其可能參與PE發(fā)生發(fā)展。因受限于疾病動態(tài)發(fā)展過程中胎盤組織取樣困難,目前的研究主要集中在PRR及sPRR表達水平與PE的相關(guān)性,尚缺乏深入的機制探討及治療靶點的研究。后續(xù)研究需進一步證實sPRR是否可以作為PE的標志物、其增加的警戒值以及PRR、sPRR調(diào)控PE發(fā)生的具體分子機制,為PE早期診斷和治療提供新的思路,最終改善母胎預后,保障母嬰健康。

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