潘伯臣，孫瑩璞，孫海翔，鄧成艷，劉平，周燦權，馮云，郝桂敏，盧文紅，全松，沈浣，師娟子，滕曉明，王曉紅，王秀霞，伍瓊芳，曾勇，張松英，鐘影，黃學鋒，黃國寧

(中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會第五屆委員會)

背 景

不孕不育是影響夫婦雙方和家庭的全球性健康問題，大約有15%的夫婦受到不育癥的困擾。其中，約30%的不孕不育系因男性因素造成，而不孕不育夫婦中有50%的男性存在生殖指標異常。弱精子癥是導致男性不育的常見原因，其病因復雜多樣，診斷和治療中有不少問題尚待明確和探討。為此，中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會組織男性生殖領域專家以循證醫(yī)學資料為依據(jù)，參考國內(nèi)外研究最新進展，結合專家的診療經(jīng)驗和意見，共同制定本共識，以期為生殖男科及相關領域的醫(yī)生提供臨床診治參考。

方 法

按照中華醫(yī)學會共識制定要求，本共識由中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會發(fā)起，生殖男科與精子庫學組組織與撰寫。

本共識以“弱精子癥”“精子活力”“asthenozoospermia”“sperm motility”等為檢索詞，系統(tǒng)檢索了中文CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫、英文PubMed和Cochrane library等數(shù)據(jù)庫。設計與制定步驟參考了世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制定手冊》[1]、中華醫(yī)學會發(fā)布的《制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法和程序》[2]和中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會發(fā)布的《CSRM指南共識的制定規(guī)范(2016)》[3]。形成的初稿經(jīng)全體參與專家討論修訂，最終形成共識。

本共識中，證據(jù)質量評價及其定義如下：高質量(A)，進一步研究將不大可能改變評價效力的可信度；中等質量(B)，進一步的研究將有可能對評價效力可信度產(chǎn)生重要影響，并且可能改變評價結果；低質量(C)，進一步的研究極有可能對評價效力可信度產(chǎn)生重要影響，并且改變評價結果；極低質量(D)，任何評價效力都不確定。推薦強度分級及其定義如下：強推薦(1)，當明確顯示干預措施利大于弊或弊大于利時；弱推薦(2)，當利弊不確定或無論質量高低的證據(jù)均顯示利弊相當時[3]。

內(nèi) 容

一、定義

精液中精子的運動可以分為快速前向運動(a級精子)、緩慢前向運動(b級精子)和非前向運動(c級精子)。不同時期世界衛(wèi)生組織精液檢驗手冊對弱精子癥的定義有所不同[4-5]?！妒澜缧l(wèi)生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊》(第5版)不再區(qū)分a級和b級精子，統(tǒng)稱為前向運動精子，并將精液中前向運動的精子比例低于參考值下限(32%)的病癥定義為弱精子癥(asthenozoospermia)[6]。第5版手冊同時給出了精子總活力(即前向運動和非前向運動精子總和)的參考值為40%；有的學者則將精子總活力小于40%的情況也定義為弱精子癥。但是，考慮到在自然情況下，真正能夠使女方受孕的是前向運動精子，因此，即使精子總活力正常，如果前向運動精子比例低于32%，仍須考慮診斷為弱精子癥；相反，如果前向運動精子達到32%，但總活力達不到40%時，雖然可以診斷為弱精子癥，但其實際臨床意義有限，更多的可能是用于療效觀察或判定存活精子。在從事研究或閱讀文獻時應該首先明確該項研究或文獻中弱精子癥的定義，以免混淆。統(tǒng)一的診斷標準有助于臨床分類、處理及預后判斷。臨床上，弱精子癥患者常合并有精子數(shù)量的減少(精子總數(shù)少于39×106)和畸形精子的增加(正常形態(tài)精子占比<4%)，這種情況下，應分別診斷為少弱精子癥(oligoasthenozoospermia)、弱畸精子癥(asthenoteratozoospermia)或少弱畸精子癥(oligoasthenoteratozoospermia)，其內(nèi)容不在本共識討論范圍內(nèi)。前向運動精子百分率是一項重要的精子質量參數(shù)，對男性自然妊娠和輔助生殖助孕結局具有一定的預測價值[7-10]。

專家共識1：弱精子癥定義所指的精子活力有兩種：前向運動精子百分率和精子總活力，但以前一種情形為多見。無論是臨床實踐還是研究結果發(fā)表，弱精子癥定義的內(nèi)涵要清晰明確。(1B)

二、流行病學特征

一般男性人群中弱精子癥的患病率尚不清楚。男性不育或不孕不育夫婦中男性弱精子癥的流行病學研究結果報道存在差異，患病率從10%至50%不等。我國李維娜等[11]對16 835例不育男性的調(diào)查顯示，弱精子癥的占比為31.67%；徐廷云等[12]對2 640例以不育為主訴的男性進行研究顯示，弱精子癥的占比達47.35%。國外Owolabi等[13]關于661對不孕夫婦的研究顯示，弱精子癥在男性不育中占比11.5%；Elhussein等[14]對800對不育夫婦的研究也顯示弱精子癥在男性不育中占比17.96%。而一份歐洲(法國)的研究報告顯示，不孕不育夫婦中的男性29.7%表現(xiàn)為弱精子癥[15]。這種差異可能與種族、生活習慣和地理環(huán)境等差異有關，也可能與調(diào)查人群的選擇、調(diào)查方法的差異以及不同的診斷標準有關。但總體可以看出，弱精子癥是男性不育的重要原因，患病人群龐大，臨床上需要積極應對。

專家共識2：弱精子癥是男性不育常見的病因，患病率高，患者人數(shù)多，應該引起醫(yī)學界的高度重視，在健康管理和臨床診治上給予積極應對。(1A)

三、病因/高危因素及發(fā)病機制

弱精子癥是由單獨一種或多種原因聯(lián)合作用而導致的一種臨床表現(xiàn)。引起弱精子癥的病因眾多，歸納起來可分為先天性和獲得性兩大類。其中，先天性病因主要包括精子運動相關基因的突變、線粒體基因缺陷、膜離子通道蛋白改變、精子鞭毛超微結構及功能異常等；而獲得性病因主要是其它自身疾病或外部因素導致的繼發(fā)性精子損傷，包括生殖道感染、精索靜脈曲張、其它系統(tǒng)疾病(如甲狀腺疾病、肥胖等)、環(huán)境因素、生活習慣及心理壓力等。

(一)先天性異常

1.精子尾部異常

精子運動是由精子尾部驅動的，精子尾部鞭毛結構和功能正常是精子運動的必要條件，尾部結構包括其超微結構的改變可以導致弱精子癥。已知精子尾部異常的疾病或病因包括原發(fā)性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)、多發(fā)性精子鞭毛形態(tài)異常(multiple morphological abnormalities of the sperm flagella，MMAF)和精子尾部鞭毛的精子環(huán)(annulus)結構缺陷等。

PCD是一種常染色體隱性遺傳疾病，世界范圍內(nèi)患病率約為1∶10 000?；颊叱１憩F(xiàn)為慢性鼻竇炎、支氣管擴張等，部分患者可有內(nèi)臟逆位，多數(shù)成年男性表現(xiàn)為精子活力差而導致的不育；其原因是PCD相關基因突變導致鞭毛中雙微管之間動力臂蛋白結構異常，約半數(shù)病例同時會有中心微管復合物和放射軸的形成異常[16-18]。

MMAF為一種特殊類型的PCD，但也有學者建議將其列為單獨的疾病。MMAF主要影響精子尾部主段。患者除精子結構和功能異常外，沒有身體其他部位的表型異常。MMAF患者臨床表現(xiàn)為原發(fā)性不育；精子活動率低或完全不動，精子存活率明顯高于活動率；光鏡下形態(tài)學觀察表現(xiàn)為精子鞭毛多樣化形態(tài)異常，如缺失、短、彎曲、卷曲、不規(guī)則形等；透射電鏡可觀察到鞭毛超微結構異常，如中央微管和動力蛋白臂的缺失、纖維鞘組裝紊亂等[19]。與PCD引起的弱精子癥不同，MMAF引起的精子活動減弱絕大多數(shù)伴有精子尾部光學顯微鏡下的形態(tài)學改變，因此，嚴格意義上講，應該稱之為弱畸精子癥。

精子環(huán)是連接精子尾部中段和主段的纖維致密環(huán)狀結構，其生理作用為誘發(fā)和控制精子鞭毛主段的正確發(fā)育組裝，也是精子尾部中段和主段之間的蛋白擴散屏障，限制精子蛋白在兩部分間的自由擴散。精子環(huán)的形成與septin蛋白家族等蛋白有關，其基因突變可以導致精子環(huán)有缺陷或無精子環(huán)形成，精子鞭毛結構嚴重缺陷，精子活力下降，造成男性不育，但發(fā)生率并不高[20-21]。

專家共識3：對存在精子發(fā)育異常的患者推薦接受全外顯子測序，尋找相應致病基因；對于有意向選擇卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(intra-cytoplasmic sperm injection，ICSI)獲得子代的患者，在接受此項技術前要充分做好遺傳咨詢，充分告知其相關風險，并建議選擇做胚胎移植前診斷和酌情考慮產(chǎn)前胎兒篩查。(1B)

2.膜離子通道蛋白改變

精子細胞質膜上的離子通道控制著精子膜勢能，調(diào)控精子細胞內(nèi)H+、Ca2+等的濃度，對于精子活動是至關重要的。人類精子鞭毛擺動至少可被4類離子通道調(diào)控：Ca2+通道(如CatSper)、K+通道(如Slo3)、H+通道(如Hv1)、Na+通道(如ENac)[22]。其中，細胞內(nèi)高H+以及低Ca2+將抑制精子活力，而細胞內(nèi)堿化以及Ca2+升高對于精子活力、獲能、超活化運動及頂體反應等是非常重要的[23]。人體精子Ca2+濃度是“外高內(nèi)低”，細胞外Ca2+濃度是細胞內(nèi)的2 000倍左右，這個濃度梯度可能是由質膜Ca2+-ATP酶4亞型(plasma membrane Ca2+-ATPase 4，PMCA4)、精子陽離子通道CatSper(cation channel of sperm)、電壓門控鈣離子通道(voltage-gated calcium channels，VGCC)、瞬時受體電位通道(transient receptor potential，TRP)、環(huán)苷酸門控通道(cyclic nucleotide-gated channel，CNGC)來維持的。其中，CatSper是一種精子特異性、弱電壓依賴性、鈣離子選擇性、pH敏感的離子通道，表達于精子鞭毛主段，控制帶正電荷的Ca2+進入精子細胞[24-25]。另一方面，人體精子H+濃度是“外低內(nèi)高”，血清H+濃度是射出精子的1/4，精子細胞的pH值低，處于酸性環(huán)境[26]；而精子Na+/H+交換泵(sperm Na+/H+exchanger，sNHE)可以將精子內(nèi)H+交換出細胞外，起到堿化精子細胞內(nèi)環(huán)境的作用[27]。研究證明，sNHE(SLC9C1)對人精子活力是必不可少的[28]，而CatSper1和CatSper2功能異?？梢砸鹑蹙影Y[24，29-31]。

專家共識4：以改善膜離子通道功能為靶向的弱精子癥藥物治療(包括中藥方劑)在動物實驗顯示一定的療效，但總體處于動物實驗階段，尚需要積累臨床資料，目前不建議臨床常規(guī)使用。(1B)

3.線粒體基因及功能異常

線粒體作為細胞器是精子運動的供能中心，其結構的完整性和功能狀態(tài)直接影響精子的運動能力。人類精子線粒體DNA(sperm mitochondrial DNA，mtDNA)是一個16 569 bp的雙鏈環(huán)狀DNA分子，編碼兩個rRNA、22個tRNA和13個多肽鏈，這些編碼產(chǎn)物是線粒體呼吸和氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)所必需的。mtDNA是裸露的DNA，缺少組蛋白和DNA結合蛋白的保護，易受活性氧(reactive oxygen species，ROS)的攻擊，造成氧化損傷，且mtDNA缺少有效的修復系統(tǒng)，造成mtDNA變異率高。目前已經(jīng)有研究證明mtDNA損傷可能影響精子的正常功能[32]。mtDNA突變、缺失或是拷貝數(shù)改變同樣可以導致精子活力下降[33-35]。臨床檢測線粒體功能可能對解釋弱精子癥的發(fā)病機制有所幫助，改善線粒體功能有望改善患者臨床結局，但尚缺乏有效的臨床研究證據(jù)[36]。

專家共識5：檢測精子線粒體功能可能有助于查找弱精子癥的病因或解釋發(fā)病機制，但其臨床有效性尚待證實。(2B)

(二)獲得性病因

1.生殖道感染

男性生殖道感染會影響精子質量，有可能造成ROS升高、精子細胞膜損傷，進而影響精子活力[37]。感染部位主要包括附睪、前列腺、精囊；有時，感染可以累及睪丸，導致睪丸生精功能受損及精子活力減弱。

(1)附睪炎：急性附睪炎表現(xiàn)為附睪腫脹、疼痛，陰囊紅腫、皮溫升高，有時可伴有睪丸炎，引起睪丸腫脹，嚴重者可有全身膿毒血癥[38-39]。但臨床上慢性附睪炎更常見，可由急性附睪炎治療不徹底轉變而來，但更多的慢性附睪炎起病過程癥狀不明顯。體格檢查可有附睪及/或睪丸觸痛、附睪頭部或尾部硬結等。慢性炎癥損傷可能導致附睪分泌功能下降，導致精子成熟及獲能障礙，繼而導致弱精子癥的發(fā)生[40]。病情可僅表現(xiàn)為弱精子癥，也可表現(xiàn)為免疫性不育，少數(shù)情況下甚至可引起梗阻性無精子癥。

(2)精囊炎：精囊是一對高度迂曲的盲管狀腺體，由卷曲的管道及其分支構成，位于前列腺的后上方，介于膀胱與直腸之間。精囊液約占精液量的70%左右，含有果糖及各類蛋白質等，為運送和儲存精子提供載體和營養(yǎng)物質?；季已讜r，精囊內(nèi)壁炎癥充血、血管破裂，可以表現(xiàn)為血精、射精痛等，長期炎癥還會導致精囊結石的形成[41]。精囊炎癥可以導致精囊分泌功能受損、精漿成分比例改變、pH值變化等，精液常規(guī)分析可表現(xiàn)為精液量少、精液不液化、精子活力弱等[42，37]；精漿生化分析中可能出現(xiàn)果糖水平下降、彈性蛋白酶升高[43，37]。

(3)前列腺炎：前列腺炎是非常常見的男性泌尿生殖道疾病，平均發(fā)病率為8.2%[44]。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)將前列腺炎分為以下4型：Ⅰ型為急性細菌性前列腺炎(acute bacterial prostatitis，ABP)，Ⅱ型慢性細菌性前列腺炎(chronic bacterial prostatitis，CBP)，Ⅲ型慢性非細菌性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征(chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome，CP/CPPS)，以及Ⅳ型無癥狀炎癥性前列腺炎(asymptomatic inflammatory prostatitis，AIP)[45]。其中CP/CPPS是最常見的一種，表現(xiàn)為至少3個月以上的慢性骨盆疼痛癥狀，無泌尿道細菌感染，但會存在泌尿系統(tǒng)癥狀或性功能障礙[45]。

前列腺液是精液的重要組成部分，約占精液量的20%，對于精液的pH值、精液的液化有著重要作用。前列腺炎可以由于精漿中致病微生物的增加影響精子質量，導致弱精子癥。長期的慢性前列腺炎還可以導致前列腺小管的堵塞、前列腺分泌功能異常、精漿成分及pH值改變等。例如，精漿鋅具有抗菌和抗氧化作用，能維持精子染色質完整性，并參與一些重要蛋白的構成，前列腺炎則可降低精漿鋅水平。同時，前列腺炎可導致氧化應激增加、炎癥因子增加以及精子自身抗體升高，進一步造成弱精子癥。炎癥還有可能引起精液不液化或粘稠度高，影響精子的運動能力而導致不育[45-48]。

生殖道感染的病原微生物可以是病毒、支原體/衣原體、細菌甚至是原蟲。不同人群、不同感染部位對病原微生物的易感性不同。例如引起附睪炎的病原微生物在青年人多為性傳播疾病引起，如淋球菌(neisseria gonorrhoeae，NG)、沙眼衣原體(chlamydia trachomatis，CT) 或生殖支原體(mycoplasma genitalium，MG)等；而在35歲以上成年人發(fā)生大腸桿菌感染較為多見。能夠導致弱精子癥等男性不育的病毒較多[49]，例如HPV感染可使精子活力下降[50-51]；同樣，原蟲如陰道毛滴蟲和弓形蟲等引起的感染也可以導致精子活動減弱[52]。

專家共識6：生殖道感染可以通過病原微生物的直接作用或通過炎癥反應因子和過氧化物的過量產(chǎn)生損傷精子膜等細胞結構，導致精子運動障礙，是弱精子癥的重要病因。(1A)

2.精索靜脈曲張

精索靜脈曲張(varicocele)是指精索內(nèi)蔓狀靜脈叢的異常擴張、伸長和迂曲，可造成睪丸疼痛以及睪丸功能下降。精索靜脈曲張是弱精子癥的常見原因，精索靜脈曲張合并不育男性患者中弱精子癥可達17.9%[53]。精索靜脈曲張既可以造成精子活力下降，也可以影響精子發(fā)生，導致男性不育[54]。其機理可能是由于曲張靜脈的血液滯留使睪丸溫度增加，有害代謝物堆積，微循環(huán)障礙致營養(yǎng)供應缺乏和氧分壓降低、能量生成不足和內(nèi)分泌功能障礙等。精索靜脈曲張患者精液中氧化應激反應增強，可直接或間接影響非生精細胞以及曲細精管基底膜，引起細胞凋亡[55-56]。氧化與抗氧化失衡還可以導致精子膜脂肪酸的氧化，影響精子的活動力[56]。

專家共識7：精索靜脈曲張可以造成睪丸局部微環(huán)境的改變和氧化應激反應水平過高而損傷精子膜的結構和功能，影響精子活力，是弱精子癥的常見原因。(1A)

3.內(nèi)分泌異常

內(nèi)分泌激素除了對精子的發(fā)生和成熟有作用外，還可能影響精子的運動能力。研究顯示，高泌乳素血癥與弱精子癥相關，但溴隱亭治療高泌乳素血癥對弱精子癥改善的效果并不明顯[57]。血清促性腺激素(LH、FSH)和性激素(睪酮、雌二醇)水平與精子活力無明顯關系，但精漿中睪酮低值或睪酮/雌二醇比值低與弱精子癥有關[58]。同樣，特發(fā)性弱精子癥患者中，精子活力與精漿中瘦素水平呈負相關[59]。甲狀腺素與精子活力有關，甲亢患者的精子活力明顯低于甲狀腺功能正常的對照組，而且，甲亢經(jīng)治療后，大多數(shù)病例精子活力可以恢復正常[60]。

4.不良生活習慣

(1)吸煙：煙草中含有的大量尼古丁、重金屬、致癌物等，可隨吸煙過程進入人體血液循環(huán)中，影響睪丸功能。雖然偶有爭議[61]，但大量研究證實吸煙可以影響精子活力[62-65]。例如，一項包括5 865名男性的系統(tǒng)評述和薈萃分析顯示，吸煙與精子數(shù)量和活動力減弱有關；而且，精液質量的惡化在中重度吸煙者中更為明顯[66]。

(2)飲酒：已有研究指出飲酒可能造成精子活力下降[67]。一項納入15個研究的薈萃分析，針對16 395人進行研究，結果發(fā)現(xiàn)偶爾飲酒并不會造成精液質量下降，但每日飲酒會造成精子活力下降[68]。

(3)缺乏運動：一項由746名正常男性供精者參加的研究顯示，缺乏運動男性精液中前向運動精子百分率和總精子活力明顯低于經(jīng)常運動男性[69]。

(4)不合理飲食：一項病例對照研究顯示，加工肉類以及甜食可以增加弱精子癥的風險，而蔬菜水果、深綠色蔬菜、脫脂牛奶、禽肉及海產(chǎn)品等則會降低該風險[70]。

(5)睡眠不規(guī)律：睡眠與精子活力相關。一項納入981名健康男性的前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與規(guī)律睡眠男性(平均7～8 h)比較，睡眠時間不足(<6 h)或過長(>9 h)男性的精子活動力減弱；入睡時間過晚(超過午夜)者，精子活力降低[71]。睡眠質量也可能影響精子質量。一項納入842名精子庫捐精應征者的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠質量差的男性其總精子活力和前向運動精子百分率分別比睡眠質量正常組低出3.9%和4.0%[72]。有橫斷面觀察研究也發(fā)現(xiàn)，睡眠質量影響精子活力的現(xiàn)象在生殖醫(yī)學中心就診的門診男性患者中同樣存在[73]。

專家共識8：不良生活習慣是弱精子癥或精子活力下降的危險因素，詢問病史排查弱精子癥病因時不應被遺漏。(1A)

5.肥胖

隨著生活水平的提高，肥胖發(fā)生率逐漸升高，成為公共健康問題。肥胖的并發(fā)癥包括心血管疾病、2型糖尿病、惡性腫瘤、神經(jīng)退行性變和老化過程加速等。在男性，肥胖可能通過高胰島素血癥、高瘦素血癥、慢性炎癥和氧化應激反應影響生殖系統(tǒng)；特別是通過干擾下丘腦-垂體-性腺軸，影響睪丸生精功能和代謝，從而對精液參數(shù)包括精子活力產(chǎn)生負面影響[74-75]。

6.維生素及微量元素缺乏

維生素與精子活力有關。最近一份系統(tǒng)評述研究顯示，雖然維生素D對精子數(shù)量和精子形態(tài)的作用目前仍存在爭議，但與精子活力相關，血循環(huán)中的25-羥基維生素D3在精子活力調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，維生素D缺乏患者精子活力減弱[76]。

同樣，微量元素鋅也與精液精子活力有關。鋅是人體必需的微量元素，研究顯示鋅可通過影響下丘腦-垂體-睪丸軸的功能在人類的生殖中發(fā)揮重要作用。鋅可延緩細胞膜的脂質氧化，維持細胞結構的穩(wěn)定性和通透性，并可減少環(huán)境中重金屬可能引起的精子損傷，維護精子活動力。精漿中鋅含量是血中含量的100倍以上，精子活力低下患者精漿中鋅含量顯著低于活力正常的健康男子。系統(tǒng)評述和薈萃分析顯示，不育患者的精漿鋅水平低于生育力正常者，而補充鋅可提高不育患者的精子質量[77]。

7.環(huán)境污染

弱精子癥有許多不能用肥胖、遺傳學、感染、精索靜脈曲張、生活習慣等來解釋，稱為原因不明或特發(fā)性弱精子癥。這種情況下應該考慮環(huán)境生殖毒性物質暴露問題。事實上，人們環(huán)境暴露的化學合成物質越來越多，新產(chǎn)生的化合物每年都會以成千上萬的速度增加，而許多環(huán)境污染物可以干擾下丘腦-垂體-性腺軸，影響精子功能。例如，已知環(huán)境中的殺蟲劑(如有機磷酸酯類)和除草劑(如莠去津)、塑料復合物(如鄰苯二甲酸鹽、雙酚A)以及部分重金屬(如鎘、鉛)都可以通過干擾內(nèi)分泌、降低抗氧化能力和增加細胞毒性等機制來降低精子活力。此外，有些空氣污染物也與精子活力減弱有關[78]。臨床實踐中檢測這些環(huán)境污染物比較困難，但應該提醒患者有意識地減少或避免這些生殖毒素的暴露[79]。

8.電離輻射

研究表明，手機、微波爐、Wi-Fi和使用Wi-Fi的筆記本電腦暴露可能對睪丸產(chǎn)生有害影響，使精子活力等參數(shù)下降和DNA損傷，影響基因組的穩(wěn)定性，干擾蛋白激酶、激素和抗氧化酶功能，并由于ROS的過度產(chǎn)生引起不育。射頻電磁波暴露產(chǎn)生的傷害取決于物理參數(shù)，如暴露時間、與輻射源的距離、輻射的強度及穿透的深度。目前射頻電磁輻射對男性生殖系統(tǒng)影響的確切機制尚未研究透徹，相應防護措施的研究仍然有限[80]。

專家共識9：環(huán)境污染及射頻電離輻射等危險因素盡管普遍存在，但不易被察覺。推薦不育癥患者或尋求輔助生育的男性提高保護意識，盡可能減少生殖毒性物質和射頻電離輻射暴露，以避免其對精子質量的潛在影響。(1B)

9.精神壓力

動物實驗顯示，壓力應激可以損害睪丸功能。急性壓力應激時，睪丸組織中皮質醇水平升高，生精細胞和間質細胞凋亡；而慢性應激時，機體會長期產(chǎn)生高水平糖皮質激素，除導致生精細胞和間質細胞死亡外，也可導致支持細胞死亡。雖然關于精神壓力是否單獨影響人精子活力尚存在不同意見，但有證據(jù)表明，壓力應激可以引起人體神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫和行為方面的改變，可以使精液質量變差，精子活力減弱[81]。

10.藥物影響

許多藥物可以影響男性生育力，有的藥物是通過作用于下丘腦-垂體-性腺軸或通過其他機制間接影響精子功能，有的則是直接導致生精障礙或附睪內(nèi)精子成熟障礙[82]。有些常用藥如阿司匹林也可能通過降低睪酮、睪丸前列腺素、精漿一氧化氮(NO)等的生成以及對精子造成過氧化損傷而影響精子結構和功能，導致精子活力減弱。由于是常用藥物，需要引起我們的注意[83-85]。

四、診斷

弱精子癥的診斷主要依據(jù)是2次或2次以上精液常規(guī)分析顯示精子活力低于參考值?；颊呓?～7 d后手淫取精，精液分析顯示前向運動精子百分率小于32%或總的活動精子數(shù)占比小于40%，在精子總數(shù)和形態(tài)正常精子比例等參數(shù)正常情況下，可診斷為弱精子癥。解讀精液分析結果時要注意，正常男性存在精子質量的波動，因此，1次化驗結果顯示精子活動力低于參考值時，需要復查，間隔時間以1～2周為宜。此外，因為精子活動力的檢測結果很容易受到患者非實際病理性因素(如外界物理化學等因素)的影響，要提醒患者留取精液時避免接觸消毒劑；同時要詢問患者本次取精量是否與平時射精量相似、取精時是否存在精液外溢損失等。實驗室要嚴格按照《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊》的要求進行精液分析檢測。

專家共識10：由于影響精液分析結果的因素很多，應該在取精前向患者交代取精方法和相關注意事項，實驗室需要做好精液分析的質量控制。(1專家經(jīng)驗)

弱精子癥的診斷要密切結合病史和體格檢查。在診斷弱精子癥的同時，應該完善其他檢查以查明弱精子癥的致病原因，盡可能形成男性不育的疾病診斷、病理診斷和病因診斷三個層次的完整診斷。

病史詢問應該包括患者是否同時或近期患有其他疾病、生活習慣、工作及家庭環(huán)境中是否存在精子活力影響因素如環(huán)境污染物、是否使用影響生殖的藥物，以及是否有精神心理壓力與心理健康狀況等。

男科查體首先應該總體檢查患者第二性征發(fā)育情況，觀察是否存在雄性性腺功能低下體征，陰囊檢查要注意陰毛分布、陰莖發(fā)育是否正常，觸診睪丸、附睪及輸精管的大小、形態(tài)和質地是否正常以及是否有觸痛，精索是否增粗、變硬、觸痛及有無精索靜脈曲張。

專家共識11：弱精子癥的診斷中，病史和查體不可或缺，詳細的病史詢問和查體本身可以揭示許多病因或高危因素信息，為臨床診斷和治療提供有益線索。(1A)

根據(jù)病史、查體等結果，需要進一步進行有針對性的檢查，爭取明確病因和評估疾病程度。例如懷疑生殖系統(tǒng)存在感染時，除常規(guī)檢測精液中白細胞數(shù)量外，可以開展可疑致病微生物的檢測。致病微生物可以是病毒(如HPV)、衣原體(如沙眼衣原體)或支原體(如解脲脲原體和生殖支原體)、細菌和原蟲等。也可以進行附屬性腺功能的精漿生化檢測(如精漿中果糖、鋅、α-葡萄糖苷酶等)，以評估精囊腺、前列腺及附睪的功能是否受損。免疫性弱精子癥時，可以檢測精漿中抗精子抗體；而血清中抗精子抗體的檢測與精液質量沒有相關性。當活動精子比例低于40%時，應該檢查精子的存活率，以明確是否同時存在死精子癥。對于嚴重的弱精子癥，特別是不明原因的弱精子癥和精子結構有特征性異常的弱精子癥，建議開展全外顯子基因測序，以明確是否存在異常的基因改變。此外，可以根據(jù)需要有選擇地開展相關激素、身體代謝指標以及離子、微量元素、維生素的檢測。

陰囊超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)睪丸和附睪的一些病理狀態(tài)，明確有無精索靜脈曲張，并有助于除外惡性腫瘤。前列腺和精囊的超聲檢查建議采用經(jīng)直腸檢查，可以提高檢查的敏感度。必要時可以采用核磁共振或精囊鏡檢查。

專家共識12：弱精子癥的診斷中，在詢問詳細病史和查體的基礎上開展精液常規(guī)檢查外的實驗室檢測和影像學檢查，有利于查找弱精子癥的病因和病情評估，有利于臨床治療決策。但相關檢查要有針對性和必要性，同時要考慮到患者的經(jīng)濟負擔，做到知情同意。(1B)

五、治療

(一)一般治療

由于精子活力受生活習慣、環(huán)境及精神壓力等因素的影響，臨床治療時要指導患者保持良好的生活習慣，禁煙，不過量或過頻飲酒，少吃高脂肪食物，控制體重，適度運動，防止睡眠不足、熬夜和過度疲勞，緩解精神壓力，避免接觸環(huán)境中生殖毒性物質等[75，81，86-87]。

專家共識13：盡管仍然缺乏有力的循證醫(yī)學證據(jù)支持，但患者通過改善生活方式，提高身體素質和改善身心狀態(tài)，最終精子活力等精液質量得到改善并獲得自然妊娠的案例臨床上時有發(fā)生。因此，推薦將一般治療作為其它所有治療的基礎。(1B)

(二)藥物治療

對于病因明確的病例，要針對病因進行治療。對于特發(fā)性弱精子癥，可選擇經(jīng)驗性藥物治療。盡管大多數(shù)經(jīng)驗性藥物的使用目前尚缺乏大樣本的循證醫(yī)學研究，但是相對于手術治療，風險較小，患者往往主觀感受較好，更易于接受，因此在臨床上仍廣泛采用。對弱精子癥患者進行治療時，醫(yī)生應該綜合考慮諸多危險因素和預后因素，制定科學、合理的治療方案。治療時間一般以3個月為一個治療周期，但有些藥物可以提前顯示療效。同時，治療過程中需進一步評價治療的療效和安全性等。

1.基礎藥物治療

由于許多原因造成的弱精子癥中氧化應激反應及其造成的細胞損傷是共同的發(fā)病機制，因此基礎治療中通常包括抗氧化劑，而抗氧化劑的臨床療效也成為弱精子癥治療的熱點問題。

2019年Cochrane Library系統(tǒng)評述數(shù)據(jù)庫的一份系統(tǒng)評述與薈萃分析報告收錄了61項使用抗氧化劑的隨機對照試驗(RCT)(對照組為安慰劑、空白對照或另一種抗氧化劑)，使用的抗氧化劑有18種，共6 264名不育男性。結果顯示，抗氧化劑可能提高妊娠率和活產(chǎn)率；研究還顯示，部分抗氧化劑尤其是復合的抗氧化劑可以改善精子總活力和前向運動精子率。但總體來講，證據(jù)級別尤其是活產(chǎn)率的證據(jù)級別非常低，在去除有偏倚風險的臨床研究后，能增加活產(chǎn)率的證據(jù)就不復存在[88]。同期發(fā)表的薈萃分析和系統(tǒng)評述研究顯示，硒元素、合用左卡尼汀和乙酰左卡尼汀、輔酶Q10可以明顯改善精子活力等精液參數(shù)，合用鋅和葉酸、合用多不飽和脂肪酸EPA(eicosapentaenoic acid，二十碳五烯酸)和DHA(docosahexaenoic aci，二十二碳六烯酸)有助于妊娠率的提高[89]。但隨后JAMA發(fā)表的一項臨床RCT表明，給不孕不育夫婦中的男性補充葉酸和鋅，既不能提高活產(chǎn)率，也不能提高精液參數(shù)(包括精子活力)，甚至其實驗組的DNA碎片率比安慰劑對照組高出2.4%，結果不支持在此類患者中使用葉酸和鋅[90]。左卡尼汀是較常使用的抗氧化劑，國內(nèi)學者認為左卡尼汀可以改善精子活力[91-92]。有趣的是，一項薈萃分析和系統(tǒng)評述研究顯示，補充硒、ω-3脂肪酸和左卡尼汀可以增加總精子活力，但只有左卡尼汀可以改善前向運動精子比例，提示這些抗氧化劑不同的作用機制以及總體活動精子和前向運動精子不同的生理特性[93]。

專家共識14：抗氧化劑用于弱精子癥的治療具有一定的理論依據(jù)和動物實驗基礎，但其廣泛臨床應用的循證醫(yī)學證據(jù)不足。目前大多數(shù)的臨床療效觀察研究中具體抗氧化劑單項研究樣本量較小，各研究的設計方案、研究對象、隨機和對照的方法不同，薈萃分析的異質性也比較大，較難得出證據(jù)級別高的結論。建議臨床醫(yī)生依據(jù)患者疾病特點和藥物的作用機制謹慎積極使用，并做好臨床療效及安全性觀察。(1B)

2.針對病因的藥物治療

(1)抗菌消炎藥：對于明確的男性生殖道或附屬性腺感染，可根據(jù)其明顯的臨床癥狀和細菌學檢查確診，使用敏感的抗生素治療。對懷疑有亞臨床型生殖道感染的弱精子癥患者，如慢性前列腺炎和慢性附睪炎，精漿的生化分析可能提供一定的線索，除試用抗生素治療外，還可酌情考慮使用消炎藥物，但同時要考慮藥物的協(xié)同作用，尤其要注意藥物對生殖的副作用。

(2)內(nèi)分泌療法：對于生殖激素異常引起的弱精子癥，可選用促性腺激素、雌激素受體拮抗劑或芳香化酶抑制劑等調(diào)節(jié)生殖激素的方法。但弱精子癥的治療一般情況下要同時考慮生育結局，鑒于雄激素的使用可能會影響男性患者生精能力，故不推薦使用外源性雄激素治療弱精子癥。

(3)改善局部血循環(huán)：精索靜脈曲張引起的弱精子癥患者可同時存在局部血循環(huán)障礙[94-95]。對于拒絕或不適合手術治療的患者尤其是輕中度精索靜脈曲張患者，可嘗試使用七葉皂苷類或黃酮類藥物增加血管彈性和張力，改善血循環(huán)，改善精子活力。

3.中醫(yī)中藥治療

中醫(yī)學對男性不育癥的認識歷史悠久，診療亦日趨系統(tǒng)規(guī)范[96]，但弱精子癥仍然是中醫(yī)治療的難點和研究熱點，因為臨床實踐中人們發(fā)現(xiàn)，有許多的弱精子癥患者沒有明顯癥狀和體征，即所謂無證可辯。近年來，中醫(yī)學者在繼承傳統(tǒng)中醫(yī)有關男性不育癥的理論和實踐的基礎上，對弱精子癥的病因病機進行了積極探索，提出了“脾腎兩虛夾瘀”為無癥狀性弱精子不育癥基本病理變化的理論觀點，并提出了健脾益腎、活血養(yǎng)精的基本治療原則和相應的治療方案[97]。進而，有學者提出，雖然脾腎不足(“本虛”)是本病的發(fā)病基礎，但“標實”中既有血瘀也存在毒聚集，所以治療既要包括補腎、益精、健脾的扶正治本，也要有活血祛瘀利濕解毒的治標，即扶正祛邪的基本治法[98]。近期也有學者從患者群體普遍具有腎精、氣、陰、陽虧虛及絡脈瘀阻的特點出發(fā)，提出填精、益氣、滋陰、溫養(yǎng)及活血并用，扶正與祛邪兼?zhèn)涞囊婺I通絡基本法則[99]。從臨床治療和動物實驗的機制性研究結果發(fā)現(xiàn)，這些學術思想將中醫(yī)理論與西醫(yī)清除多余氧自由基、提高抗氧化能力、恢復機體氧化和抗氧化動態(tài)平衡的氧化應激學說有機結合起來，為弱精子癥的治療提供了新的思路。事實上，中醫(yī)藥治療弱精子癥或男性不育的機制是多方面的[100]，也有些成功的報道[101]。但總體來講，中醫(yī)藥物治療有效的循證醫(yī)學證據(jù)還是不夠充分。因為國內(nèi)大樣本、規(guī)范的盲法、隨機和對照研究較少，各研究的異質性較大，不利于歸納總結分析。

除中藥治療外，有研究顯示中醫(yī)的針灸療法對改善弱精子癥也有一定療效，值得關注[102-103]。

專家共識15：中醫(yī)藥治療弱精子癥的有效性尚缺少強有力的循證醫(yī)學證據(jù)，但具有一定的理論依據(jù)和實踐效果，建議臨床上積極謹慎使用。由于一些中醫(yī)藥的副作用沒有完全闡明，使用時要謹慎做好評估監(jiān)測；同時，鼓勵開展多中心大樣本的臨床隨機對照研究，進一步證實藥物的有效性和安全性。(1B)

(三)手術治療

之前的研究表明精索靜脈曲張臨床Ⅱ度和Ⅲ度的手術治療效果好。一項關于青年男性臨床精索靜脈曲張的系統(tǒng)評述和薈萃分析研究顯示，精索靜脈曲張患者的精子活力明顯低于對照組，經(jīng)精索靜脈手術治療后，總體精子活力明顯改善。該研究同時顯示，與高位結扎等其他手術比較，只有顯微手術組的效果具有顯著意義[104]。2019年的一項系統(tǒng)評述和薈萃分析將Ⅱ度和Ⅲ度患者按活動精子總數(shù)多少分輕、中、重、極重度組，比較精索靜脈曲張手術前和術后活動精子總數(shù)的改變。結果顯示，精索靜脈曲張手術可以提高患者活動精子總數(shù)，同時也改善了自然妊娠率；輕度組和中度組的精子活力和自然妊娠率的改善更為明顯[105]。近期一項系統(tǒng)評述和薈萃分析專門研究了精索靜脈曲張手術對改善常規(guī)精子參數(shù)和精子DNA碎片指數(shù)的作用，結果發(fā)現(xiàn)，精索靜脈曲張手術不僅可以改善精子活力等參數(shù)，還可以改善精子DNA碎片指數(shù)[106]。

關于亞臨床和臨床Ⅰ度精索靜脈曲張的手術效果，目前存在爭議。先前報道認為亞臨床和臨床Ⅰ度的精索靜脈曲張手術治療效果并不好。但后期研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床精索靜脈曲張患者的顯微手術雖然不能提高自然妊娠率，但可以提高前向運動精子比例[107]。2018年的一項研究回顧性分析了190例臨床和亞臨床精索靜脈曲張男性不育患者接受顯微精索靜脈曲張手術前后運動精子總數(shù)的改變，并進行臨床和亞臨床癥狀組之間的比較；結果發(fā)現(xiàn)手術后兩組運動精子總數(shù)都有明顯改善，且兩組之間受益情況沒有差別[108]。但總體來講，目前有關亞臨床精索靜脈曲張手術療效的系統(tǒng)評述和薈萃分析納入的研究質量較低，也缺乏設計完善的大樣本隨機對照臨床試驗研究，因此依然不足以得出最后的結論，需繼續(xù)研究確認。

目前精索靜脈曲張手術方式主要包括開放手術、腹腔鏡手術、顯微鏡手術和精索靜脈介入栓塞術。總體來講，開放手術效果優(yōu)于栓塞術；與開放手術和腹腔鏡手術相比，顯微精索靜脈結扎術術后復發(fā)率和并發(fā)癥的發(fā)生率低。具體術式的選擇可以結合患者的臨床特點以及醫(yī)療機構的場地、設備和人員條件等進行決定。由于顯微精索靜脈結扎手術療效較好、術后并發(fā)癥少等特點，建議臨床上有條件的單位更多推廣運用。

專家共識16：對于診斷明確的臨床Ⅱ度和Ⅲ度精索靜脈曲張引起的弱精子癥及不育患者應積極手術治療。對于亞臨床和臨床Ⅰ度精索靜脈曲張相關的弱精子癥與男性不育患者，由于手術治療的循證醫(yī)學證據(jù)不足，建議首選保守治療，保守治療無效后再改行手術治療。(1B)

(四)輔助生殖技術

經(jīng)保守或手術治療無效的弱精子癥，可以考慮使用輔助生殖技術(assisted reproductive technology，ART)助孕。ART包括宮腔內(nèi)人工授精(intra-uterine insemination，IUI)、體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)及其衍生的輔助生殖技術ICSI等。ART種類的選擇取決于患者的精子質量、數(shù)量和其它病情，具體實施時，需要輔助生殖實驗室技術人員、臨床醫(yī)護人員和患者之間的密切溝通與協(xié)作。極重度弱精子癥，經(jīng)上述ART仍不能獲得妊娠者，可以考慮睪丸取精后ICSI或采用供精ART。對存在遺傳風險的病例，還需要考慮實施胚胎植入前遺傳學檢測(preimplantation genetic testing，PGT)等。

對于ART中活動力弱或不活動精子，可以嘗試體外使用己酮可可堿[109]、輔酶Q10[110]、肌醇[111-113]等試劑來幫助改善精子活力或選擇適用于ART的精子，但其對ART結局的影響，特別是遠期安全性和對后代的影響尚需進一步觀察。同樣，多次收集短時間禁欲精液，可能獲得更多活動精子，但其對胚胎質量、妊娠結局的影響仍需觀察[114]。

重度弱精子癥時，ICSI治療可能是獲得血親后代的唯一選擇，也有成功報道。例如，基因突變導致的無癥狀性弱精子癥(如MMAF)的ICSI治療累積臨床妊娠率可達52.5%。但ICSI治療前應盡可能明確遺傳學病因，這樣有助于判斷和改善ICSI的治療結局。例如，癥狀性弱精子癥(如PCD)在遺傳病因不明確時臨床妊娠率為36.4%～50.0%，而致病基因突變明確時累積臨床妊娠率可達58.9%；也有初步研究顯示，中心體相關基因CEP135、頂體缺陷相關基因CFAP65以及外動力臂相關基因DNAH17突變的患者行ICSI治療臨床妊娠率很低[115]。另外，ICSI技術存在把疾病傳給下一代的風險，因此，實施前的遺傳學評估和后續(xù)對子代健康和生育力的隨訪尤為重要。

專家共識17：弱精子癥患者行ART治療時，需要依據(jù)不同病情選擇對患者最適宜的治療手段。同時要向患者做好ART治療的風險交代，包括后代遺傳疾病風險的咨詢。(1B)

六、結語

弱精子癥是由單獨或多種病因聯(lián)合作用而導致的一種臨床病癥，是男性不育的重要原因。弱精子癥的臨床處理首先要盡可能明確病因和發(fā)病機制，但現(xiàn)有的診斷和評估手段仍需進一步拓展和完善。臨床治療目前仍以經(jīng)驗性治療為主，以中西醫(yī)結合及多種方法聯(lián)合治療為多見，但臨床治療種類和劑量的選擇，仍需要可靠的臨床數(shù)據(jù)支撐。同時，各種臨床治療方法對胚胎和子代的安全性需要我們高度重視。相信隨著基因組學、蛋白質組學及代謝組學等技術的發(fā)展，人們對弱精子癥病因及病理機制的認識將不斷深入，診斷將更加準確，治療方法將更加精細化，治療效果也將更加確切。

致謝：中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會第五屆委員會生殖男科與精子庫管理學組委員參與了本共識的討論和修改。