李莉 張宇

湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院湖南省人民醫(yī)院麻醉科，湖南長(zhǎng)沙 410005

以嗎啡為代表的阿片類藥物目前仍是圍手術(shù)期以及癌性疼痛和頑固性神經(jīng)病理性疼痛等難治性疼痛類疾病鎮(zhèn)痛治療領(lǐng)域最為常用和有效的藥物[1-2]。但是，無(wú)論經(jīng)何種途徑給藥都無(wú)法避免嗎啡長(zhǎng)期使用誘發(fā)的嗎啡耐受，而嗎啡耐受的產(chǎn)生將會(huì)導(dǎo)致一系列不良后果。迄今尚缺乏針對(duì)嗎啡耐受的有效治療手段。新進(jìn)研究發(fā)現(xiàn)[3]，電針作為非藥物療法可有效延緩嗎啡耐受的發(fā)展，但其作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步探究。因此，本文主要就電針緩解嗎啡耐受的進(jìn)展和機(jī)制研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 嗎啡耐受概述

嗎啡耐受是指，患者長(zhǎng)期使用嗎啡等阿片類藥物所導(dǎo)致疼痛耐受，即在患者長(zhǎng)期以一個(gè)恒定的劑量使用該類藥物，使其藥效逐漸降低，因而需要更高的藥物劑量才能維持最初的鎮(zhèn)痛水平[4-6]。自2000 年以來(lái)，阿片類藥物用量逐漸增加。在加拿大，2001—2003 年每百萬(wàn)人口10 209 的每日劑量增加到2012—2014 年的30 540劑[7]。據(jù)調(diào)查顯示[8]，2001—2011 年，阿片類藥物使用量由30.1 億每日劑量增加到73.5 億每日劑量，消耗量增加了近2.5 倍。嗎啡為主的阿片類藥物耐受發(fā)生率為35%～57%[9]。且在目前的中重度癌痛患者中，嗎啡的使用率高達(dá)89.7%，其中約35.1%的患者在使用嗎啡后1 周內(nèi)產(chǎn)生嗎啡耐受而需增加嗎啡劑量，約71.4%的患者在使用嗎啡后，2 個(gè)月內(nèi)即產(chǎn)生耐受需增加藥物的劑量[10]。而對(duì)于需長(zhǎng)期使用嗎啡為代表的阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的患者，無(wú)論經(jīng)何種途徑給藥，都無(wú)法避免嗎啡長(zhǎng)期使用所導(dǎo)致的劑量增加及耐受[11-12]。而隨著嗎啡耐受的產(chǎn)生將會(huì)導(dǎo)致一系列不良后果[1，13-14]：?jiǎn)岱仁前┩慈A梯治療中最高級(jí)別的鎮(zhèn)痛用藥，一旦產(chǎn)生耐受將面臨無(wú)藥可用的困境；因鎮(zhèn)痛效果欠佳加大劑量，導(dǎo)致的消化道不良反應(yīng)、頑固性便秘和嗜睡等副作用的增加，阿片類藥物誘導(dǎo)痛覺(jué)過(guò)敏產(chǎn)生的可能，藥物依賴、成癮和濫用隱患，甚至引發(fā)嚴(yán)重的阿片類藥物社會(huì)公共衛(wèi)生危機(jī)。因此，針對(duì)嗎啡耐受的防治和更深入的機(jī)制研究以及嗎啡的替代療法的開(kāi)發(fā)仍是目前臨床工作中的重點(diǎn)與難點(diǎn)。

目前針對(duì)嗎啡耐受涉及主要機(jī)制[15]：阿片受體脫敏、下調(diào)、內(nèi)吞；抗阿片物質(zhì)如膽囊收縮素的增生；阿片受體亞型的異聚化等。但是，當(dāng)前仍缺乏針對(duì)上述機(jī)制的特異性治療手段。而臨床成熟使用的阿片受體拮抗劑納洛酮在減少嗎啡耐受的同時(shí)，存在降低嗎啡鎮(zhèn)痛效應(yīng)和增加急性阿片類戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，也極大限制了該治療的使用[16]。因此，亟待發(fā)現(xiàn)嗎啡耐受的新機(jī)制及針對(duì)相關(guān)機(jī)制的特異性治療手段。

2 電針治療與嗎啡耐受

針灸治療作為中華民族的瑰寶之一，它最早出現(xiàn)見(jiàn)于距今2000 多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中[17]。目前，針灸治療包含多種治療方式，如電針治療、艾灸治療、埋線治療等。其中電針是基于傳統(tǒng)針灸結(jié)合電脈沖刺激，將毫針的刺激與電生理效應(yīng)相結(jié)合，以更好地發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)[18]，目前已在臨床各類急慢性疼痛疾病的治療領(lǐng)域中得到了廣泛應(yīng)用。中醫(yī)學(xué)根據(jù)臟腑經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)的論述，提出了疼痛的“氣血運(yùn)行學(xué)說(shuō)”，其更為注重對(duì)內(nèi)臟功能的調(diào)理以及全身氣血的調(diào)節(jié)，以達(dá)到舒筋活絡(luò)止痛之功效[19]。西醫(yī)認(rèn)為，電針主要通過(guò)促進(jìn)人體內(nèi)源性阿片多肽類物質(zhì)的釋放，以及激活或者上調(diào)體內(nèi)的阿片受體來(lái)發(fā)揮它的鎮(zhèn)痛作用[20]。薈萃分析顯示[3，21]，電針在骨癌痛動(dòng)物痛覺(jué)行為學(xué)改善和臨床癌痛管理實(shí)踐中也獲得了極為有效的驗(yàn)證。值得注意的是，近期研究發(fā)現(xiàn)，電針作為非藥物療法同樣可有效延緩大鼠嗎啡耐受的發(fā)展。鄭宇欣等[22]首次對(duì)電針在嗎啡耐受形成過(guò)程中的作用和可能機(jī)制進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)電針刺激能夠緩解大鼠嗎啡耐受，引起了廣大臨床研究人員對(duì)其緩解機(jī)制的探究。王穎等[23]就兩種最常見(jiàn)的針灸治療方式——電針和埋線對(duì)小鼠嗎啡耐受及戒斷的作用進(jìn)行了研究，予以小鼠電針、埋線刺激雙側(cè)腎俞穴，從而發(fā)現(xiàn)電針治療的效果優(yōu)于穴位埋線治療，電針治療是緩解嗎啡耐受更有效的方式。Wang等[24]對(duì)非電針和電針干預(yù)嗎啡耐受小鼠腦干使用高通量RNA-seq 和GO/KEGG 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行功能富集分析發(fā)現(xiàn)，在兩組腦干中53 個(gè)基因顯著差異性表達(dá)，其中與電針治療嗎啡耐受相關(guān)基因參與了細(xì)胞對(duì)生物堿的反應(yīng)、突觸間傳遞、細(xì)胞對(duì)cAMP 的反應(yīng)以及興奮性細(xì)胞外配體門(mén)控離子通道活性等多種生物途徑?？梢?jiàn)，電針緩解嗎啡耐受的機(jī)制存在多重性和復(fù)雜性，仍有待行進(jìn)一步的探究。

3 電針緩解嗎啡耐受與藍(lán)斑核內(nèi)μ 阿片受體

藍(lán)斑核位于第四腦室底，腦橋前部，它由不同的分支組成，沿著背腹軸和后尾軸投射到不同的區(qū)域目標(biāo)[25]。它參與疼痛的雙向調(diào)節(jié)，在疼痛的發(fā)生與抑制上發(fā)揮著重要作用，而μ 阿片受體（μ-opioid receptor，MOR）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布主要集中在藍(lán)斑核等部位[26]。付桃芳等[27]對(duì)電針對(duì)骨癌痛-嗎啡耐受大鼠藍(lán)斑核內(nèi)MOR 表達(dá)的干預(yù)進(jìn)行了研究，予以電針治療后，嗎啡耐受組藍(lán)斑核MOR 陽(yáng)性表達(dá)低于電針組。而嗎啡主要通過(guò)激動(dòng)MOR 受體來(lái)發(fā)揮其藥理作用，從而得出結(jié)論，電針對(duì)抗骨癌痛大鼠嗎啡耐受的機(jī)制可能與其提高藍(lán)斑核內(nèi)MOR 表達(dá)密切相關(guān)，但該實(shí)驗(yàn)未講述電針導(dǎo)致MOR 表達(dá)上升的具體形式。該研究組后續(xù)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)電針通過(guò)提高大鼠藍(lán)斑核內(nèi)MOR 表達(dá)，促進(jìn)MOR 內(nèi)吞，從而促進(jìn)嗎啡對(duì)MOR 的作用，以緩解骨癌痛-嗎啡耐受大鼠的機(jī)械痛閾[28]，因此MOR 對(duì)于電針緩解嗎啡耐受有著不可忽視的作用，但是目前主要集中于藍(lán)斑核內(nèi)MOR 的研究，對(duì)于其他部位如嗎啡耐受形成部位——脊髓中的MOR 受體有無(wú)影響，目前暫不明確。

4 電針緩解嗎啡耐受與炎癥因子

炎癥因子的釋放在形成嗎啡耐受中起著重要作用[29]，如NOD 樣受體蛋白3 炎癥小體，是一種胞質(zhì)內(nèi)蛋白復(fù)合物，在嗎啡長(zhǎng)時(shí)間使用過(guò)程中，其表達(dá)上調(diào)，從而使白介素-18 和白介素-1β 釋放增多，而這些促炎細(xì)胞因子促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)，促使N-甲基-D-天冬氨酸受體活化，使神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流，增加疼痛有關(guān)神經(jīng)元的興奮性，從而介導(dǎo)了嗎啡耐受的產(chǎn)生[30]。有研究表明[31]予以電針干預(yù)后，電針組大鼠脊髓背角NOD 樣受體蛋白3 炎癥小體、促炎細(xì)胞因子白介素-18 和白介素-1β 含量均低于嗎啡耐受組，最終得出電針緩解嗎啡耐受效應(yīng)機(jī)制可能與下調(diào)脊髓背角NOD 樣受體蛋白3 炎癥小體、減少白介素-18 和白介素-1β 的釋放有關(guān)[31]?？梢?jiàn)電針可能通過(guò)抑制炎癥因子釋放，從而減少膠質(zhì)細(xì)胞的激活、緩解神經(jīng)炎癥反應(yīng)，以達(dá)到緩解嗎啡耐受這一作用。

5 電針緩解嗎啡耐受與辣椒素受體

辣椒素受體（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）已被認(rèn)為是熱和機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)展的重要分子靶點(diǎn)，它在嗎啡耐受的形成中也扮演了重要角色[32]。TRPV1 在背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)和迷走神經(jīng)元等感覺(jué)神經(jīng)元中廣泛表達(dá)[33]。TRPV1 的激活可以增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α 和白介素-1β 的產(chǎn)生，促炎細(xì)胞因子通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和活化。而活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放炎癥介質(zhì)如前列腺素、趨化因子、細(xì)胞因子等，從而導(dǎo)致疼痛及痛覺(jué)過(guò)敏的產(chǎn)生[34]。TRPV1 除了參與炎性痛、神經(jīng)痛等多種疼痛形成外，有研究表明[22]，在嗎啡耐受大鼠中，背根神經(jīng)節(jié)中的TRPV1 磷酸化水平上升，可見(jiàn)TRPV1 也參與嗎啡耐受的形成。但是該實(shí)驗(yàn)未闡明抑制TRPV1 表達(dá)的具體機(jī)制。黃美娜等[35]繼續(xù)就電針緩解嗎啡耐受以及其抑制背根神經(jīng)節(jié)中TRPV1 表達(dá)的具體機(jī)制展開(kāi)了研究[36]，探索電針緩解大鼠嗎啡耐受與TRPV1 磷酸化水平的關(guān)系。結(jié)果表明電針組中背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)磷酸化TRPV1 表達(dá)少于嗎啡耐受組，得出電針緩解嗎啡耐受可能與抑制背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)TRPV1 磷酸化水平有關(guān)。有研究證實(shí)TRPV1 也存在于脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞，其激活可導(dǎo)致脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，因此上述實(shí)驗(yàn)是否與減少背根神經(jīng)節(jié)中星形膠質(zhì)細(xì)胞激活有關(guān)，目前還暫未可知。

6 骨邊刺合并電針緩解嗎啡耐受

骨邊針是指在辨證取穴前提下，盡可能選取骨骼附近的穴位及進(jìn)針點(diǎn)，使針尖刺達(dá)骨邊，并進(jìn)行操作的方法，對(duì)各類疼痛具有良好的緩解作用[37]。有研究表明[38]骨邊刺合并電針治療能有效緩解骨癌痛大鼠模型的嗎啡耐受，其可能與增加藍(lán)斑核GRK5 的表達(dá)，下調(diào)β-arrestin2、PKCα 表達(dá)及其磷酸化的程度，從而緩解阿片受體的脫敏，從而達(dá)到緩解嗎啡耐受的作用。鐘雪梅等[39]也對(duì)骨邊刺合并電針緩解嗎啡耐受的機(jī)制進(jìn)行了研究。脊髓組蛋白去乙酰化酶參與了MOR 的基因調(diào)整。與嗎啡耐受組相比，電針組大鼠脊髓去乙?；副磉_(dá)下調(diào)，MOR 表達(dá)上調(diào)，嗎啡耐受的程度降低。得出該治療減緩骨癌痛嗎啡耐受可能與下調(diào)背根神經(jīng)節(jié)中去乙?；傅鞍妆磉_(dá)從而上調(diào)MOR蛋白表達(dá)有關(guān)。通過(guò)上述兩個(gè)實(shí)驗(yàn)，可以推斷骨邊針結(jié)合電針刺激緩解嗎啡耐受可能與MOR 的表達(dá)上調(diào)有關(guān)，但目前尚未確定骨邊針的具體取穴部位以及其作用MOR 的具體部位仍有待探究。

7 小結(jié)

上述研究均表明電針治療可有效緩解嗎啡耐受的產(chǎn)生并且充分探討了其可能的緩解機(jī)制，但由于各實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法存在的差異，目前尚不能得出完整的電針緩解嗎啡耐受機(jī)制。此外，目前電針緩解嗎啡耐受的研究中，在穴位選擇方面主要集中在“足三里”“腎俞”“昆侖”“三陰交”等，這些穴位皆有臟腑平衡、疼痛緩解、提升痛閾之功效。但是由于各選取的電針刺激的穴位不同，因而對(duì)嗎啡耐受的緩解作用效果不一致，較難將其療效進(jìn)行對(duì)比及療法推廣，因此在臨床選取具體的穴位方面仍有待商榷。與此同時(shí)，在電針治療嗎啡耐受的介入時(shí)機(jī)、電針刺激強(qiáng)度和作用時(shí)間等方面，目前仍缺乏對(duì)照研究，尚不能明確以上參數(shù)改變對(duì)療效的影響。

綜上所述，電針能有效緩解嗎啡耐受的形成，但其具體的方法和機(jī)制仍有待行進(jìn)一步探究。相信隨著對(duì)電針治療的進(jìn)一步研究以及臨床試驗(yàn)的不斷探索，電針治療會(huì)成為臨床治療嗎啡耐受領(lǐng)域新的方向和曙光。