朱 慧，于松楊

（1.濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺 264003 ；2.威海市立醫(yī)院麻醉科，山東 威海 264200）

氯胺酮在20 世紀(jì)60 年代被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床麻醉。但此藥具有神經(jīng)損傷作用。有研究顯示，氯胺酮可以誘發(fā)新生動物神經(jīng)缺陷和神經(jīng)元細(xì)胞死亡。此藥曾是深受大家喜愛的完美的麻醉劑，而這一角色被改變的一個重要原因就是它的精神副作用[1]。研究表明，氯胺酮是由其兩種光學(xué)對映體——左旋和右旋氯胺酮組成的苯甲酰己基胺衍生物[2]。1971 年，hudyma 等將艾司氯胺酮從氯胺酮中拆分出來。20 世紀(jì)90 年代，艾司氯胺酮注射液在德國等歐洲國家上市，用于臨床鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜。此藥不僅麻醉鎮(zhèn)痛催眠作用強(qiáng)，且使用劑量小，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床。此藥于2019 年在我國正式上市，隨后得到了醫(yī)務(wù)工作者的廣泛關(guān)注。本文主要對艾司氯胺酮作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行分析。

1 艾司氯胺酮的作用機(jī)制

我們現(xiàn)在臨床常用的氯胺酮是由兩個純光學(xué)異構(gòu)體組成的手性結(jié)構(gòu)物, 這兩個異構(gòu)體的麻醉效力和結(jié)合位點(diǎn)不同[3]。艾司氯胺酮的作用位點(diǎn)與外消旋氯胺酮相同。氯胺酮的作用機(jī)制復(fù)雜，可以與很多結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，例如：谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)、NMDA(N- 甲基-D-天冬氨酸)和非NMDA 受體[4]。氯胺酮的促遺忘、鎮(zhèn)痛、保護(hù)神經(jīng)等作用與NMDA 受體的拮抗作用有關(guān)，右旋氯胺酮對NMDA 受體的活性是其對映體的3 ～4 倍[5]。除此之外，氯胺酮還與阿片受體、單胺受體、膽堿受體、煙堿受體和毒扁豆堿受體等結(jié)合位點(diǎn)相互作用。左旋氯胺酮對阿片受體的親和力僅為右旋氯胺酮的1/2 ～1/3。氯胺酮還可以與鈉通道、L 型鈣通道和鉀通道相互作用而產(chǎn)生其他作用[6], 例如氯胺酮的局部麻醉特性與氯胺酮對鈉通道的拮抗作用有關(guān)[7]。艾司氯胺酮在麻醉效力方面是外消旋氯胺酮的2 倍[8]。研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后給予亞麻醉劑量的氯胺酮能夠抑制顱腦損傷后IL-6 和TNF-α 的產(chǎn)生, 發(fā)揮抗炎作用，提高ATP 含量，減少自噬蛋白的合成，初步揭示了亞麻醉劑量氯胺酮神經(jīng)保護(hù)的作用機(jī)制[9]。Zou 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，對正在發(fā)育過程中的動物使用氯胺酮，則會使更多的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。艾司氯胺酮的使用劑量比氯胺酮小，清除率比氯胺酮高，所以相比之下艾司氯胺酮的神經(jīng)毒性會小很多。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時，會產(chǎn)生大量的促炎因子；而有研究表明，艾司氯胺酮可以降低這些炎癥因子的水平，從而產(chǎn)生抗炎作用。Luggya等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)也證實(shí)，在擇期手術(shù)中使用小劑量的艾司氯胺酮可以降低患者的IL-6 水平。

2 艾司氯胺酮的臨床應(yīng)用

2.1 小兒麻醉

小兒各項(xiàng)生理功能的特殊性決定了小兒麻醉需要比成人麻醉更加慎重，尤其在藥物使用劑量方面需要更為嚴(yán)格。艾司氯胺酮可以保持心肺功能的穩(wěn)定，并且緩慢給藥后還可以保留自主呼吸。自此藥上市以來，大量的研究已證實(shí)其安全性較高，可以用于小兒手術(shù)的麻醉[12]。

2.1.1 麻醉前用藥 劉光等[13]對行尿道下裂手術(shù)的患兒（觀察組）在麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射艾司氯胺酮0.5mg/kg，結(jié)果顯示觀察組患兒的術(shù)中疼痛評分顯著低于對照組，并且觀察組炎癥因子水平顯著下降，不良反應(yīng)較輕，對其術(shù)后康復(fù)有益。Marhofer 等[14]在研究中將艾司氯胺酮通過直腸給藥用于小兒麻醉前，結(jié)果顯示，單用艾司氯胺酮組和艾司氯胺酮與咪達(dá)唑侖合用組的麻醉效果沒有顯著差異，但是單用艾司氯胺酮組的不良反應(yīng)比另外兩組多，可見對于艾司氯胺酮經(jīng)直腸用于小兒麻醉前還需要進(jìn)行更多的研究。

2.1.2 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜 艾司氯胺酮具有明確的鎮(zhèn)痛作用，其可以促使人體產(chǎn)生一種特殊的麻醉狀態(tài)（即分離麻醉），其促發(fā)這種麻醉狀態(tài)的效果優(yōu)于其他麻醉鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥，且鎮(zhèn)痛時間長[12]。Koinig 等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)對比在兒童骶管內(nèi)和肌肉中注射艾司氯胺酮效果的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在骶管內(nèi)注射艾司氯胺酮比肌注作用時間更長，效果更好，注射后血流動力學(xué)平穩(wěn)，且不會引起呼吸抑制。艾司氯胺酮還可以與局麻藥布比卡因聯(lián)合應(yīng)用于骶管阻滯，鎮(zhèn)痛時間遠(yuǎn)長于單獨(dú)使用布比卡因，不會增加患兒的血壓心率，沒有任何不良反應(yīng)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，對腸套疊需行復(fù)位患兒進(jìn)行鎮(zhèn)靜時，相比嗎啡組，使用艾司氯胺酮組的鎮(zhèn)靜成功率更高，達(dá)到90%，且復(fù)發(fā)概率低，同時還可以縮短手術(shù)時間和住院時間[17]。Haeseler 等[18]將咪達(dá)唑侖復(fù)合艾司氯胺酮用于小兒磁共振檢查中的鎮(zhèn)靜，結(jié)果顯示鎮(zhèn)靜效果好，患兒的住院時間縮短，且沒有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

2.1.3 急診科的應(yīng)用 Patel 等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，發(fā)現(xiàn)為急診科前臂骨折患兒使用艾司氯胺酮進(jìn)行鎮(zhèn)靜的效果較好，151 例患兒中無1 例出現(xiàn)不良反應(yīng)。Kuypers 等[20]發(fā)現(xiàn)，兒科患者在急診科進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜（PSA）治療時最常使用的藥物是艾司氯胺酮，而異丙酚更適合用于年齡大一點(diǎn)兒的患者。

2.2 成人麻醉

2.2.1 全身麻醉 目前已證實(shí)艾司氯胺酮可以安全地用于成人麻醉的誘導(dǎo)和維持中，適用于多類手術(shù)。Tu 等[21]將80 例老年患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，觀察組給予艾司氯胺酮(0.5mg/kg) 和異丙酚誘導(dǎo)，對照組給予舒芬太尼和異丙酚誘導(dǎo)；結(jié)果顯示，艾司氯胺酮更利于老年患者的血流動力學(xué)穩(wěn)定，可減輕應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)，對患者術(shù)后認(rèn)知功能的恢復(fù)有利。有研究者[22]在心臟手術(shù)中行麻醉誘導(dǎo)之后，為患者靜脈注射艾司氯胺酮75μg/kg,15 分鐘后以1.25μg/kg/min 的速度持續(xù)泵注此藥48 小時；結(jié)果顯示，術(shù)后患者使用鎮(zhèn)痛藥物的劑量明顯少于安慰劑組，其鎮(zhèn)痛滿意度更高，認(rèn)知功能和鎮(zhèn)靜評分較好。有研究者[23]在脊柱手術(shù)中為患者靜脈注射艾司氯胺酮0.5mg/kg,然后繼續(xù)為其靜脈滴注此藥0.25mg/kg/h，直到手術(shù)結(jié)束；結(jié)果顯示，術(shù)后1 年艾司氯胺酮組每天使用止痛藥的藥量減少，視覺模擬評分較低，患者術(shù)后仍工作的比例高于安慰劑組。

2.2.2 椎管內(nèi)麻醉 有研究[24]表明，艾司氯胺酮能夠以硬膜外輸注的方式用于胸外科手術(shù)中。該研究中，對照組從切皮開始使用0.25% 羅哌卡因，術(shù)中以6mL/h 的速度持續(xù)硬膜外輸注此藥；氯胺酮組使用艾司氯胺酮，以0.25mg/kg/h 的速度硬膜外給藥。結(jié)果顯示，氯胺酮組術(shù)中使用芬太尼的劑量顯著小于對照組，術(shù)后48 小時內(nèi)的鎮(zhèn)痛效果也優(yōu)于對照組，且沒有明顯的不良反應(yīng)。Himmelseher 等[25]在研究中將艾司氯胺酮聯(lián)合羅哌卡因硬膜外麻醉應(yīng)用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，對照組只使用羅哌卡因進(jìn)行硬膜外麻醉，觀察組使用羅哌卡因和艾司氯胺酮（0.25mg/kg）進(jìn)行硬膜外麻醉，術(shù)后都采用羅哌卡因進(jìn)行硬膜外自控鎮(zhèn)痛。研究結(jié)果顯示，兩組在術(shù)中和術(shù)后8 小時內(nèi)的鎮(zhèn)痛評分和疼痛程度無明顯差異，但在術(shù)后24 小時和48 小時，聯(lián)合使用羅哌卡因和艾司氯胺酮的患者其疼痛評分和疼痛程度明顯低于單用羅哌卡因的患者。

2.2.3 神經(jīng)阻滯麻醉 有研究者[26]為接受臂叢神經(jīng)阻滯麻醉的上肢手術(shù)患者在切皮前10 分鐘緩慢靜脈注射艾司氯胺酮0.5mg/kg，結(jié)果顯示，使用艾司氯胺酮的患者術(shù)中的血流動力學(xué)指標(biāo)比安慰劑組更穩(wěn)定，且不抑制呼吸，術(shù)后使用鎮(zhèn)痛藥更少。

2.3 產(chǎn)科麻醉

有研究[27]表明，艾司氯胺酮用于剖宮產(chǎn)手術(shù)中安全有效，對胎兒和產(chǎn)婦沒有明顯的不良影響，且不影響母乳喂養(yǎng)。該研究中在進(jìn)行硬膜外麻醉后，先為產(chǎn)婦肌內(nèi)注射艾司氯胺酮0.5mg/kg, 待胎兒出生10 分鐘后再以2μg/kg/min 的速度持續(xù)靜脈注射此藥12 小時，術(shù)后行嗎啡靜脈注射自控鎮(zhèn)痛。結(jié)果顯示，這些產(chǎn)婦的血流動力學(xué)指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異，但其在術(shù)后首次追加嗎啡的時間明顯更長, 嗎啡消耗總量更少，鎮(zhèn)痛效果更好。

2.4 鎮(zhèn)痛

艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用有目共睹，這可能與艾司氯胺酮可以減輕病人術(shù)后的內(nèi)臟疼痛敏感化有關(guān)[25]。艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果與劑量有關(guān)系，Argiriadou 等[28]將艾司氯胺酮用于腹部手術(shù)，他們將行腹部手術(shù)的病人隨機(jī)分為三組，第Ⅰ組注射生理鹽水作為安慰劑組，第Ⅱ組在術(shù)前給予艾司氯胺酮0.5mg/kg, 第Ⅲ組術(shù)前給予艾司氯胺酮0.5mg/kg, 術(shù)中每隔20min 重復(fù)注射艾司氯胺酮0.2mg/kg。結(jié)果顯示，第Ⅲ組病人術(shù)后追加使用額外鎮(zhèn)痛藥（非甾體抗炎藥）的劑量小于前兩組，其情緒比前兩組更好。Snijdelaar 等[29]研究了前列腺癌根治術(shù)中使用艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果，分別在誘導(dǎo)前5 分鐘靜脈注射0.1mg/kg 艾司氯胺酮（觀察組）或者生理鹽水（對照組）, 之后持續(xù)泵注2μg/kg/min的艾司氯胺酮或生理鹽水，術(shù)中若有血壓、心率升高超過基線10% 的情況（表明可能存在鎮(zhèn)痛效果不佳的情況），則通過靜脈給予嗎啡50mg/kg 來完善鎮(zhèn)痛，縫皮時停止泵注艾司氯胺酮或生理鹽水，術(shù)后讓患者使用自控鎮(zhèn)痛泵進(jìn)行鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵里的藥物是艾司氯胺酮和嗎啡或生理鹽水和嗎啡。研究結(jié)果顯示，使用艾司氯胺酮的觀察組其鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于對照組，并且前者在術(shù)中和術(shù)后48 小時的嗎啡用量比后者減少約三分之一，可見艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果很好。

2.5 診斷性檢查中的應(yīng)用

將艾司氯胺酮與苯磺酸瑞馬唑侖聯(lián)合用于內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)中，病人鎮(zhèn)痛效果好，蘇醒時間短，呼吸和循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定[30]。有研究[31]顯示，在宮腔鏡檢查中，丙泊酚復(fù)合艾司氯胺酮組比單獨(dú)丙泊酚組的蘇醒時間更短，應(yīng)用艾司氯胺酮可減輕術(shù)后宮縮痛，減少丙泊酚用量。小兒MRI 檢查中使用艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的效果好，且安全性較高[32]。

2.6 難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療

難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生時突觸上NMDA 受體進(jìn)行性增加，作為NMDA 受體的拮抗劑，艾司氯胺酮可用于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療[33]。當(dāng)一線和二線藥物治療無效時，可以在腦電圖的監(jiān)測之下使用艾司氯胺酮治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，并且研究顯示在早期使用效果最好[34]。

2.7 抗抑郁

2019 年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)艾司氯胺酮鼻噴劑應(yīng)用于難治性抑郁癥的治療。艾司氯胺酮的抗抑郁作用機(jī)制比較復(fù)雜，比較流行的相關(guān)學(xué)說首先是艾司氯胺酮對NMDA 受體的阻斷和AMPA 受體的激活可促進(jìn)腦源性營養(yǎng)因子的釋放，從而產(chǎn)生抗抑郁作用；其次是艾司氯胺酮可促進(jìn)突觸的發(fā)生和增強(qiáng)[35]。早在2000 年就有研究表明，靜脈注射氯胺酮可使抑郁癥患者在72 小時內(nèi)有明顯的癥狀改善[36]。Wang等[37]研究了不同劑量艾司氯胺酮對宮頸癌患者的抗抑郁作用，結(jié)果顯示，0.5mg/kg 和0.25mg/kg 的艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用和短期的抗抑郁作用比消旋氯胺酮好，且高劑量的療效優(yōu)于低劑量。有研究者[38]在剖宮產(chǎn)手術(shù)中于胎兒娩出后為產(chǎn)婦靜脈注射0.5mg/kg 的艾司氯胺酮（濃度1mg/mL）, 輸注10 分鐘，結(jié)果顯示這些產(chǎn)婦術(shù)后使用鎮(zhèn)痛藥的劑量、術(shù)后3 天和6 周的愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表評分均低于對照組。

2.8 慢阻肺和哮喘治療中的應(yīng)用

艾司氯胺酮可以用于COPD 和 哮喘患者氣管插管時的誘導(dǎo)用藥和維持用藥。慢阻肺患者接受無創(chuàng)通氣時，艾司氯胺酮和咪達(dá)唑侖、異丙酚聯(lián)合鎮(zhèn)靜可以減少患者通氣時的不適，避免患者的焦慮和躁動[34]。

2.9 其他應(yīng)用

艾司氯胺酮麻醉誘導(dǎo)可以安全應(yīng)用于眼科手術(shù)，但會小幅度地增加眼內(nèi)壓，在患者睜眼的情況下或者對于有青光眼的患者，最好避免使用艾司氯胺酮。有報道顯示，艾司氯胺酮會使甲狀腺功能亢進(jìn)的患者或接受甲狀腺素治療的患者出現(xiàn)高血壓和室上性心動過速，所以這兩類患者應(yīng)避免使用艾司氯胺酮[39]。

3 不良反應(yīng)

艾司氯胺酮常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐，血壓心率增加，還有患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)，如頭暈、噩夢、多夢等，但這些不良反應(yīng)通常與劑量和輸注速度呈正相關(guān)，且大多是自發(fā)可逆的。

4 結(jié)語

艾司氯胺酮在國外已經(jīng)廣泛應(yīng)用，安全性高，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于氯胺酮，且不良反應(yīng)較氯胺酮輕。國內(nèi)在引進(jìn)此藥以后，也在逐漸使用并積累經(jīng)驗(yàn)，希望未來艾司氯胺酮能在臨床中擁有更好的發(fā)展前景。