朱迪，曹燁民

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 脈管病科，上海 200082）

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥是動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis, AS）在下肢的一種表現(xiàn)形式，是由于動(dòng)脈粥樣硬化引起的下肢供血?jiǎng)用}內(nèi)膜增厚、管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致肢體缺血的慢性進(jìn)展性疾病，其臨床表現(xiàn)主要為間歇性跛行、皮溫降低、靜息痛、缺血性潰瘍，甚至壞疽等[1]。下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥為中老年患者常見疾病，男性發(fā)病率高于女性，且常合并冠心病、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。目前治療AS的藥物主要針對脂質(zhì)代謝和血小板活化途徑，如他汀類和阿司匹林。他汀類藥物和阿司匹林均具有多效性作用，除降脂外還有抗炎作用[3]，并可能影響AS炎癥[4]。此外，對炎癥通路藥物的開發(fā)及對中藥抗炎治療的開展有望成為AS新治療途徑。本文對廣泛抗炎特性常規(guī)藥物、靶向特定炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子藥物及中藥在AS治療中的作用作一綜述。

1 AS炎癥發(fā)病機(jī)制

AS現(xiàn)在被認(rèn)為是脂質(zhì)代謝改變、氧化應(yīng)激及炎癥之間復(fù)雜的相互作用。早在1999年ROSS等[5]提出了AS的炎癥免疫理論，炎癥反應(yīng)貫穿AS始終。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和脂質(zhì)代謝紊亂是引發(fā)動(dòng)脈硬化的始動(dòng)因素。AS早期在高血壓、高血脂、高血糖等多種危險(xiǎn)因素作用下，血管局部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）等損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能障礙，血管壁通透性增加，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)皮下方，同時(shí)釋放黏附分子（VCAM、P選擇素、E選擇素等），促進(jìn)單核細(xì)胞、T細(xì)胞黏附，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)活化為巨噬細(xì)胞，攝取脂質(zhì)變成泡沫細(xì)胞并聚集形成脂質(zhì)條紋[6]。AS進(jìn)展期主要表現(xiàn)為血管壁局部的增生性炎癥，炎癥細(xì)胞和單核細(xì)胞隨后釋放的單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）激活介質(zhì)中的白細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生增殖，同時(shí)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞浸潤，血管發(fā)生重構(gòu)[7]。AS后期巨噬細(xì)胞衍生的基質(zhì)金屬蛋白酶降解各種類型細(xì)胞外基質(zhì)，血管平滑肌細(xì)胞在局部炎癥的作用下發(fā)生死亡或凋亡，導(dǎo)致斑塊破裂、血栓形成等[8]。

AS現(xiàn)在被定義為一種慢性炎癥疾病，炎癥反應(yīng)貫穿AS的各個(gè)階段，炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）、促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可引起內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和趨化因子，這一發(fā)現(xiàn)為AS的炎癥基礎(chǔ)提供了支持[9]。整個(gè)過程包括血管內(nèi)皮損傷、炎癥細(xì)胞浸潤、脂質(zhì)沉積、纖維細(xì)胞增生等多種復(fù)合病變[10]。炎癥通常是一個(gè)經(jīng)過充分研究的治療靶點(diǎn)，控制炎癥策略已經(jīng)成功地應(yīng)用于對抗許多疾病，炎癥似乎也成為治療AS的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

2 廣泛抗炎藥物

2.1 他汀類藥物

他汀類藥物常用于AS治療，是臨床降脂的首選，常用的有瑞舒伐、阿托伐、辛伐他汀鈣片等[11]。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶還原酶的抑制劑，可抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，有效調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)血脂水平[12]。除了對脂質(zhì)的影響，他汀類藥物還具有多種抗炎作用。臨床上，他汀類藥物已被證明可以降低促炎細(xì)胞因子水平，如CRP等，顯著降低不良心血管事件的發(fā)生率，并且與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）無關(guān)[13]。

他汀類藥物抑制巨噬細(xì)胞生長，降低促炎細(xì)胞因子水平，下調(diào)內(nèi)皮黏附分子表達(dá)，阻止單核細(xì)胞募集，抑制T細(xì)胞活化，減輕炎癥反應(yīng)[14]，增加一氧化氮的生物利用度，降低血清中升高的丙二醛（MDA）水平，抑制氧化應(yīng)激和血管炎癥。他汀類藥物通過以上途徑改善內(nèi)皮功能障礙[15]，同時(shí)改變金屬蛋白酶活性，增加斑塊穩(wěn)定性[16-17]。除此以外，有研究[18]表明NLRP3炎癥小體及其下游介質(zhì)是他汀類藥物在炎癥疾病中的重要靶標(biāo)。這可能有助于探究他汀類藥物對AS進(jìn)展的抗炎作用機(jī)制。

2.2 阿司匹林

阿司匹林是臨床治療AS血栓形成的常用藥物，可抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成。其主要成分乙酰水楊酸最初被用作抗炎藥物[19]，早期研究顯示阿司匹林可以降低CRP水平[20]，是最早證明能有效預(yù)防心血管疾病的藥物之一。

阿司匹林在心血管預(yù)防中的作用可以通過許多與血小板抑制和繼發(fā)性抗炎作用的相關(guān)機(jī)制來介導(dǎo)。AS發(fā)展過中，血小板可以通過分泌促炎和促凝血分子來增強(qiáng)炎癥，并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化凝血，阿司匹林可抑制血小板環(huán)氧化酶-1，防止血小板黏附聚集，通過血小板抑制發(fā)揮抗炎作用[21]。其抗炎途徑還包括抑制NF-κB的活性，減少M(fèi)CP-1、黏附分子及IL-6表達(dá)[22]，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，還可通過內(nèi)源性抗炎脂質(zhì)——脂氧素發(fā)揮抗炎作用[23]，增加斑塊穩(wěn)定性并有效治療AS[24]。

此外，阿司匹林的衍生物，阿司匹林-丁香酚酯（AEE）也具有抗動(dòng)脈粥樣硬化活性。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，AEE可改善高脂肪飲食AS金黃地鼠主動(dòng)脈弓的病理特征，顯著降低AS指數(shù)，其作用機(jī)制可能是通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低黏附分子水平從而減少血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生[25]。

他汀類藥物和阿司匹林具有抗炎作用，除此以外，一些具有免疫抑制作用的藥物，如秋水仙堿和甲氨蝶呤，也可對抗AS[26]。

2.3 秋水仙堿

秋水仙堿是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的一線用藥。因其具有抗炎和抗纖維化活性被用于治療AS等炎癥疾病。秋水仙堿的抗炎機(jī)制主要是通過下調(diào)多種炎癥途徑包括抑制磷脂酶A2、減少單核細(xì)胞等釋放白三烯B4和前列腺素E2；抑制TNF-α表達(dá)；通過微管蛋白抑制中性粒細(xì)胞功能，減少內(nèi)皮黏附，從而抑制炎癥，增加斑塊穩(wěn)定[27-29]，并減小冠狀動(dòng)脈疾病復(fù)發(fā)率[30]。一些研究證實(shí)秋水仙堿通過抑制NLRP3炎癥小體來抑制IL-1β、IL-6及CRP的炎癥反應(yīng)軸發(fā)揮抗炎作用[31-32]。2項(xiàng)隨機(jī)研究“低劑量秋水仙堿用于心血管疾病的二級預(yù)防”（LoDoCo）和“秋水仙堿心血管結(jié)局試驗(yàn)”（COLCOT）均表明秋水仙堿0.5 mg/d的治療可顯著降低缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[33-34]。秋水仙堿可降低AS危險(xiǎn)事件的發(fā)生率，但這一研究仍處于初步階段，需要更多的臨床研究來說明其在AS治療中的適用性。

2.4 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是一種非特異性抗炎藥，用于治療炎癥性風(fēng)濕性疾病和癌癥，在抑制炎癥的同時(shí)對AS過程中的其他細(xì)胞因子水平影響甚微，可以更好地用于AS抗炎治療。甲氨蝶呤通過抑制葉酸代謝，減弱T細(xì)胞增殖而發(fā)揮抗炎作用，另有研究表明甲氨蝶呤可以調(diào)節(jié)黏附分子和E-選擇素的表達(dá)，抑制環(huán)氧化酶和脂氧合酶，降低CRP水平，調(diào)節(jié)IL-6、TNF-α及金屬蛋白酶的分泌[17，35]。但在最近的心血管炎癥減少試驗(yàn)（CIRT）Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，研究了低劑量甲氨蝶呤(10 mg/周)替代廣譜抗炎方法是否可以降低心血管事件發(fā)生率，結(jié)果表明，甲氨蝶呤既不會(huì)降低IL-1β，IL-6及CRP，也不會(huì)降低心血管事件發(fā)生率[36]。因CIRT未設(shè)置CRP納入標(biāo)準(zhǔn)，所以抗細(xì)胞因子或抗炎療法可能僅在具有明確促炎信號的AS患者中有效。此外，可能存在其他潛在的抗炎機(jī)制。

AS相關(guān)炎癥由不同的細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、細(xì)胞途徑等介導(dǎo)，這也為AS的抗炎治療提供了顯著的靶點(diǎn)。新型抗炎療法將取決于靶點(diǎn)與疾病特別相關(guān)的明確途徑，因此，阻斷AS病程中關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子和炎癥信號通路有利于AS的治療。

3 靶向特定抗炎藥物

3.1 靶向NLRP3炎癥小體

NLRP3炎癥小體是巨噬細(xì)胞炎癥和焦亡的關(guān)鍵參與者，參與AS斑塊的形成。NLRP3受到病原體等危險(xiǎn)因素刺激后，募集一系列效應(yīng)蛋白，形成NLRP3炎癥小體復(fù)合物，最終產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子IL-1β和IL-18。他汀類藥物可阻斷與人單核細(xì)胞系中NLRP3表達(dá)相關(guān)的TLR4/MyD88/NF-kB途徑，并誘導(dǎo)IL-1β減少[37]。一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究[38]顯示，AS患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中NLRP3的mRNA和蛋白表達(dá)升高，在接受阿托伐他汀治療8個(gè)月后，NLRP3及其下游炎癥細(xì)胞因子IL-1β/IL-18水平顯著降低。在目前的AS現(xiàn)有的治療中，他汀類藥物和秋水仙堿可通過NLRP3炎癥小體發(fā)揮抗炎效應(yīng)。

MCC950是已知的NLRP3特異性抑制劑，可以減少糖尿病血管病變過程中的單核巨噬細(xì)胞、IL-1β、TNF-α及細(xì)胞內(nèi)黏附分子的含量，抑制MCP-1炎癥基因的表達(dá)，并降低氧化應(yīng)激，從而抑制斑塊發(fā)展，改善血管功能。因此，靶向NLRP3介導(dǎo)的炎癥可能是一種有效的治療策略[39-40]。

3.2 靶向IL-1信號通路

IL-1β是重要的血管和全身炎性介質(zhì)，被認(rèn)為是一種關(guān)鍵的致AS細(xì)胞因子，并可誘導(dǎo)IL-6和下游炎癥標(biāo)志物CRP的產(chǎn)生，因此IL-1信號通路是AS治療的一個(gè)有價(jià)值的靶點(diǎn)[41]。

卡納單抗（Canakinumab）是一種與IL-1β結(jié)合的人單克隆抗體，阻斷IL-1β與IL-1R的相互作用，防止炎癥反應(yīng)發(fā)生，于2009年被批準(zhǔn)用于治療某些炎癥性疾病[42]。一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)CANTOS（Canakinumab抗炎血栓形成研究）研究表明，IL-1β的特定靶向可以顯著降低心血管事件發(fā)生率，并有效降低患者（CRP＞2 mg/L）血漿中炎癥標(biāo)志物CRP和IL-6的基線水平，且不影響LDL-C或HDL-C水平[43]。治療3個(gè)月后，與安慰劑相比，中劑量治療可降低患者心肌梗死、卒中發(fā)生率和病死率，這項(xiàng)研究成果首次確立了抗炎療法減少心血管事件的發(fā)生[44]，證明了IL-1信號通路在AS中的作用。且有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-1β的缺乏可有效抑制ApoE-/-小鼠斑塊的進(jìn)展[45]；通過注射外源性IL-1β或減少IL-1Ra可導(dǎo)致斑塊生長和動(dòng)脈粥樣硬化惡化[46]。因此，這為治療性干預(yù)IL-1β的產(chǎn)生及改善心功能，促進(jìn)心血管疾病的轉(zhuǎn)歸提供了證據(jù)。

3.3 PCSK9抑制劑

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素Kexin9型（PCSK9）介導(dǎo)低密度脂蛋白受體（LDL-R）降解，可增加循環(huán)中的LDL水平，導(dǎo)致高脂血癥[47]。血管細(xì)胞中的PCSK9可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子、黏附分子等表達(dá)，并激活ROS/NF-κB/LOX-1/oxLDL信號軸，增加單核細(xì)胞募集、炎癥細(xì)胞黏附及AS血管壁炎癥，加劇AS病變[48-49]。有研究[50]表明，PCSK9缺乏癥顯著降低血漿中促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-8、TNF-A及MCP-1水平。因此，PCSK9抑制劑在降脂方面具有高效功能。PCSK9抑制劑（如alirocumab、evolocumab）已被證明可以降低心血管事件（心肌梗死、缺血性卒中等）的發(fā)生率，但未能降低病死率，其長期安全性和對心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響目前仍在研究中[51-52]。

4 中藥抗炎治療AS

中藥及其有效成分在AS的抗炎治療中也顯示出了積極的成果。丹參在臨床上常用于治療冠心病等。有研究結(jié)果表明，丹參提取物可顯著抑制TNF-α誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子VCAM-1和ICAM-1的表達(dá)[53]。張冰冰等[54]發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方益糖康可以降低AS兔模型血清中炎癥因子TNF-α，IL-1β及IL-6水平，可能與抑制NF-KB、MAPK信號通路的激活有關(guān)。有臨床研究[55]顯示，連續(xù)治療6個(gè)月后，參七脈心通膠囊可縮小AS患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，從而穩(wěn)定斑塊，進(jìn)一步抑制AS進(jìn)展。其作用機(jī)制與抑制NF-κB活性，減少相關(guān)炎性介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。此外，有研究者[56]通過Meta分析研究健脾祛痰中藥復(fù)方對AS動(dòng)物模型的治療作用，結(jié)果表明給藥組血清中TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶-9及MDA水平降低，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。中藥防治AS具有多中心、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，具有療效好和毒副作用小的獨(dú)特優(yōu)勢。近年來中藥技術(shù)迅速發(fā)展，在下肢動(dòng)脈硬化的治療中取得了顯著成效，為該疾病的治療提供了更好的選擇。

5 總結(jié)與展望

總結(jié)目前研究頻率較高的炎癥分子靶點(diǎn)有：CRP、IL-6、IL-1β及TNF-α。除文中提及以外，治療AS潛在的抗炎化合物還包括抗氧化劑、磷脂酶A2抑制劑、白三烯途徑抑制劑、CCL2-CCR2途徑抑制劑、p38MAPK抑制劑、IL-1抑制劑、TNF-α抑制劑、P選擇素抑制劑、絲氨酸蛋白酶抑制劑等[17，42]。

新的抗炎療法以治療AS及其并發(fā)癥為目標(biāo)。針對AS相關(guān)炎癥機(jī)制的治療藥物已在臨床前和臨床研究中進(jìn)行了評估。新的抗炎療法似乎有希望解決患者剩余的心血管風(fēng)險(xiǎn)。所有關(guān)于細(xì)胞因子靶向的數(shù)據(jù)表明，選擇細(xì)胞因子進(jìn)行新型藥物的研發(fā)作為AS治療的一部分似乎很有希望。同時(shí)中藥在AS的抗炎治療作用也不可小覷，彌補(bǔ)了西醫(yī)治療副作用多和長期療效不顯著的不足。

盡管炎癥一直是心血管研究人員關(guān)注的焦點(diǎn)，但與癌癥和炎癥性自身免疫性疾病的臨床研究相比，其受到的關(guān)注較少。雖然多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了抗炎藥物對AS的保護(hù)作用，但大部分仍停留在體外和/或體內(nèi)試驗(yàn)的初步階段，缺乏更深入的基礎(chǔ)研究和人類臨床試驗(yàn)研究的相關(guān)數(shù)據(jù)。此外，炎癥反應(yīng)作為機(jī)體防御功能的一部分，治療AS的抗炎藥物長期使用可能導(dǎo)致人體防御功能降低等風(fēng)險(xiǎn)。因此，AS的抗炎治療仍然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。發(fā)揮中西醫(yī)治療的優(yōu)勢，加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合，積極探索高效、經(jīng)濟(jì)、療效持久的治療方案。預(yù)計(jì)在不久的將來會(huì)提出新的針對AS的抗炎藥物，并逐步實(shí)施。