廖園園，游宇光，張火根，呂俏

（贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 1.超聲醫(yī)學科，2.贛南醫(yī)學院，江西 贛州 341000）

鼻咽癌是我國耳鼻咽喉頭頸外科的常見惡性腫瘤，進展快、預后差，嚴重威脅患者的身心健康。目前臨床多推薦使用順鉑和紫杉醇類藥物聯(lián)合化療方案進行治療[1]，但化療藥物所引起的腫瘤治療相關(guān)的心肌功能損害也隨之增加。近年來，部分研究應用超聲心動圖技術(shù)監(jiān)測紫杉醇聯(lián)合化療方案相關(guān)的左心室功能改變，其中，二維斑點追蹤技術(shù)（two dimension -speckle tracking imaging,2D-STI）在評估患者早期的心室收縮功能受損方面取得了一些成果[2]。在2D-STI基礎(chǔ)上衍生的無創(chuàng)心肌做功超聲成像技術(shù)納入后負荷影響心肌形態(tài)的變化。左心室（left ventricular, LV）壓力-應變環(huán)（pressure-strain loops, PSL）為應變發(fā)展過程中衍生出的定量評估心肌應變及左心室壓力的方法，可獲得更為準確的心肌做功參數(shù)。本研究應用該技術(shù)結(jié)合患者左心室壓力和整體縱向應變（global longitudinal strain, GLS），無創(chuàng)定量地顯示左心室心肌做功狀況[3]，探討該技術(shù)對鼻咽癌化療患者左心室心肌功能的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年8月—2021年6月贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤科收治的鼻咽癌化療患者30例，年齡31～50歲，平均（43.5±6.2）歲；均進行紫杉醇藥物聯(lián)合化療。于化療前（T0）、化療2個周期后（T1）、化療4個周期后（T2）對患者行常規(guī)超聲心動圖檢查，排除1例化療后出現(xiàn)嚴重心律失常、1例因出現(xiàn)感染隔離而失訪的患者，最終納入28例為鼻咽癌化療組。選取同期體檢健康者24例作為對照組，年齡32～50歲，平均（41.2±5.3）歲。納入標準：①心電圖、常規(guī)二維超聲心動圖檢查均顯示無異常；②鼻咽癌化療組患者均在本院接受規(guī)范化紫杉醇藥物聯(lián)合化療，且接受此次化療前均未接受過其他化療和放療；③鼻咽癌化療組患者均經(jīng)病理證實并有明確分型，且預期生存周期＞1年。排除標準：①二維超聲心動圖顯示室壁運動異常、竇外節(jié)律、有人工瓣膜或起搏器、化療前超聲心動圖EF＜ 50%；②既往出現(xiàn)過心律失常，如頻發(fā)室性早搏、室性心動過速等；③伴器質(zhì)性心臟病，如心肌病、風濕性心臟病、冠心病、嚴重的瓣膜性心臟病或左室流出道梗阻等；④伴導致心功能損害的其他疾病，如免疫性疾病、甲狀腺功能亢進、尿毒癥等；⑤伴其他惡性腫瘤；⑥圖像質(zhì)量欠佳，影響后期處理者。

1.2 方法

1.2.1 儀器 GE vivid E95型超聲儀（美國通用電氣公司），配備M5Sc心臟探頭（頻率1.5～4.3 MHz），且安裝EchoPAC203脫機軟件工作站。

1.2.2 圖像采集 研究對象先取坐位，于平靜呼吸狀態(tài)下測量肱動脈血壓，連接心電圖后改左側(cè)臥位，完善常規(guī)超聲心動圖檢查后獲取包括患者心尖四腔切面、心尖三腔切面和心尖左心室兩腔切面在內(nèi)的3個以上連續(xù)心動周期動態(tài)二維圖像（≥ 60幀/s）及四維多平面圖像，采集時幀頻及深度需保持一致，將獲取的原始資料導入EchoPAC 203工作站。

1.2.3 圖像分析 首先在二維圖像基礎(chǔ)上運用Simpson雙平面法測定左室射血分數(shù)（LVEF），確認鼻咽癌化療組患者化療前LVEF＞ 50%，隨后應用EchoPAC 203工作站Auto EF法測定LVEF、左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、心輸出量（CO）及每搏量（SV），所有參數(shù)測量3次，并取平均值；然后進入AFI界面，選取質(zhì)量較好（心內(nèi)膜面、外膜面均能清楚顯示）的動態(tài)圖像進行分析，依次在心尖四腔切面、心尖三腔切面和心尖左心室兩腔切面自動識別描記心內(nèi)膜，點擊Proceed，追蹤圖像滿意后生成各切面縱向應變及追蹤圖；點擊Myocardial work，軟件自動識別患者采集時輸入的血壓，并選取1個心動周期中二尖瓣關(guān)閉至開放時間段的圖像構(gòu)建出左室心肌17節(jié)段和整體的PSL曲線，曲線內(nèi)面積即心肌做功指數(shù)。另外利用EchoPAC軟件計算分析左心室整體縱向應變值（global longitudinal strain, GLS）、縱向峰值應變離散度（peak strain time dispersion, PSD）、整體無用功（global wasted work, GWW）、整體有用功（global constructive work, GCW）、整體做功指數(shù)（global work index, GWI）、整體做功效率（global work efficiency,GWE）等。所有圖像均由2名至少10年?？平?jīng)驗的高年資主治醫(yī)師以上職稱的醫(yī)師采集3個以上心動周期。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗或方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗。相關(guān)性分析用Pearson法。隨機選擇20例研究對象，采用Bland-Altman分析法評價觀察者內(nèi)及觀察者間GWI、GCW測量結(jié)果的一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料和超聲心動圖參數(shù)比較

兩組的年齡及收縮壓比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組LVEF、LVEDV、LVESV、SV、CO比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料和超聲心動圖參數(shù)比較 （±s）

表1 兩組一般資料和超聲心動圖參數(shù)比較 （±s）

組別對照組鼻咽癌化療組t 值P 值n 24 28年齡/歲41.2±5.3 43.5±6.2 1.425 0.160收縮壓/mmHg 125±9 123±14 0.601 0.551 LVEF/%58.9±4.0 59.5±4.7 0.491 0.625 LVEDV/mL 78.1±19.0 77.7±22.9 0.068 0.946 LVESV/mL 34.9±11.1 32.1±10.4 0.938 0.353 SV/mL 48.2±9.4 46.7±13.1 0.467 0.643 CO/（L/min）3.7±0.8 3.4±1.1 1.108 0.273

2.2 鼻咽癌化療組患者化療前后超聲心動圖參數(shù)比較

鼻咽癌化療組患者T0、T1、T2時LVEF、LVEDV、LVESV、SV、CO比較，經(jīng)方差分析，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 鼻咽癌化療組患者化療前后左心室二維超聲心動圖參數(shù)比較 （n =28，±s）

表2 鼻咽癌化療組患者化療前后左心室二維超聲心動圖參數(shù)比較 （n =28，±s）

指標LVEF/%LVEDV/mL LVESV/mL SV/mL CO/（L/min）T0 59.5±4.7 77.7±22.9 32.1±10.4 46.7±13.1 3.4±1.1 T1 58.7±5.4 71.7±15.7 29.4±7.2 42.2±10.3 3.2±0.8 T2 56.6±4.9 74.5±24.1 32.6±11.6 41.7±13.6 3.2±1.3 F 值2.504 0.560 0.845 1.377 0.316 P 值0.088 0.573 0.433 0.258 0.730

2.3 兩組長軸應變及左心室心肌做功參數(shù)比較

Bland-Altman分析法結(jié)果顯示，觀察者間及觀察者內(nèi)GWE大部分位于95%置信區(qū)間內(nèi)，重復一致性良好（見圖1）。對照組和鼻咽癌化療組T0、T1、T2時GLS、PSD、GWI、GCW、GWW、GWE比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中，GWW隨化療周期而顯著遞增。進一步兩兩比較，與對照組相比，鼻咽癌化療組T0期GLS、PSD、GWW、GCW、GWI、GWE差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；鼻咽癌化療組T1期與對照組及T0期比較，PSD、GCW、GWW、GWE差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），GLS、GWI呈顯著下降趨勢（P＜0.05）；鼻咽癌化療組T2期與對照組及T0期比較，GLS、GCW、GWI、GWE明顯下降，PSD、GWW明顯升高（P＜0.05）。見圖2和表3。

表3 兩組長軸應變及左心室心肌做功各參數(shù)比較 （±s）

表3 兩組長軸應變及左心室心肌做功各參數(shù)比較 （±s）

注 ： GLS的負號表示方向； ①與對照組比較，P ＜0.05； ②與T0比較，P ＜0.05。

組別對照組鼻咽癌化療組F 值P 值T0 T1 T2 n 24 28 28 28 GLS/%-18.4±3.2-17.8±3.1-15.3±3.7①②-13.2±2.5①②12.060 0.000 PSD/ms 73.4±35.6 66.0±30.8 84.8±53.5 100.6±48.2①②3.391 0.039 GWI/mmHg%1 725.3±324.5 1 627.2±306.7 1 384.7±394.0①②1 115.1±276.2①②13.474 0.000 GCW/mmHg%1 956.7±285.4 1 935.9±319.7 1 802.2±457.4 1 536.0±295.3①②6.824 0.002 GWW/mmHg%121.2±45.4 139.1±72.6 208.7±170.5 245.3±133.8①②3.874 0.025 GWE/%92.4±3.2 91.7±3.8 87.4±6.9 84.0±6.4①②9.895 0.000

圖1 Bland-Altman重復性檢驗結(jié)果

圖2 鼻咽癌化療組患者化療前后左心室18節(jié)段心肌做功牛眼圖

2.4 心肌做功參數(shù)與GLS的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示，鼻咽癌化療組患者左心室GLS與GWI、GCW、GWE均呈正相關(guān)（r=0.829、0.699、0.739，均P=0.000）（見圖3A～C），與GWW呈負相關(guān)（r=-0.502，P=0.000）（見圖3D）。

圖3 鼻咽癌化療組患者GLS與GWI、GCW、GWE、GWW的相關(guān)性

3 討論

鼻咽癌起源于鼻咽上皮，是最常見的鼻咽惡性腫瘤，好發(fā)于東南亞地區(qū)，特別是在我國兩廣及香港地區(qū)高發(fā)[1]。研究表明，癌癥患者在接受化療后心臟功能損害的發(fā)生概率明顯提高，化療藥物對癌癥患者的心臟毒副作用甚至超過癌癥本身，其所引起的不良反應使臨床預后更差[4]。有研究認為紫杉醇類藥物可使細胞產(chǎn)生氧自由基，而順鉑則能導致心肌細胞線粒體膜去極化，誘導線粒體膜超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進而損害心肌細胞，致心臟收縮及舒張功能出現(xiàn)惡化[5-6]，若不及時干預，嚴重時將出現(xiàn)明顯的不可逆功能損害。所以，如果能在患者因化療藥物所致左心室功能損害出現(xiàn)臨床癥狀之前進行更加密切的心臟功能監(jiān)測及早期個體化心臟保護藥物治療，將對改善鼻咽癌化療患者的預后具有積極的臨床意義。

GLS可作為化療藥物早期心肌毒性的預測指標已被證實并廣泛應用[7-8]。然而，因為二維斑點追蹤受負荷依賴性等因素的影響，其有一定的局限性。PSL技術(shù)在二維斑點追蹤技術(shù)的基礎(chǔ)上通過左心室各節(jié)段心肌應變值乘以左心室壓力來評價心肌做功，克服了左心室壓力負荷對心肌運動的影響，明顯消除了該局限性，可做到快速、無創(chuàng)、客觀定量地評測心肌做功情況[9]。ST?BE等[10]研究提出通過心肌做功技術(shù)（左心室各節(jié)段心肌的縱向應變值乘以左心室壓力）獲得的PSL能實現(xiàn)無創(chuàng)地評估左心室功能，GWI代表著PSL區(qū)域內(nèi)所有節(jié)段做功指數(shù)的均數(shù)，GCW是心肌在收縮期時收縮變短及等容舒張期延伸變長所做的功[11]，GWW與GCW則相反，GWW表示的是在心臟收縮過程中心肌延長所做的功或舒張期時心肌縮短所產(chǎn)生的對心臟射血并無益處的能量[12-13]。左心室的17個節(jié)段在正常時由于其收縮同步性較高，因此產(chǎn)生的無用功很少，但在心臟功能受損傷并引起左心室不同節(jié)段心肌收縮不同步等情況下，部分節(jié)段心肌在收縮期時延長或舒張期縮短就會產(chǎn)生大量的無用功即無效功[14]，這些能量在常規(guī)超聲心動圖及二維斑點追蹤技術(shù)中都無法明確地反映出來，而心肌做功技術(shù)則能通過GWW無創(chuàng)、定量地評價這些不利于心臟泵血的無效能量。有研究證實，通過無創(chuàng)PSL的方式所獲取的心肌做功相關(guān)參數(shù)不僅能與有創(chuàng)方式所測得的參數(shù)具有良好的相關(guān)性，還能敏感地評測出早期左心室收縮功能損害的情況[15-16]。KE等[16]、GALLI等[17]的研究指出，心肌做功與LVEF相比能更敏感地檢測出心肌病患者的左室功能障礙，還能在LVEF正常的慢性腎臟疾病中檢測出亞臨床功能障礙。劉曦等[18]、DENG等[19]研究指出紫杉醇類藥物可引生出嚴重的脂質(zhì)過氧化、硝基應激反應并產(chǎn)生陽離子代謝物損傷線粒體DNA，進而直接影響心臟的蛋白代謝，導致心臟傳導性和興奮性出現(xiàn)異常，使得心臟出現(xiàn)心律失常、急性心肌梗死、慢性心肌病、心肌炎等。

本研究應用常規(guī)二維超聲心動圖獲得的反映左心室收縮功能的參數(shù)如SV、CO、LVEF等在化療過程中雖呈降低趨勢，但趨勢無統(tǒng)計學意義，未達到美國超聲心動圖學會與歐洲心臟病學會最新指南定義的心臟毒性指標（即不伴有心衰癥狀或體征的患者，常規(guī)超聲心動圖指標LVEF減少至少10%且LVEF＜53%）[20-21]?；熀笮募∽龉ο嚓P(guān)參數(shù)如GLS、GCW、GWI、GWE等與化療前相比呈明顯下降趨勢，表示心臟所做的利于其泵血的有效功有所降低，PSD、GWW與化療前相比則呈增加趨勢，代表隨著化療周期的延長，因心肌受損心臟所做的無用功在增加。其中，GLS達到了指南定義的亞臨床心功能損害指標（即GLS較基線降低至少15%）[21]。因此筆者認為在化療期間顯示心肌收縮功能早期受損方面，LVEF還不夠敏感。此外，本研究發(fā)現(xiàn)做功參數(shù)的變化與GLS有相關(guān)性，GWI、GCW呈正相關(guān)，GWW則與GLS呈負相關(guān)，進一步說明PSL技術(shù)所獲取的心肌做功參數(shù)較LVEF能更敏感地發(fā)現(xiàn)化療藥物對心肌功能的損傷，且GWW、GCW和GWI能從節(jié)段和整體兩方面更全面地評測左心室心肌功能。

本研究有一定的局限性，由于樣本量偏小可能會影響研究效能，尚需增加樣本量來進一步驗證研究結(jié)論，另外還可試著進一步延長隨訪時間，從而對鼻咽癌化療患者心肌功能改變進行遠期監(jiān)測。雖然PSL目前已經(jīng)克服了LVEF和斑點追蹤技術(shù)的角度及壓力負荷依賴性，不過還是存在一定的局限[22]：首先，由于PSL技術(shù)是基于應變技術(shù)對心肌斑點進行追蹤分析，故對圖像質(zhì)量要求仍然較高；其次，該技術(shù)獲取的左心室壓力并非實際測量值，而是通過測量肱動脈收縮壓的估測值，如果患者合并主動脈瓣狹窄、左心室流出道梗阻等情況時左心室壓力與肱動脈壓力不一致，則可能導致結(jié)果出現(xiàn)偏差。本研究在樣本的采集上剔除了部分不符合條件的患者，結(jié)果可能并不全面，還有待技術(shù)的提高以改善上述不足。

綜上所述，由2D-STI基礎(chǔ)上衍化出的PSL是一種無創(chuàng)定量評測心肌做功的新技術(shù)，其中GWI、GCW、GWE可以在整體和節(jié)段兩方面評價心肌收縮功能，并能早期定量評估鼻咽癌化療患者的心肌損傷情況，為臨床監(jiān)測腫瘤患者在化療過程中心肌功能的損害情況提供重要的參考信息，使患者能在早期得到及時的個體化對癥治療，鼻咽癌化療患者最終有一個良好的預后。