秦瓊 綜述 鐘殿勝 審校

噬血綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥，是一組包含多種臨床癥狀、以過度激活炎癥反應為表現(xiàn)的疾病，其特征是T 細胞和巨噬細胞不受控制的激活，進而引起高濃度細胞因子血癥和器官損傷[1]。按病因分為兩大類：原發(fā)性HLH（primary hemophagocytic lymphohistiocytosis,pHLH）和繼發(fā)性HLH（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis,sHLH）。前者主要和染色體隱性遺傳缺陷相關(guān)，后者病因包括感染、自身免疫病、惡性腫瘤等[2]。在惡性腫瘤診斷、復發(fā)進展或治療過程中出現(xiàn)的HLH 定義為惡性腫瘤相關(guān)噬血綜合征（malignancy-associated HLH，MA-HLH）；無論成人還是兒童MA-HLH 預后極差，大型回顧性研究證實1 年生存率不足40%[3]。近年來在發(fā)病機制、診斷、治療和預后判斷方面均取得進展，本文就近年來MA-HLH 的研究進展進行綜述。

1 流行病學

目前，尚無確切的惡性腫瘤相關(guān)HLH 的發(fā)病率[1]。世界范圍內(nèi)每年新發(fā)HLH 患者約800 000 例，在意大利、美國和瑞典兒童發(fā)病率在1～10/100 萬之間。在發(fā)病率方面，有很明顯的地域差異，約50%的病例發(fā)生在東亞地區(qū)[2]。在成人中，血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)HLH 發(fā)生率0.9%，淋巴瘤中HLH 發(fā)生率2.8%。淋巴瘤仍是MA-HLH 的主要原因，一項納入1 047 例惡性腫瘤相關(guān)HLH 中，981 例血液系統(tǒng)惡性腫瘤占93.7%，其中T 細胞或NK 細胞淋巴瘤35.2%，B 細胞淋巴瘤31.8%，白血病相關(guān)6.4%，霍奇金淋巴瘤5.8%，其他血液腫瘤相關(guān)HLH 14.4%；實體惡性腫瘤僅有32 例，占3.1%[2]。一項來自美國M.D.安德森醫(yī)院的回顧性研究報道61 例MA-HLH，急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）/骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome,MDS）為21.3%，T 細胞淋巴瘤16.3%，B 細胞淋巴瘤11.5%，霍奇金淋巴瘤9.8%，實體惡性腫瘤9.8%，慢性淋巴細胞白血病6.5%，慢性髓系白血病3.3%，濾泡淋巴瘤3.3%，其他6.5%[4]。

另一個非常具有地域差異的是發(fā)生HLH 的惡性腫瘤類型[5-6]。HLH 相關(guān)的血管內(nèi)大B 細胞淋巴瘤主要發(fā)生在亞洲，未在歐洲裔的患者中發(fā)現(xiàn)。慢性活動性EB 病毒感染T 細胞和NK 細胞綜合征，主要見于亞裔和南美裔的患者[6]。

2 易患因素

2.1 惡性腫瘤類型

MA-HLH 通常見于高級別淋巴瘤，特別是T 細胞和NK 細胞淋巴瘤，其他腫瘤如B 細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤以及白血病基礎(chǔ)上發(fā)生的HLH 也較為常見[2,4,7]。某些特殊類型的淋巴瘤發(fā)生率明顯升高：一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)在血管內(nèi)B 細胞淋巴瘤HLH 發(fā)生率為26%（45/173），T 細胞淋巴瘤為23%（67/297），皮下脂膜炎樣T 細胞淋巴瘤高達31%（90/290）[2]。實體惡性腫瘤相關(guān)HLH 多為散發(fā)報道或經(jīng)特殊（比如免疫檢測點抑制劑）治療后出現(xiàn)。

2.2 EBV 病毒感染

EBV 病毒可引起罕見但是嚴重的淋巴增殖，與HLH 的多種表現(xiàn)有關(guān)，是常見觸發(fā)HLH 的病毒感染之一[6]。通常臨床表現(xiàn)為HLH 的惡性EBV 病毒相關(guān)疾病，包括慢性活動性EBV 病毒感染、兒童系統(tǒng)性EBV 炎性T 細胞淋巴瘤和侵襲性的NK 細胞白血?。欢渌恍┡cEBV 病毒密切相關(guān)淋巴瘤，如結(jié)外NK/T 細胞淋巴瘤卻很少發(fā)生HLH[1]。

2.3 遺傳性免疫缺陷

原發(fā)性免疫缺陷疾病的患者（如X 連鎖淋巴增生性疾?。┮坠不糎LH（發(fā)病率35%）和淋巴瘤（發(fā)病率24%）[8]。MAGT1、ITK、CD27 和CD70 的缺陷是與EBV 感染和淋巴瘤相關(guān)的T 細胞免疫缺陷疾病[9]；HAVCR2 突變是導致皮下脂膜炎樣T 細胞淋巴瘤和HLH 患者遺傳缺陷的原因[10]。上述這些免疫缺陷均可增加HLH 的發(fā)病率。

2.4 風濕免疫病

某些風濕性疾病如系統(tǒng)性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人Still 病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等可引起巨噬細胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS），屬于繼發(fā)于風濕性疾病的HLH[11]。

2.5 與腫瘤治療相關(guān)的HLH

腫瘤相關(guān)治療包括化療、造血干細胞移植、免疫檢測點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）和嵌合抗原受體T 細胞（chimeric antigen receptor Tcells，CAR-T）治療也是公認的引起HLH 的原因。一項納入29 例惡性腫瘤合并HLH 患者的研究，其中8例患者在化療期間出現(xiàn)HLH，占28%[12]。阿侖單抗是一種針對CD52 的單克隆抗體，破壞成熟淋巴細胞，已被認為是HLH 的原因之一[13]。在一項對343 例接受化療急性髓系白血病患者的研究中，32 例（9%）發(fā)生HLH[14]。

ICIs 引起的治療相關(guān)HLH 逐步上升，包括程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）和細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic Tlymphocyte associated protein 4，CTLA-4），這類治療能增強具有抗腫瘤作用T 細胞的功能，增加了HLH發(fā)生風險。一項世界衛(wèi)生組織（WHO）用藥安全數(shù)據(jù)庫研究發(fā)現(xiàn)38 例ICIs 相關(guān)HLH，惡性黑色素瘤和肺癌是最常見的實體惡性腫瘤[15]。另外一項納入20 例ICIs 相關(guān)HLH 研究，3 例患者死亡，15 例患者HLH控制良好，3 例患者再次嘗試ICIs 治療[16]。隨著ICIs的廣泛應用，ICIs 相關(guān)HLH 需要引起高度注意。

CAR-T 細胞治療后出現(xiàn)一種獨特的以高鐵蛋白血癥為特點的炎癥綜合征（CAR-T 細胞相關(guān)的HLH）在多項研究中報道。美國國立衛(wèi)生研究院報道一項研究：在52 例CAR-T 細胞治療出現(xiàn)細胞因子風暴的患者中，21 例（40.4%）進展成為CAR-T 相關(guān)HLH，中位年齡13（4～30）歲，主要特征為高鐵蛋白血癥、肝損傷、腎損傷、肺部損傷和噬血現(xiàn)象[17]。

3 HLH 的病理生理機制

HLH 作為一種綜合征，致病原因多樣，包括細胞毒性缺陷、感染觸發(fā)以及腫瘤和抗腫瘤治療誘導的免疫失調(diào)，這些復雜多變的機制終末結(jié)果均為T 細胞和巨噬細胞過度激活。目前，關(guān)于HLH 的病理生理機制主要來源于家族性HLH 的研究。家族性HLH相關(guān)基因突變導致含有細胞毒性蛋白質(zhì)的顆粒（如穿孔素和顆粒酶）運輸、與靶細胞膜對接、啟動和融合發(fā)生異常。在正常情況下，細胞毒性T 淋巴細胞和NK細胞識別靶細胞（感染細胞或腫瘤細胞），并通過穿孔素啟動細胞裂解，幫助顆粒酶進入靶細胞。靶細胞溶解后，免疫反應會因T 細胞抗原呈遞減少而停止。然而這種調(diào)控機制在家族性HLH 中失調(diào)，導致細胞毒性T 淋巴細胞持續(xù)刺激、巨噬細胞過度激活和促炎細胞因子過度分泌（IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、IL-18 和TNFα 等），最終導致HLH 的臨床和實驗室表現(xiàn)。激活的T 細胞——尤其是CD8+T 細胞產(chǎn)生高濃度的效應細胞因子，也是HLH 的關(guān)鍵上游驅(qū)動因素[1,18]。

4 惡性腫瘤相關(guān)HLH 診斷標準

惡性腫瘤相關(guān)HLH 目前尚無通用診斷標準。HLH 的診斷在很大程度上仍是基于HLH-2004 診斷標準[19]，在惡性腫瘤診斷的基礎(chǔ)上，同時滿足下述8 項中的5 項：1）發(fā)熱：持續(xù)>1 周，體溫≥38.5℃；2）脾大（肋下≥3 cm）；3）血細胞減少（累及外周血兩系或三系）：血紅蛋白（Hb）<90 g/L、血小板計數(shù)（PLT）<100×109/L、中性粒細胞<1.0×109/L 且非骨髓造血功能減低所致；4）高甘油三脂血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：甘油三酯>3 mmol/L、纖維蛋白原<1.5 g/L;5）骨髓、肝、脾或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；6）自然殺傷細胞活性降低或缺失；7）鐵蛋白>500 μg/L；8）血漿可溶性CD25（sCD25）升高>2 400 U/mL。然而這些癥狀和實驗室檢查結(jié)果常見于多種高炎癥反應，尤其是合并惡性腫瘤時，因此需要臨床醫(yī)生加以甄別。

為了更好地診斷繼發(fā)性HLH，Hscore 評分在臨床獲得廣泛應用并不斷改進[20-21]。Hscore 評分系統(tǒng)如下：1）已知潛在的免疫抑制：無（0 分）；有（18 分）；2）體溫：<38.4℃（0 分）；38.4℃～39.4℃（33 分）；>39.4℃（49 分）；3）肝脾腫大：無（0 分）；肝大或脾大（23 分）；肝脾均大（38 分）；4）血細胞減少：1 系減少（0 分）；2 系減少（24 分）；三系減少（34 分）；5）鐵蛋白（ng/mL）：<2 000（0 分）；2 000～5 000（35 分）；>6 000（50 分）；6）甘油三酯（mmol/L）：<1.5（0 分）；1.5～4.0（44 分）；>4（64 分）；7）纖維蛋白原（g/L）：>2.5（0 分）；≤2.5（30 分）；8）血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（IU/L）：<30（0 分）；≥30（19 分）；9）骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象：無（0 分）；有（35 分）。積分越高，診斷為HLH 的可能性越大；積分截斷點為169，敏感性93%，特異性86%，可對90%患者明確診斷。有研究證實，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤（既往未行造血干細胞移植患者）最佳節(jié)點值200 分，診斷準確率高于節(jié)點值169 分（86.1%vs.83.0%）；在實體惡性腫瘤最佳節(jié)點值217 分，診斷準確率也高于節(jié)點值169 分（100%vs.87.5%）；因此提出以200 分作為最佳節(jié)點[21]。在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，在MAHLH 中血清乳酸>2.0 mmol/L 更常見（67%vs.21%），因此懷疑MA-HLH 時需要測血清乳酸[3]。近期一項多中心回顧性研究確立“最佳HLH 炎性指數(shù)”-OHI指數(shù)，sCD>3 900 U/mL 且鐵蛋白>1 000 ng/mL，可準確識別腫瘤相關(guān)HLH；分析HLH-2004 和Hscore 評分，OHI 指數(shù)陽性患者的死亡風險明顯增加[22]。

5 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

除惡性腫瘤本身臨床表現(xiàn)外，MA-HLH 與其他HLH 臨床表現(xiàn)類似，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱、肝脾腫大、淺表淋巴結(jié)腫大、皮疹或瘀點瘀斑、黃疸以及腎功能損傷；實驗室檢查：血細胞多系減少，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、甘油三酯、鐵蛋白、sCD25 升高，纖維蛋白原下降，自然殺傷細胞活性降低或缺失[1-2]。因此，在臨床上出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞多系減少和鐵蛋白明顯升高時要考慮到HLH 的可能，避免延誤診治和漏診。

5.1 血清鐵蛋白

鐵蛋白是巨噬細胞活化的標志物，高鐵蛋白血癥（>3 000 μg/L）是診斷HLH 的敏感特征性指標[1]；鐵蛋白在鑒別CAR-T 相關(guān)HLH 和CAR-T 相關(guān)細胞因子風暴方面均有意義，前者血清鐵蛋白顯著升高，通常超過100 000 μg/L，C 反應蛋白僅輕微升高（30～50 mg/L）[23]。鐵蛋白也是評判疾病活動和治療反應的關(guān)鍵性指標。

5.2 可溶性IL-2 受體α（IL-2Rα 或sCD25）

高親和力IL-2 受體α 鏈（IL-2Rα 或CD25）是一種T 細胞表面跨膜蛋白，在T 細胞活化后表達上調(diào)并脫落成可溶性形式進入血清中。以5 000 U/mL 作為臨界值，診斷淋巴瘤相關(guān)HLH 的敏感性和特異性分別為89.5%和77.4%；極高濃度sCD25（>10 000 U/mL）對HLH 診斷特異性高達93%[24-25]。sCD25 是疾病活動和監(jiān)測療效的標志物。

5.3 骨髓和組織活檢

在骨髓、淋巴結(jié)、肝臟、脾臟和皮膚活檢中發(fā)現(xiàn)噬血細胞支持HLH 的診斷。然而，形態(tài)學上的噬血現(xiàn)象不是特異性的。骨髓噬血現(xiàn)象可由敗血癥、溶血、輸血和HSCT 等引起。法國一項對134 例連續(xù)入住重癥監(jiān)護病房的HLH 患者進行的研究顯示，組織活檢對HLH 誘因的診斷率最高的是淋巴結(jié)（75%），其次是皮膚（50%）、骨髓（44%）和肝臟（30%）[26]。

6 治療措施

目前，關(guān)于MA-HLH 的治療缺乏前瞻性大規(guī)模研究，主要以專家建議為主。在治療時要充分考慮患者的身體狀況和HLH 的誘發(fā)因素，根據(jù)疾病危急程度首先控制炎癥反應。在某些可疑惡性腫瘤病例中，糖皮質(zhì)激素的應用可能會掩蓋惡性腫瘤診斷，需要在炎癥反應控制后及時再次全面評估腫瘤的診斷[22]。

6.1 HLH-94 或HLH-04 方案

目前，廣泛用于MA-HLH 的治療方案有HLH-94 或HLH-04 方案。HLH-94 方案包括：依托泊苷150 mg/m2每周2 次，地塞米松 10 mg/m2·d（第1～2周）、5 mg/m2·d（第3～4 周）、2.5 mg/m2·d（第5～6周）、1.25 mg/m2·d（第7 周），第8 周減量至停藥。由于MA-HLH 患者的合并癥較多和高齡等因素，建議依托泊苷降低至每周1 次，推薦劑量降低至50～100 mg/m2[7]。在HLH-2004 研究中證實誘導治療階段增加環(huán)孢素A 并未顯著改善預后[27]。

6.2 DEP 治療方案

對于HLH-94 方案無應答的HLH 患者，DEP 方案仍有較高的二次應答率[4,28]。一項納入63 例成人復發(fā)HLH 患者的多中心前瞻性研究，總體有效率76.2%，完全緩解率27.0%。DEP 方案：脂質(zhì)體多柔比星25 mg/m·d，依托泊苷150 mg/m2，甲潑尼龍15 mg/kg·d d1～3，0.75 mg/kg·d d4～7，0.25 mg/kg·d d8～10，0.1 mg/ kg·d 維持到下1 個周期；該方案2 周重復1 次，從第2 個周期開始甲潑尼龍起始治療劑量調(diào)整為2 mg/kg·d。

6.3 靶向治療

利妥昔單抗：在EBV 觸發(fā)的MA-HLH 患者，含利妥昔單抗治療方案有助于清除含有EBV病毒的B細胞，改善患者的病毒血癥和HLH[29]。

6.3.1 依瑪魯單抗（emapalumab）抗干擾素γ（IFN-γ）單克隆抗體emapalumab，被批準用于治療復發(fā)難治的家族性HLH。在一項前瞻性的研究中，34 例患者接受emapalumab 治療，對于初治和復發(fā)難治有效率分別為65%和63%[30]。目前，還缺乏在繼發(fā)性HLH治療中相關(guān)研究。

6.3.2 蘆可替尼（ruxolitinib）JAK1 和JAK2 抑制劑ruxolitinib 是首個證實是對成人繼發(fā)性HLH 有效的靶向治療藥物。在一項納入4 例成年HLH 的病例報告中，ruxolitinib 耐受性良好，并且獲得快速臨床應答，其中1 例患者為T 細胞淋巴瘤，對ruxolitinib 持續(xù)應答并長期生存[31]。一項中國回顧性研究：70 例淋巴瘤相關(guān)HLH 患者，34 例接受ED（依托泊苷和地塞米松）治療，36 例接受R-DED（ruxolitinib、阿霉素、依托泊苷和地塞米松）；與ED 方案相比，R-DED 方案患者有效率更高（2 周時83.3%vs.54.8%），總生存明顯延長（5.0 個月vs.1.5 個月，P=0.003）[32]。

6.3.3 托珠單抗 針對白介素6（IL-6）受體的單克隆抗體托珠單抗，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于CAR-T 細胞治療引起的細胞因子風暴。有研究報道對于危重伴有HLH 的患者，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合托珠單抗能有更大獲益[33]。

6.4 造血干細胞移植

造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）在成人HLH 患者中的地位仍存爭議，尤其是缺乏在MA-HLH 的前瞻性數(shù)據(jù)。HSCT是HLH-94 和HLH-2004 整體治療方案的一部分，是家族性HLH 的根治性治療方案。目前認為，在難治性或復發(fā)HLH 中，如果無可治療誘因的情況下，應考慮HSCT[34]。

7 預后

繼發(fā)性HLH 病情兇險、生存期短，尤其是MAHLH，30 天生存率約為56%～70%，中位生存期40～55 天。不同年齡和預后相關(guān)，60 歲以上患者中位總生存期（median overall survival，mOS）僅24 天。另外MA-HLH 明顯增加死亡風險（HR=1.614，95%CI：1.008～2.582，P=0.046）[35]。在一項納入270 例成人HLH 的研究中發(fā)現(xiàn)：和119 例感染相關(guān)HLH 患者相比，97 例合并惡性腫瘤的患者生存明顯更差（P=0.011）。NK 細胞/T 細胞淋巴瘤合并HLH 患者，1 個月生存率為48.9%，3 個月生存率為28.8%，1 年生存率為15.4%，預后更差死亡率更高[36]。

8 結(jié)語

近年來，在了解惡性腫瘤相關(guān)HLH 的復雜免疫途徑方面取得進展，新的治療方法也在不斷出現(xiàn)，為改善此類疾病的診斷和治療帶來巨大希望。但是，MAHLH 疾病復雜多變，可發(fā)生在腫瘤診斷和治療全程中的任何階段，容易被腫瘤本身癥狀以及治療引起不良反應（如化療和ICIs）所掩蓋，從而影響HLH 的及時診斷。在治療方面，HLH-94 或HLH-2004 方案仍為標準，其他新型靶向治療也發(fā)展迅速，在未來可能發(fā)揮更為重要的作用。

本文無影響其科學性與可信度的利益沖突。