劉金爽 張文靜 姜丹 孫寧 范曉娜 李志偉

胃癌是最常見的上消化道惡性腫瘤，在中國，胃癌的發(fā)病率和死亡率分別居惡性腫瘤的第3 位及第2 位，對人類的健康造成了嚴重的威脅[1]。14%胃癌患者伴有腹膜轉(zhuǎn)移，其中位生存期僅有4 個月[2]。目前，晚期胃癌的首選治療策略是系統(tǒng)化療，但由于藥物劑量和“腹膜-血漿”屏障的限制，系統(tǒng)化療對腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的療效并不理想[3]。腹腔灌注治療是不同于系統(tǒng)治療的方法，但該治療能否使患者獲益尚缺乏定論，不同的研究結(jié)論并不一致[4-6]。

本研究旨在通過收集診斷為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料、隨訪患者的生存時間，分析腹腔灌注治療對患者的生存影響，同時尋找適合腹腔灌注治療的患者，以期指導(dǎo)臨床工作，達到精準化治療。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014 年1 月至2020 年12 月哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的確診為胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者。納入標準：1）活檢或術(shù)后病理組織學確診為胃癌；2）經(jīng)影像學檢查、手術(shù)評估或脫落細胞檢查確診有腹膜轉(zhuǎn)移患者；3）診斷胃癌同時發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移或腹膜轉(zhuǎn)移的確診時間距診斷胃癌時間<6 個月。排除標準：1）基本資料不全患者；2）合并其他惡性疾病的患者。患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 借助病案系統(tǒng)收集患者一般資料，包括患者性別、確診時年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）；病灶的情況，包括病理類型、病灶部位、腹水情況、是否有其他轉(zhuǎn)移；確診后治療情況，是否行原發(fā)病灶切除術(shù)、是否系統(tǒng)治療、是否腹腔灌注、是否放療等。

根據(jù)治療過程中是否行腹腔灌注治療分為灌注治療組（peritoneal infusion group，PIG）和非灌注治療組（unperitoneal infusion group，UIG）。根據(jù)是否為老年人將研究因素年齡劃分為<60 歲和≥60 歲的二分類變量；將BMI 分為<18.5、18.5～25.0 和>25.0 的等級變量；根據(jù)病理結(jié)果將病理類型分為含有黏液成分的黏液腺癌、不含黏液成分的單純腺癌和病理情況不明的分類變量。根據(jù)超聲結(jié)果判斷腹水量>500 mL 記為中量至大量腹水，腹水量≤500 mL 記為少或無腹水。確診胃癌時未發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移行胃癌根治術(shù)，及確診胃癌時發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移行姑息性手術(shù)均記為行原發(fā)病灶切除術(shù)。

1.2.2 隨訪 通過病案系統(tǒng)收集患者臨床資料及確診后治療情況，查詢隨訪科資料獲得患者生存信息，末次隨訪時間為2021 年2 月。主要研究終點為總生存（overall survival，OS）期，定義為自確診后的第一天開始直至患者死亡或最后一次隨訪的時間。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26 軟件進行統(tǒng)計學分析。等級資料采用秩和檢驗，計數(shù)資料間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法分析患者1、2、3 年生存率，繪制生存曲線，生存差異行Log-rank 檢驗。采用Cox 風險比例模型進行多因素分析。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

經(jīng)過篩選后，本研究共納入353 例患者。PIG 組和UIG 組分別為158（44.8%）例和195（55.2%）例。192 例為剖腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)評估有腹膜轉(zhuǎn)移，PIG 為123 例，UIG 為69 例；152 例為影像學評估有腹膜轉(zhuǎn)移，PIG 為33 例，UIG 為119 例；9 例為腹水脫落細胞學檢查診斷有腹膜轉(zhuǎn)移，PIG 為5 例，UIG 為4 例。兩組之間性別、BMI、治療方式等分布均勻，差異均無統(tǒng)計學意義。腹水在兩組中存在明顯差異，PIG 組有65.8%（104/158）的患者存在腹水，而UIG組僅有52.8%（103/195）的患者存在腹水，兩者之間具有顯著性差異（P=0.014）。一般伴有腹水患者預(yù)后更差，本研究表明PIG 組較UIG 組預(yù)后更好，即有無腹水因素在兩組的基線水平不影響本研究結(jié)論。資料見表1?；颊呷碇委煼桨讣爸芷谝姳?，治療方案在兩組無顯著性差異（P=0.459），治療周期在兩組無顯著性差異（P=0.277），是否后續(xù)治療在兩組無顯著性差異（P=0.491）。灌注治療方案及周期見表3。

表1 患者一般情況

表2 患者全身治療方案

表3 灌注治療的方案

2.2 患者生存的單因素分析

單因素分析顯示，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中接受全身系統(tǒng)治療（P<0.001）、腹腔灌注治療（P=0.022）、手術(shù)（P<0.001）與預(yù)后呈正相關(guān)。其余因素如性別、病理類型等無顯著性差異（P>0.05）。見表4。

表4 患者生存的單因素分析

2.3 患者生存的多因素分析

Cox 多因素分析顯示，腹腔積液（HR=1.52，95%CI：1.18～1.94）、全身系統(tǒng)治療（HR=0.43，95%CI：0.33～0.56）、手術(shù)（HR=0.52，95%CI：0.39～0.70）、腹腔灌注治療（HR=0.65，95%CI：0.52～0.82）是影響患者生存的因素（均P<0.001，圖1）。

圖1 Cox 多因素分析影響胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的因素

2.4 腹腔灌注治療對患者生存的影響

PIG 組1、2、3 年生存率分別為42%、13%和7%，中位OS 為9.50 個月（95%CI：7.39～11.61）；UIG 組1、2、3 年生存率分別為36%、10%和5%，中位OS 為7.83 個月（95%CI：5.74～9.92）；兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.02，圖2）。

圖2 Kaplan-Meier 法對兩組患者的生存分析

2.5 患者生存的亞組分析

亞組分析顯示，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者對腹腔灌注治療敏感的因素中BMI>25（P=0.001）以及伴有腹水（P=0.025）的PIG 組中位OS 均顯著優(yōu)于UIG 組（圖3，4）。

圖3 兩組中BMI>25 患者的生存分析

圖4 兩組中有腹水患者的生存分析

3 討論

腹腔灌注藥物治療腹膜腫瘤這一方法應(yīng)用于臨床已有10 余年，但由于缺乏大型臨床研究，未形成腹膜腫瘤規(guī)范化治療的指南。腹腔灌注治療較全身系統(tǒng)治療具有優(yōu)勢，能直接將抗腫瘤藥物注入腹腔。藥物直接與腹腔腫瘤接觸，能夠精準作用于腹腔腫瘤病灶及不可見的游離腫瘤細胞，達到全身治療無法達到的靶向效果[7]?！案鼓?血漿”屏障是一個存在于腹腔與血管之間的半透膜，能夠使藥物從腹腔進入血液和從血液進入腹腔都更加的困難，這個屏障可以使抗腫瘤藥物持續(xù)存在于腹腔中[8]。目前晚期胃癌伴有腹膜轉(zhuǎn)移的患者一線治療方案為全身系統(tǒng)化療，根據(jù)HER-2 表達情況和PD-L1 的 CPS 評分，聯(lián)合或不聯(lián)合抗HER-2 治療和免疫治療，只有出現(xiàn)惡性腹水時才考慮腹腔灌注治療。但在多項臨床試驗中，腹腔灌注治療已廣泛應(yīng)用于晚期胃癌伴有腹腔轉(zhuǎn)移的患者中，其結(jié)果證實腹腔灌注治療是可行的[4-5]。PHOENIX-G 臨床研究[9]對比腹腔灌注治療和全身系統(tǒng)治療的優(yōu)劣，兩組中位OS 分別為17.7 個月和14.3 個月（P=0.023）。雖然研究大都是Ⅰ/Ⅱ期的研究，缺乏大型Ⅲ期臨床試驗，但仍顯示了腹腔灌注治療的潛在獲益趨勢，其中有腹水脫落細胞學檢查由陽性轉(zhuǎn)為陰性的患者最后接受了手術(shù)治療。以往普遍認為發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移即是腫瘤晚期，不再積極治療，只能姑息及對癥治療。但胃癌伴有腹膜轉(zhuǎn)移患者可以通過腹腔灌注治療達到手術(shù)要求，進行R0 手術(shù)，這些患者的生存期明顯延長。因此腹腔灌注治療不再僅僅應(yīng)用于緩解腹腔積液癥狀，更成為一種新的與全身系統(tǒng)治療相輔相成的治療方案。使患者擁有了更高的生存質(zhì)量。

隨著醫(yī)學的不斷進步，許多化療藥物應(yīng)用于腹腔灌注治療，除了化療藥物，還有靶向藥物，如貝伐珠單抗。雖然尚缺乏指南將腹腔灌注治療作為一線治療方案應(yīng)用于胃癌伴有腹膜轉(zhuǎn)移的患者，但已可見腹腔灌注治療的前景。本研究通過收集患者信息，分析腹腔灌注治療對晚期胃癌患者生存期的影響，兩組的中位OS 分別為9.50 個月和7.83 個月。

如何篩選出適合腹腔灌注治療的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，讓腹腔灌注治療精準化、個體化成為研究重點。本研究通過亞組分析得出伴有腹水及BMI>25 的患者更適合腹腔灌注治療。對于無腹水患者和BMI 為18.5～25.0 或BMI<18.5 的患者，腹腔灌注治療對其預(yù)后無顯著性差異（P>0.05）。腹水的存在加劇癌細胞向腹腔及盆腔轉(zhuǎn)移，更廣泛的轉(zhuǎn)移病灶反饋性地促進了腹水的大量生成，形成惡性循環(huán)，加速腫瘤轉(zhuǎn)移，耗盡患者營養(yǎng)，加速患者死亡。Shitara 等[10]研究顯示，對比接受同樣治療方案的大量腹水組和少量腹水組，大量腹水組中位無進展生存期和中位OS 分別為3.7個月和9.5 個月，少量腹水組中位無進展生存期和中位OS 分別為5.8 個月和13.5 個月，大量腹水組的中位無進展生存期和中位OS 均較少量腹水組差，證實伴有腹水患者預(yù)后更差。本研究中合并腹水的患者中位OS 更短（9.50 個月vs.6.80 個月，P=0.025），與上述研究結(jié)果一致。腹腔灌注治療因需植入長期或短期的腹腔管道，屬于有創(chuàng)操作，患者需要擁有較好的營養(yǎng)狀態(tài)，BMI>25 的患者相對其他兩組患者更能耐受長期反復(fù)腹腔灌注治療帶來的創(chuàng)傷。在BMI>25 亞組中，腹腔灌注治療效果明顯優(yōu)于未腹腔灌注治療患者（中位OS：11.83 個月vs.5.10 個月，P=0.001）。

腹腔灌注用于治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者已在臨床獲得高度認可，但尚缺乏統(tǒng)一的、規(guī)范的治療方案，臨床用藥各不相同。多項研究[11-12]表明紫杉醇可能是最適合腹腔灌注的化療藥物。但本研究收集的資料中患者所使用藥物較多，包括紫杉醇、貝伐珠單抗、氟尿嘧啶、順鉑等。由于存在交叉使用，無法分組分析何種藥物對腹腔灌注治療更有效果。期待未來有更規(guī)范、更合理的臨床研究解決這一問題，期待新藥的開發(fā)，為治療帶來希望。除此之外，缺乏大型研究探索篩選何種類型的患者進行腹腔灌注治療、灌注何種藥物及灌注的時間、用量、用法。腹腔灌注的不良反應(yīng)也鮮有報道。這些使得腹腔灌注治療難以成為指南推薦方案。希望未來有更多關(guān)于腹腔灌注治療的大型研究，使得腹腔灌注治療更規(guī)范化、合理化，能夠使更多的患者獲益。

本文無影響其科學性與可信度的利益沖突。