賈勇圣 佟仲生

2022 年第58 屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會中發(fā)布的乳腺癌臨床部分研究結(jié)果將改變?nèi)橄侔┪磥碓\療策略，本文將就其中的轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療進(jìn)展，分為HER-2 部分、HR 陽性、HER-3 陽性、三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）進(jìn)行綜述。

1 HER-2 部分

1.1 HER-2 低表達(dá)

HER-2 低表達(dá)成為乳腺癌研究的新方向，DESTINY-Breast 04 研究是T-DXd 治療HER-2 低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首個Ⅲ期臨床試驗(yàn)，達(dá)到主要研究終點(diǎn)，盲態(tài)獨(dú)立中心（BICR）評估HR 陽性乳腺癌無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）顯示，T-DXd 組較醫(yī)生選擇治療組（treatment of physician's choice，TPC）近2 倍之多，分別為10.1 個月 和5.4 個月（HR=0.51，95%CI：0.40～0.64，P<0.000 1）[1]。該研究中的TDXd 組的HR 陽性及總體患者的OS 較TPC 組延長超過6 個月，分別為23.9 個月 和17.5 個月（HR=0.64，95% CI：0.48～0.86，P=0.002 8）及23.4 個月和16.8個月（HR=0.64，95% CI：0.49～0.84，P=0.001 0）。對HER-2 低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌確立了T-DXd 為新的靶向治療。

1.2 HER-2 陽性

DESTINY-Breast 03 研究中的有關(guān)安全性隨訪更新顯示，大多數(shù)患者治療期間出現(xiàn)的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）為1 級或2 級，TDXd 組的TEAE≥3 級和嚴(yán)重TEAE 暴露調(diào)整發(fā)生率低于T-DM1 組，治療初期T-DXd 組發(fā)生惡心、嘔吐、疲勞和脫發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，隨著時(shí)間推移，T-DXd 組和TDM1 組的脫發(fā)和疲勞發(fā)生率相近[2]。另一項(xiàng)針對TDXd 不良反應(yīng)中的間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）/肺炎的研究顯示，ILD 發(fā)生率為2.7%（4/149），中位隨訪5.3 個月發(fā)現(xiàn) T-DXd 真實(shí)世界有效率為74.5%，4 例患者出現(xiàn)ILD 不良反應(yīng)，確認(rèn)T-DXd 在真實(shí)世界臨床獲益[3]。對于2 級及以上ILD/肺炎治療，建議采用類固醇治療和停用T-DXd。另外一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，一種新型 HER-2靶向雙特異性抗體zanidatamab（稱為ZW25）聯(lián)合多西他賽作為HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療的客觀緩解率為90.5%，安全性可控[4]。

國內(nèi)小分子TKI 研究亦值得關(guān)注。一項(xiàng)吡咯替尼聯(lián)合長春瑞濱節(jié)拍治療曲妥珠單抗治療失敗的HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的前瞻性單中心、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，中位隨訪16.23 個月，20 例患者發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡事件，中位PFS 為14.23 個月（95%CI：8.13～20.33）,客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為 38.9%和83.3%，表現(xiàn)出可靠療效和可控安全性，但需多中心隨機(jī)對照的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效和安全性[5]。另一項(xiàng)吡咯替尼單藥或聯(lián)合卡培他濱臨床試驗(yàn)?zāi)軌蝻@著提高HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者PFS 及OS，HER-2 相關(guān)信號通路伴隨突變可能是影響吡咯替尼療效的生物標(biāo)志物[6]。還有一項(xiàng)吡咯替尼聯(lián)合白蛋白紫杉醇Ⅱ期臨床試驗(yàn)是治療HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，第一階段35 例中有25 例達(dá)到確認(rèn)的客觀緩解，2 例完全緩解（complete response，CR）、23 例部分緩解（partial response，PR）,第二階段51 例的ORR 為66.7%，2 例CR、32 例PR，PFS 數(shù)據(jù)仍未成熟[7]。該研究顯示吡咯替尼聯(lián)合白蛋白紫杉醇在HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有良好的抗腫瘤活性和耐受性。

2 HR 陽性

2.1 ADC 藥物

TROPiCS-02 研究比較戈沙妥珠單抗（SG）與TPC 經(jīng)內(nèi)分泌治療及2～4 線化療進(jìn)展的HR 陽性/HER-2 陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效與安全性，BICR 評估SG 組和TPC 組的中位PFS 分別為5.5 個月和4.0 個月（HR=0.66，95%CI：0.53～0.83，P=0.000 3），12 個月的PFS 率分別為21%和7%[8]。該研究中的OS 在 SG 組較TPC 組（13.9 個月vs.12.3 個月）有所延長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.84，95%CI：0.67～1.06，P=0.143），SG 組患者生存質(zhì)量優(yōu)于TPC 組。

2.2 CDK4/6 抑制劑

PALOMA-2 研究顯示，哌柏西利聯(lián)合來曲唑組的OS 雖較安慰劑聯(lián)合來曲唑組長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位隨訪90 個月，兩組的中位OS 分別為53.9個月和為51.2 個月（HR=0.956，95%CI：0.777～1.177，P=0.337 8）[9]。CDK4/6 抑制劑治療HR 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)展后的再次治療選擇成為新關(guān)注點(diǎn)。MAINTAINⅡ期臨床試驗(yàn)表明，CDK4/6 抑制劑對疾病進(jìn)展后使用瑞波西利和更換內(nèi)分泌藥物可獲益，PFS 有顯著性改善，意向性治療（intention to treat，ITT）患者的瑞波西利組與安慰劑組進(jìn)行比較，降低43%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)[10]。該研究還顯示，CDK4/6 抑制劑對疾病進(jìn)展后單獨(dú)使用氟維司群的PFS 獲益有限，僅有2.76 個月（95%CI：2.66～3.25）。

兩項(xiàng)使用CDK4/6 抑制劑對生存質(zhì)量的研究同樣引起關(guān)注。一項(xiàng)通過匹配校正的間接比較分析表明，與阿貝西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑相比，瑞波西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于一線治療時(shí)患者的生存質(zhì)量更佳[11]。另一項(xiàng)MONALEESA-2 研究探討瑞波西利劑量調(diào)整對HR 陽性/HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者OS 的影響，在對需要調(diào)整瑞波西利推薦起始劑量（600 mg/d，給藥3 周、停藥1 周）的絕經(jīng)后HR 陽性/HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，瑞波西利聯(lián)合來曲唑一線治療的OS 獲益得以維持，無論劑量降低發(fā)生時(shí)間或患者治療時(shí)間長短，劑量降低不影響OS 獲益[12]?？傊?，行瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療，因藥物不良反應(yīng)（adverse event，AE）或其他原因需對推薦的瑞波西利起始劑量進(jìn)行調(diào)整的患者可在不影響OS 獲益的情況下調(diào)整劑量。

Damodaran 等[13]研究顯示，在既往治療后進(jìn)展的ER 陽性/HER-2 陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌合并ESR1 突變患者中，拉索昔芬聯(lián)合阿貝西利治療的PFS為55.7 周，ORR 為50%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為69%。

2.3 AKT 抑制劑

AKT 抑制劑capivasertib 對AKT1、AKT2 和AKT3 亞型具有類似的活性。FAKTION 研究使用氟維司群聯(lián)合capivasertib 或安慰劑用于芳香化酶抑制劑治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的ER 陽性/HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，capivasertib+氟維司群組與安慰劑+氟維司群組相比，乳腺癌患者OS 分別為29.3 個月與23.4 個月（HR=0.66，P=0.035），行NGS 擴(kuò)展檢測顯示54% ITT患者有PI3K/AKT/PTEN 通路改變（原始檢測方法為42%）[14]。該研究中capivasertib 獲益人群主要為信號通路改變的亞組，中位PFS 為12.8 個月和 4.6 個月（HR=0.44，P=0.001 4），中位OS 為39.8 個月和20 個月（HR=0.46，P=0.005）。

2.4 PI3K 抑制劑

BYLieve 研究阿培利司聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于HR 陽性/HER-2 陰性PIK3CA 突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并根據(jù)既往CDK4/6 抑制劑治療持續(xù)時(shí)間對基線生物標(biāo)志物和PFS 進(jìn)行分析[15]。該研究中隊(duì)列A（截至隨訪時(shí)間≥18 個月時(shí)）：CDK4/6 抑制劑治療的持續(xù)時(shí)間>6 個月組與持續(xù)時(shí)間≤6 個月組相比，中位ctDNA分?jǐn)?shù)較低且突變復(fù)雜性較低，中位PFS 分別為12.0個月和6.2 個月，表明對PI3Kα 突變型的依賴性增加；隊(duì)列B（截至隨訪時(shí)間≥6 個月時(shí)）：CDK4/6 抑制劑治療的持續(xù)時(shí)間>6 個月組與持續(xù)時(shí)間≤6 個月組相比，中位ctDNA 均較高，腫瘤突變譜相似。該研究還顯示，需對更多患者的樣本進(jìn)一步行生物標(biāo)記物分析，闡明阿培利司聯(lián)合內(nèi)分泌治療與治療時(shí)間和基線基因組復(fù)雜性的相關(guān)性，在獲得性突變出現(xiàn)和高度復(fù)雜性腫瘤發(fā)展之前，盡早針對PlK3CA 突變?nèi)橄侔┗颊咝邪⑴嗬景邢蛑委?，可產(chǎn)生更好療效。另外，有真實(shí)世界數(shù)據(jù)評估cfDNA 在鑒定轉(zhuǎn)移性乳腺癌早期治療耐藥中的作用，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療后RB1 和ESR1 基因的改變增加，PIK3CA 的突變頻率則不受CDK4/6 抑制劑治療的影響[16]。

3 HER-3 陽性

2022 年的研究重要突破是明確了HER-3 的靶向價(jià)值。靶向HER-3 的ADC 藥物patritumab deruxtecan 在HER-3 表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，乳腺癌各亞型HER-3-DXd 表現(xiàn)出持久抗腫瘤活性，HR 陽性/HER-2 陰性組的ORR 為30%，持續(xù)緩解時(shí)間（duration of response，DOR）為7.2 個月；TNBC（ORR 為23%，DOR 為5.9 個月）和HER-2 陽性（ORR 為43%，DOR 為8.3 個月），HER-3-Dxd 的不良事件整體可控，因?yàn)門EAE 導(dǎo)致永久停藥的比例低（10%）[17]。

4 TNBC

復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性TNBC 二線及以上治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，使用阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷，中位PFS為6 個月，中位OS 為24.53 個月，ORR 為10%，DCR 為62.5%，4 例PR、21 例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）[18]。該研究中最常見的TEAE 為高血壓（65.0%）、惡心（47.5%）、嘔吐（42.5%）及手足綜合征（32.5%），最常見的TEAE≥3 級為高血壓（5%）和蛋白尿（5%）。

5 結(jié)語

綜上所述，2022 年 ASCO 會議中的乳腺癌研究為改寫乳腺治療指南奠定基礎(chǔ)，開辟了新思路和研究方向。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的利益沖突。