亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        磷酸蘆可替尼 依托泊苷聯(lián)合DDGP 方案在NK/T 細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征初始誘導(dǎo)治療的療效及安全性研究*

        2023-03-06 03:38:28王宇耿祖瑞張蕾柳喜洋張明智常宇
        中國(guó)腫瘤臨床 2023年4期
        關(guān)鍵詞:療效評(píng)價(jià)研究

        王宇 耿祖瑞 張蕾 柳喜洋 張明智 常宇

        噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)即噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH),是一種由于各種誘因?qū)е旅庖呒?xì)胞異常活化,極易發(fā)生炎癥因子風(fēng)暴的危重疾病[1]。其病情兇險(xiǎn),死亡率較高,容易漏診及誤診。NK/T 細(xì)胞淋巴瘤(natural killer/T-cell lymphoma,NKTCL)是繼發(fā)性HLH 的重要病因之一。目前,國(guó)際上推薦HLH-94 方案作為淋巴瘤相關(guān)HLH(lymphomaassociated HLH,LAHS)的一線誘導(dǎo)治療方案。有研究表明,HLH-94 方案在HLH 患者中的有效誘導(dǎo)緩解率為54%,但初始誘導(dǎo)治療中仍有接近50%的HLH患者無(wú)效,其中以LAHS 的療效更差。因此,對(duì)于LAHS 患者,仍需進(jìn)一步提高初始誘導(dǎo)緩解率[2-3]。LAHS 的治療中控制HLH 的炎癥因子風(fēng)暴和治療原發(fā)病同樣重要,如何有效地將兩者結(jié)合起來(lái),提高療效,仍是亟待解決的問(wèn)題,目前尚無(wú)相關(guān)的指南。磷酸蘆可替尼是一種JAK1/JAK2 抑制劑,可以減少炎癥和細(xì)胞因子活性,已在HLH 中取得了一定的療效[4]。DDGP(培門冬酶+吉西他濱+順鉑+地塞米松)方案作為NKTCL 患者的一線治療方案已寫入指南[5]。本研究回顧性分析了11 例采用RuE-DDGP 方案治療的NK/T-LAHS 患者的臨床資料,分析本方案的臨床療效和安全性,以期能為NK/T-LAHS 的初始誘導(dǎo)治療提供新的選擇。

        1 材料與方法

        1.1 臨床資料

        分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院淋巴瘤診療中心自2021 年1 月至2022 年6 月收治的11 例采用磷酸蘆可替尼、依托泊苷聯(lián)合DDGP(RuE-DDGP)方案治療NK/T 細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(NK/T-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome,NK/TLAHS)病例。該研究得到了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理審查編號(hào):2022-KY-0742-001)。HLH 的診斷采用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)于2004 年修訂的HLH-2004 標(biāo)準(zhǔn)[6],具體如下:1)發(fā)熱:體溫>38.5℃,持續(xù)>7 d;2)脾大;3)血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系):血紅蛋白<90 g/L,血小板<100×109/L,中性粒細(xì)胞<1.0×109/L 且非骨髓造血功能降低所致;4)高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥:甘油三酯>3 mmol/L 或高于同年齡的3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,纖維蛋白原<1.5 g/L 或低于同年齡的3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;5)在骨髓、脾、肝臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象;6)NK 細(xì)胞活性降低或缺如;7)血清鐵蛋白升高:鐵蛋白≥500 μg/L;8)可溶性白細(xì)胞介素-2 受體(soluble CD25,sCD25)升高。符合上述8 項(xiàng)指標(biāo)中的5 項(xiàng)或以上可診斷為HLH。NKTCL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)淋巴造血組織腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。NKTCL 的臨床分期采用CA 分期和Ann-Arbor 分期標(biāo)準(zhǔn)[8-9]。收集患者的血常規(guī)、常規(guī)血生化、鐵蛋白、凝血功能、sCD25、EBV-DNA、淋巴細(xì)胞亞群、PET-CT、骨髓穿刺加活檢等結(jié)果。

        1.2 方法

        1.2.1 治療 11 例NKTCL 患者均在確診HLH 后立即采用RuE-DDGP 方案作為初始誘導(dǎo)治療方案。具體藥物和劑量為:磷酸蘆可替尼10 mg·po·bid,d1~28;依托泊苷100 mg/m2,靜脈滴注,1 次/周,共2 周;地塞米松 15 mg/(m2·d),d1~12,靜脈滴注,此后根據(jù)病情逐漸減量;第2 周給予鹽酸吉西他濱0.5 g/m2,靜脈滴注;培門冬酶 2 500 IU/m2(最大劑量為3 750 IU/m2),肌肉注射;順鉑20 mg/m2,靜脈滴注。

        RuE-DDGP 方案治療1 個(gè)療程為4 周,在治療的第2 周和第4 周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。對(duì)于療效評(píng)價(jià)為完全緩解(complete response,CR)或部分緩解(partial response,PR)的患者,采用DDGP 方案、改良SMILE(甲氨蝶呤+地塞米松+左旋門冬酰胺酶+依托泊苷+異環(huán)磷酰胺)方案或P-GemOxD(培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑+地塞米松)方案進(jìn)行后續(xù)的抗腫瘤治療。療效評(píng)價(jià)未達(dá)CR 或PR 者,應(yīng)盡快給予HLH 的二線方案,如包含甲強(qiáng)龍、脂質(zhì)體阿霉素等藥物的聯(lián)合治療,同時(shí)也可配合人免疫球蛋白(IVIG)或血漿置換等對(duì)癥治療。

        1.2.2 療效判定 在RuE-DDGP 方案開(kāi)始治療的第2 周、第4 周后以及接受淋巴瘤化療2 個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。HLH 的療效評(píng)價(jià)采用Marsh 等[10]提出的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),分為CR 和PR。淋巴瘤的療效評(píng)價(jià)參照2014 版的Lugano 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9],分為CR、PR、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。隨訪截至2022 年7 月31 日,通過(guò)住院或門診復(fù)查以及電話聯(lián)系進(jìn)行隨訪??偵鏁r(shí)間(overall survival,OS)定義為從患者開(kāi)始治療至死亡或末次隨訪的間隔時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存期(progressionfree survival,PFS)定義為從患者開(kāi)始治療至疾病進(jìn)展或任何原因死亡的間隔時(shí)間。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        采用描述性統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以中位數(shù)(范圍)形式描述。使用GraphPad Prism 8.0 繪制患者評(píng)效分析條形圖。

        2 結(jié)果

        2.1 臨床特征

        11 例患者中男性9 例,女性2 例。中位年齡為30(20~75)歲。10 例為NKTCL,1 例為侵襲性NK細(xì)胞白血病,見(jiàn)表1?!读馨土鱿嚓P(guān)噬血細(xì)胞綜合征診治中國(guó)專家共識(shí)(2022 版)》指出根據(jù)發(fā)生時(shí)間的區(qū)別,可以把LAHS 分為“淋巴瘤誘導(dǎo)的HLH”和“化療期間的HLH”。其中,10 例為淋巴瘤導(dǎo)致的HLH,1 例為化療期合并的HLH。10 例淋巴瘤導(dǎo)致的HLH 中,6 例HLH 在淋巴瘤初診時(shí)診斷,4 例在淋巴瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生HLH。按照PINK-E 評(píng)分,8 例為高危組,3 例為中危組。按照Ann-Arbor 分期,1 例為Ⅰ~Ⅱ期,10 例為Ⅲ~ Ⅳ期。按照CA 分期,4 例為Ⅰ~Ⅱ期,7 例為Ⅲ~ Ⅳ期。在開(kāi)始治療前,11 例患者的血清EBV-DNA 載量均>5E+02 拷貝/mL,在治療之后,4 例仍>5E+02 拷貝/mL,6 例<5E+02 拷貝/mL,1 例未檢測(cè)。11 例患者在治療前均有骨髓噬血現(xiàn)象,治療28天后2 例仍有骨髓噬血現(xiàn)象,8 例骨髓未見(jiàn)噬血現(xiàn)象,1 例未檢測(cè)。11 例患者起病時(shí)均發(fā)熱,體溫高于38.5℃,9 例在用藥1 周內(nèi)體溫恢復(fù)至正常范圍內(nèi),2 例持續(xù)發(fā)熱時(shí)間較長(zhǎng),但均在4 周內(nèi)降至正常范圍內(nèi)。

        表1 患者的臨床資料匯總

        2.2 療效與轉(zhuǎn)歸

        所有指標(biāo)均以中位數(shù)表示。治療4 周后,患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和甘油三酯3 項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍內(nèi)。治療4 周時(shí)鐵蛋白水平較接受治療前明顯下降,但并未降至正常,考慮可能與多次輸血治療有關(guān)。血紅蛋白治療前后變化較小,血小板計(jì)數(shù)水平治療2 周時(shí)明顯上升,治療4 周后上升幅度較前變小,4 周治療結(jié)束時(shí)未恢復(fù)至正常范圍內(nèi),見(jiàn)表2。

        表2 應(yīng)用RuE-DDGP 方案治療前后的指標(biāo)變化

        11 例NK/T-LAHS 患者均對(duì)RuE-DDGP 方案有反應(yīng)。治療2 周后11 例均獲PR,治療4 周后10 例獲PR,1 例因死亡未評(píng)價(jià)。HLH 治療2 周后ORR為100%,治療4 周后ORR 為90.9%。mOS 時(shí)間為3.0(0.7~15.5)個(gè)月,mPFS 期為3.0(0.7~15.5)個(gè)月。1 個(gè)月時(shí)OS 率為90.9%,2 個(gè)月時(shí)OS 率為81.8%,3個(gè)月時(shí)OS 率為45.5%,6 個(gè)月時(shí)OS 率為27.3%。后續(xù)抗腫瘤治療中,有1 例在化療2 個(gè)周期后達(dá)到CR,1 例在化療2 個(gè)周期后達(dá)到PR,4 個(gè)周期達(dá)到CR,達(dá)到CR 的2 例患者因經(jīng)濟(jì)原因均未進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。1 例在化療2 個(gè)周期后達(dá)到PR,目前仍在規(guī)律化療中。2 例在化療1 個(gè)周期后發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制暫?;煟? 例在化療2 個(gè)周期后PD,其余因死亡未評(píng)價(jià)。見(jiàn)圖1,表3。

        表3 RuE-DDGP 方案以及后續(xù)治療方案用于NKT-LAHS患者的療效

        圖1 患者評(píng)效分析

        截至末次隨訪,11 例患者中3 例生存,8 例死亡。其中,1 例在確診NKTCL 后于院外行吉西他濱+奧沙利鉑+西達(dá)苯胺+依托泊苷+地塞米松方案治療4 個(gè)周期,淋巴瘤始終控制不佳,疾病迅速進(jìn)展,考慮可能誘發(fā)HLH,至本院后確診為NK/T-LAHS,采用RuEDDGP 方案治療2 周時(shí)獲得PR,但患者未能及時(shí)確診HLH 并迅速開(kāi)始治療,且治療期間血小板計(jì)數(shù)水平始終未得到明顯改善,后死于消化道出血。其余10 例患者在HLH 治療4 周后均獲得PR,HLH 得到明顯控制,9 例順利進(jìn)入后續(xù)原發(fā)病治療中,1 例因個(gè)人原因未能及時(shí)開(kāi)始原發(fā)病治療,后因原發(fā)病快速進(jìn)展死亡。在原發(fā)病治療期間,2 例應(yīng)用改良SMILE 方案治療的患者在化療1 個(gè)周期后發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制,后均死于消化道出血。1 例在化療1 個(gè)周期后于院外發(fā)生肺部真菌感染死亡。3 例在化療2 個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)為PD,后死于疾病進(jìn)展。因4 例患者處于淋巴瘤復(fù)發(fā)或者進(jìn)展時(shí),8 例屬于高危組,因此大多數(shù)盡快開(kāi)展了后續(xù)淋巴瘤治療,但療效及整體預(yù)后仍較差。

        2.3 安全性

        記錄采用RuE-DDGP 方案治療期間以及治療結(jié)束后的30 天內(nèi)的不良反應(yīng)(adverse event,AE)。相關(guān)AE 評(píng)價(jià)采用2017 年美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部發(fā)布的常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTCAE)5.0 版本。11 例患者對(duì)RuE-DDGP 方案耐受性良好。其中有2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),1 例表現(xiàn)為1~2 級(jí)的惡心、嘔吐,1 例表現(xiàn)為1~2 級(jí)的腹瀉。7 例出現(xiàn)3~4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少,2 例出現(xiàn)3~4 級(jí)貧血,10 例出現(xiàn)3~4 級(jí)血小板減少。4 例出現(xiàn)3~4 級(jí)的肝功能不全。但HLH 的疾病特征包括三系中至少兩系的減少和肝功能異常,因此很難區(qū)分是治療引起的或是HLH 活動(dòng)引起的。在接受治療2 周時(shí)3 例中性粒細(xì)胞明顯回升,2 例血紅蛋白明顯回升,4 例血小板明顯回升,4 周治療后仍有4 例存在較重的骨髓抑制。有2 例患者在此期間出現(xiàn)了出血,出血率為20%。1 例發(fā)生3~4級(jí)肺炎,痰培養(yǎng)證實(shí)為碳青霉烯類耐藥的大腸埃希菌感染。未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。見(jiàn)表4。

        表4 11 例RuE-DDGP 方案治療NKT-LAHS 患者的不良反應(yīng)

        3 討論

        HLH 是一種危及生命的全身炎癥疾病,其主要特征為免疫系統(tǒng)過(guò)度激活及細(xì)胞因子風(fēng)暴[11]。HLH 可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性,淋巴瘤是繼發(fā)性HLH 的重要病因之一。NKTCL 是一種高度侵襲性的淋巴瘤,其臨床進(jìn)展快,預(yù)后不良,生存期短,容易并發(fā)HLH[12]。日本的一項(xiàng)回顧性研究顯示T 細(xì)胞淋巴瘤和NKTCL發(fā)生HLH 的比率明顯高于B 細(xì)胞淋巴瘤,并且NK/T-LAHS 通常病情進(jìn)展迅速,預(yù)后較B 細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HLH 更差[13]。若不及時(shí)進(jìn)行有效、合理的干預(yù)治療,惡性腫瘤相關(guān)HLH(malignancy-associated HLH,M-HLH)的mOS 時(shí)間僅為1~2 個(gè)月[14]。對(duì)于LAHS而言,其初始治療應(yīng)該先針對(duì)HLH 還是淋巴瘤,或是兩者一起進(jìn)行,迄今尚無(wú)明確定論。在初始誘導(dǎo)階段,如果僅針對(duì)HLH 治療,大多數(shù)患者可能會(huì)在2~4 周內(nèi)死于惡性腫瘤[15]。因此,對(duì)于LAHS 的治療來(lái)說(shuō),最為理想的是能夠同時(shí)處理HLH 的炎癥因子風(fēng)暴以及潛在的淋巴瘤。

        在兒童HLH 中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)顯示,HLH-94 方案可以使54%的HLH 患者得到有效誘導(dǎo)緩解和治愈[2]。然而,LAHS 好發(fā)于成年人,尚無(wú)專門針對(duì)LAHS 的治療方案,基于兒童HLH 的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)和專家共識(shí),在LAHS 的誘導(dǎo)緩解階段推薦使用HLH-94 方案[1],但仍有30%以上的患者對(duì)HLH-94方案無(wú)應(yīng)答,導(dǎo)致預(yù)后不佳[16]。對(duì)于LAHS 病例的治療來(lái)說(shuō),僅應(yīng)用地塞米松和依托泊苷并不能有效控制淋巴瘤。因此,已有多個(gè)中心嘗試聯(lián)合化療來(lái)治療LAHS,且中國(guó)專家共識(shí)指出,含VP-16 的多藥聯(lián)合化療方案療效可能優(yōu)于HLH-94 方案[1]。

        近些年來(lái),SMILE 方案被認(rèn)為是NKTCL 患者的優(yōu)選治療方案[17],本中心的研究顯示,在初治及復(fù)發(fā)難治性NKTCL 中,與SMILE 方案相比,DDGP 方案治療的患者PFS 和OS 顯著改善、完全緩解率(complete remission rate,CRR)和ORR 更高以及耐受性更好[5]。本中心的另一項(xiàng)研究納入15 例NK/T-LAHS患者,結(jié)果顯示接受含有培門冬酶的方案治療的患者mOS 時(shí)間為116 天,而未接受培門冬酶治療的患者mOS 時(shí)間僅15 天,表明含有培門冬酶的治療方案可以使NK/T-LAHS 患者獲益[18]。

        HLH 治療的核心是控制炎癥因子風(fēng)暴和減少細(xì)胞因子活性。HLH 的許多關(guān)鍵細(xì)胞因子是通過(guò)JAK/STAT 信號(hào)通路來(lái)傳導(dǎo)信號(hào)的。蘆可替尼是首個(gè)用于臨床的有效的、選擇性的口服JAK1/2 抑制劑[19]。應(yīng)用于HLH 模型小鼠上的研究表明蘆可替尼可以減輕免疫病理改變和延長(zhǎng)生存期[20],其作用的發(fā)揮主要是通過(guò)抑制JAK/STAT 信號(hào)通路,從而抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡,并降低細(xì)胞因子血漿水平[21]。目前,已有多項(xiàng)將蘆可替尼應(yīng)用于HLH 中的前瞻性研究。北京兒童醫(yī)院納入了52 例HLH 患者應(yīng)用蘆可替尼作為一線治療,蘆可替尼單藥治療的ORR 達(dá)到69.2%,42.3%達(dá)到持續(xù)CR,所有患者在3 天內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對(duì)蘆可替尼的首次反應(yīng)[22]。此外,一項(xiàng)研究有12 例先前接受過(guò)DEP 方案治療的復(fù)發(fā)/難治性HLH(relapsed/refractory HLH,R/R HLH)患者,在接受Ru-DEP 方案治療后,仍有7 例獲得了PR[23]。蘆可替尼的使用已被證明在控制HLH 患者的CD8+T 細(xì)胞擴(kuò)增及抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴方面是有效的[24]。除此之外,蘆可替尼與化療無(wú)重疊毒性,甚至可以與強(qiáng)化的化療方案聯(lián)合應(yīng)用[25]。體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,蘆可替尼可以恢復(fù)IAK2 表達(dá)較高的順鉑耐藥細(xì)胞系的敏感性[26]。蘆可替尼還可以增強(qiáng)地塞米松治療炎癥的療效,將地塞米松和蘆可替尼結(jié)合起來(lái),可以提高HLH 患者的生存率[27]。

        本中心既往的一項(xiàng)回顧性研究納入57 例T/NKLAHS 患者,其中接受HLH-2004 方案聯(lián)合多藥化療的患者mOS 時(shí)間為55 天,而僅接受HLH-2004 方案治療(且未接受淋巴瘤化療)的患者mOS 時(shí)間為25天[28]。美國(guó)的一項(xiàng)包含68 例成人HLH 的回顧性隊(duì)列研究,其中有33 例為M-HLH,mOS 時(shí)間為2.8 個(gè)月[29]。本中心首次在國(guó)內(nèi)應(yīng)用RuE-DDGP 方案治療NK/T-LAHS,本研究回顧性分析了應(yīng)用本方案治療的11 例患者的臨床資料,患者在治療2 周后ORR 達(dá)到100%,4 周后ORR 達(dá)90.9%,mOS 時(shí)間為3 個(gè)月。與既往的研究相比,本方案使患者的mOS 時(shí)間延長(zhǎng)。但目前納入分析的數(shù)據(jù)較少,需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究。

        安全性也是值得關(guān)注的重要問(wèn)題之一。本研究主要關(guān)注的是治療期間和治療后30 天內(nèi)的AE。常見(jiàn)的AE 包括胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)AE 等。血液學(xué)AE 主要表現(xiàn)為血小板減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,但HLH 的疾病特征包括有血象三系減少,治療后部分患者骨髓抑制得到改善,部分無(wú)明顯改變,但并無(wú)加重者,考慮血液學(xué)AE 可能與藥物不良反應(yīng)無(wú)直接關(guān)系。1 例患者在后續(xù)淋巴瘤治療過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重肺部感染,在采用改良SMILE 化療1 個(gè)周期后Ⅳ度骨髓抑制期間發(fā)生感染。

        綜上所述,本研究表明NK/T-LAHS 患者在初始誘導(dǎo)治療中采用RuE-DDGP 方案治療是安全有效的,相較于HLH-94 方案提高了患者的疾病緩解率,也為后續(xù)淋巴瘤的治療爭(zhēng)取了時(shí)間。但本研究存在入組的病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間較短等局限性,有待于擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步評(píng)估。

        本文無(wú)影響其科學(xué)性與可信度的利益沖突。

        猜你喜歡
        療效評(píng)價(jià)研究
        FMS與YBT相關(guān)性的實(shí)證研究
        SBR改性瀝青的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)
        石油瀝青(2021年4期)2021-10-14 08:50:44
        遼代千人邑研究述論
        止眩湯改良方治療痰瘀阻竅型眩暈的臨床療效觀察
        視錯(cuò)覺(jué)在平面設(shè)計(jì)中的應(yīng)用與研究
        科技傳播(2019年22期)2020-01-14 03:06:54
        EMA伺服控制系統(tǒng)研究
        冷噴聯(lián)合濕敷甘芩液治療日曬瘡的短期療效觀察
        中西醫(yī)結(jié)合治療慢性盆腔炎的療效觀察
        基于Moodle的學(xué)習(xí)評(píng)價(jià)
        針刺拉伸加TDP照射法治療落枕的療效報(bào)道
        无人区乱码一区二区三区| 中文字幕亚洲区第一页| 国产91大片在线观看| 成人国产一区二区三区| 国偷自产视频一区二区久| 一本大道香蕉最新在线视频| 蜜桃一区二区三区自拍视频| 久久中文字幕一区二区| 国产农村熟妇videos| 人妻无码中文专区久久五月婷 | 日韩精品极品免费视频观看 | 变态另类人妖一区二区三区 | 中文字幕无码不卡免费视频| 美女熟妇67194免费入口| 一区二区免费电影| 视频一区中文字幕日韩| 免费a级毛片无码a∨蜜芽试看| 国产成人午夜精华液| 老熟女多次高潮露脸视频| 青青草视频在线视频播放| 中文字幕av永久免费在线| 欧美成人猛片aaaaaaa| 亚洲午夜福利在线观看| 亚洲国产成人资源在线桃色| 成人男性视频在线观看| 99精品久久精品一区二区| 激情综合欧美| 91蜜桃精品一区二区三区毛片| 久久熟妇少妇亚洲精品| 久久九九国产精品怡红院| 人妖另类综合视频网站| 日本老熟妇五十路一区二区三区| 国产美女做爰免费视频| 婷婷成人亚洲| 中文字幕丰满人妻有码专区| 十八禁视频在线观看免费无码无遮挡骂过 | 久久天堂综合亚洲伊人hd妓女| 有码精品一二区在线| av免费在线手机观看| 中文区中文字幕免费看| 国产亚洲精品久久久久秋霞|