王宇 耿祖瑞 張蕾 柳喜洋 張明智 常宇

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）即噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種由于各種誘因?qū)е旅庖呒?xì)胞異常活化，極易發(fā)生炎癥因子風(fēng)暴的危重疾病[1]。其病情兇險(xiǎn)，死亡率較高，容易漏診及誤診。NK/T 細(xì)胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL）是繼發(fā)性HLH 的重要病因之一。目前，國(guó)際上推薦HLH-94 方案作為淋巴瘤相關(guān)HLH（lymphomaassociated HLH，LAHS）的一線誘導(dǎo)治療方案。有研究表明，HLH-94 方案在HLH 患者中的有效誘導(dǎo)緩解率為54%，但初始誘導(dǎo)治療中仍有接近50%的HLH患者無(wú)效，其中以LAHS 的療效更差。因此，對(duì)于LAHS 患者，仍需進(jìn)一步提高初始誘導(dǎo)緩解率[2-3]。LAHS 的治療中控制HLH 的炎癥因子風(fēng)暴和治療原發(fā)病同樣重要，如何有效地將兩者結(jié)合起來(lái)，提高療效，仍是亟待解決的問(wèn)題，目前尚無(wú)相關(guān)的指南。磷酸蘆可替尼是一種JAK1/JAK2 抑制劑，可以減少炎癥和細(xì)胞因子活性，已在HLH 中取得了一定的療效[4]。DDGP（培門冬酶+吉西他濱+順鉑+地塞米松）方案作為NKTCL 患者的一線治療方案已寫入指南[5]。本研究回顧性分析了11 例采用RuE-DDGP 方案治療的NK/T-LAHS 患者的臨床資料，分析本方案的臨床療效和安全性，以期能為NK/T-LAHS 的初始誘導(dǎo)治療提供新的選擇。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院淋巴瘤診療中心自2021 年1 月至2022 年6 月收治的11 例采用磷酸蘆可替尼、依托泊苷聯(lián)合DDGP（RuE-DDGP）方案治療NK/T 細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征（NK/T-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome，NK/TLAHS）病例。該研究得到了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（倫理審查編號(hào)：2022-KY-0742-001）。HLH 的診斷采用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)于2004 年修訂的HLH-2004 標(biāo)準(zhǔn)[6]，具體如下：1）發(fā)熱：體溫>38.5℃，持續(xù)>7 d；2）脾大；3）血細(xì)胞減少（累及外周血兩系或三系）：血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1.0×109/L 且非骨髓造血功能降低所致；4）高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：甘油三酯>3 mmol/L 或高于同年齡的3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，纖維蛋白原<1.5 g/L 或低于同年齡的3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；5）在骨髓、脾、肝臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；6）NK 細(xì)胞活性降低或缺如；7）血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500 μg/L；8）可溶性白細(xì)胞介素-2 受體（soluble CD25，sCD25）升高。符合上述8 項(xiàng)指標(biāo)中的5 項(xiàng)或以上可診斷為HLH。NKTCL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴造血組織腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。NKTCL 的臨床分期采用CA 分期和Ann-Arbor 分期標(biāo)準(zhǔn)[8-9]。收集患者的血常規(guī)、常規(guī)血生化、鐵蛋白、凝血功能、sCD25、EBV-DNA、淋巴細(xì)胞亞群、PET-CT、骨髓穿刺加活檢等結(jié)果。

1.2 方法

1.2.1 治療 11 例NKTCL 患者均在確診HLH 后立即采用RuE-DDGP 方案作為初始誘導(dǎo)治療方案。具體藥物和劑量為：磷酸蘆可替尼10 mg·po·bid，d1～28；依托泊苷100 mg/m2，靜脈滴注，1 次/周，共2 周；地塞米松 15 mg/（m2·d），d1～12，靜脈滴注，此后根據(jù)病情逐漸減量；第2 周給予鹽酸吉西他濱0.5 g/m2，靜脈滴注；培門冬酶 2 500 IU/m2（最大劑量為3 750 IU/m2），肌肉注射；順鉑20 mg/m2，靜脈滴注。

RuE-DDGP 方案治療1 個(gè)療程為4 周，在治療的第2 周和第4 周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。對(duì)于療效評(píng)價(jià)為完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）的患者，采用DDGP 方案、改良SMILE（甲氨蝶呤+地塞米松+左旋門冬酰胺酶+依托泊苷+異環(huán)磷酰胺）方案或P-GemOxD（培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑+地塞米松）方案進(jìn)行后續(xù)的抗腫瘤治療。療效評(píng)價(jià)未達(dá)CR 或PR 者，應(yīng)盡快給予HLH 的二線方案，如包含甲強(qiáng)龍、脂質(zhì)體阿霉素等藥物的聯(lián)合治療，同時(shí)也可配合人免疫球蛋白（IVIG）或血漿置換等對(duì)癥治療。

1.2.2 療效判定 在RuE-DDGP 方案開(kāi)始治療的第2 周、第4 周后以及接受淋巴瘤化療2 個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。HLH 的療效評(píng)價(jià)采用Marsh 等[10]提出的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為CR 和PR。淋巴瘤的療效評(píng)價(jià)參照2014 版的Lugano 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]，分為CR、PR、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。隨訪截至2022 年7 月31 日，通過(guò)住院或門診復(fù)查以及電話聯(lián)系進(jìn)行隨訪?？偵鏁r(shí)間（overall survival，OS）定義為從患者開(kāi)始治療至死亡或末次隨訪的間隔時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival,PFS）定義為從患者開(kāi)始治療至疾病進(jìn)展或任何原因死亡的間隔時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用描述性統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以中位數(shù)（范圍）形式描述。使用GraphPad Prism 8.0 繪制患者評(píng)效分析條形圖。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

11 例患者中男性9 例，女性2 例。中位年齡為30（20～75）歲。10 例為NKTCL，1 例為侵襲性NK細(xì)胞白血病，見(jiàn)表1?！读馨土鱿嚓P(guān)噬血細(xì)胞綜合征診治中國(guó)專家共識(shí)（2022 版）》指出根據(jù)發(fā)生時(shí)間的區(qū)別，可以把LAHS 分為“淋巴瘤誘導(dǎo)的HLH”和“化療期間的HLH”。其中，10 例為淋巴瘤導(dǎo)致的HLH，1 例為化療期合并的HLH。10 例淋巴瘤導(dǎo)致的HLH 中，6 例HLH 在淋巴瘤初診時(shí)診斷，4 例在淋巴瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生HLH。按照PINK-E 評(píng)分，8 例為高危組，3 例為中危組。按照Ann-Arbor 分期，1 例為Ⅰ～Ⅱ期，10 例為Ⅲ～ Ⅳ期。按照CA 分期，4 例為Ⅰ～Ⅱ期，7 例為Ⅲ～ Ⅳ期。在開(kāi)始治療前，11 例患者的血清EBV-DNA 載量均>5E+02 拷貝/mL，在治療之后，4 例仍>5E+02 拷貝/mL，6 例<5E+02 拷貝/mL，1 例未檢測(cè)。11 例患者在治療前均有骨髓噬血現(xiàn)象，治療28天后2 例仍有骨髓噬血現(xiàn)象，8 例骨髓未見(jiàn)噬血現(xiàn)象，1 例未檢測(cè)。11 例患者起病時(shí)均發(fā)熱，體溫高于38.5℃，9 例在用藥1 周內(nèi)體溫恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，2 例持續(xù)發(fā)熱時(shí)間較長(zhǎng)，但均在4 周內(nèi)降至正常范圍內(nèi)。

表1 患者的臨床資料匯總

2.2 療效與轉(zhuǎn)歸

所有指標(biāo)均以中位數(shù)表示。治療4 周后，患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和甘油三酯3 項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍內(nèi)。治療4 周時(shí)鐵蛋白水平較接受治療前明顯下降，但并未降至正常，考慮可能與多次輸血治療有關(guān)。血紅蛋白治療前后變化較小，血小板計(jì)數(shù)水平治療2 周時(shí)明顯上升，治療4 周后上升幅度較前變小，4 周治療結(jié)束時(shí)未恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，見(jiàn)表2。

表2 應(yīng)用RuE-DDGP 方案治療前后的指標(biāo)變化

11 例NK/T-LAHS 患者均對(duì)RuE-DDGP 方案有反應(yīng)。治療2 周后11 例均獲PR，治療4 周后10 例獲PR，1 例因死亡未評(píng)價(jià)。HLH 治療2 周后ORR為100%，治療4 周后ORR 為90.9%。mOS 時(shí)間為3.0（0.7～15.5）個(gè)月，mPFS 期為3.0（0.7～15.5）個(gè)月。1 個(gè)月時(shí)OS 率為90.9%，2 個(gè)月時(shí)OS 率為81.8%，3個(gè)月時(shí)OS 率為45.5%，6 個(gè)月時(shí)OS 率為27.3%。后續(xù)抗腫瘤治療中，有1 例在化療2 個(gè)周期后達(dá)到CR，1 例在化療2 個(gè)周期后達(dá)到PR，4 個(gè)周期達(dá)到CR，達(dá)到CR 的2 例患者因經(jīng)濟(jì)原因均未進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。1 例在化療2 個(gè)周期后達(dá)到PR，目前仍在規(guī)律化療中。2 例在化療1 個(gè)周期后發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制暫?；煟? 例在化療2 個(gè)周期后PD，其余因死亡未評(píng)價(jià)。見(jiàn)圖1，表3。

表3 RuE-DDGP 方案以及后續(xù)治療方案用于NKT-LAHS患者的療效

圖1 患者評(píng)效分析

截至末次隨訪，11 例患者中3 例生存，8 例死亡。其中，1 例在確診NKTCL 后于院外行吉西他濱+奧沙利鉑+西達(dá)苯胺+依托泊苷+地塞米松方案治療4 個(gè)周期，淋巴瘤始終控制不佳，疾病迅速進(jìn)展，考慮可能誘發(fā)HLH，至本院后確診為NK/T-LAHS，采用RuEDDGP 方案治療2 周時(shí)獲得PR，但患者未能及時(shí)確診HLH 并迅速開(kāi)始治療，且治療期間血小板計(jì)數(shù)水平始終未得到明顯改善，后死于消化道出血。其余10 例患者在HLH 治療4 周后均獲得PR，HLH 得到明顯控制，9 例順利進(jìn)入后續(xù)原發(fā)病治療中，1 例因個(gè)人原因未能及時(shí)開(kāi)始原發(fā)病治療，后因原發(fā)病快速進(jìn)展死亡。在原發(fā)病治療期間，2 例應(yīng)用改良SMILE 方案治療的患者在化療1 個(gè)周期后發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制，后均死于消化道出血。1 例在化療1 個(gè)周期后于院外發(fā)生肺部真菌感染死亡。3 例在化療2 個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)為PD，后死于疾病進(jìn)展。因4 例患者處于淋巴瘤復(fù)發(fā)或者進(jìn)展時(shí)，8 例屬于高危組，因此大多數(shù)盡快開(kāi)展了后續(xù)淋巴瘤治療，但療效及整體預(yù)后仍較差。

2.3 安全性

記錄采用RuE-DDGP 方案治療期間以及治療結(jié)束后的30 天內(nèi)的不良反應(yīng)（adverse event，AE）。相關(guān)AE 評(píng)價(jià)采用2017 年美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部發(fā)布的常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE）5.0 版本。11 例患者對(duì)RuE-DDGP 方案耐受性良好。其中有2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，1 例表現(xiàn)為1～2 級(jí)的惡心、嘔吐，1 例表現(xiàn)為1～2 級(jí)的腹瀉。7 例出現(xiàn)3～4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少，2 例出現(xiàn)3～4 級(jí)貧血，10 例出現(xiàn)3～4 級(jí)血小板減少。4 例出現(xiàn)3～4 級(jí)的肝功能不全。但HLH 的疾病特征包括三系中至少兩系的減少和肝功能異常，因此很難區(qū)分是治療引起的或是HLH 活動(dòng)引起的。在接受治療2 周時(shí)3 例中性粒細(xì)胞明顯回升，2 例血紅蛋白明顯回升，4 例血小板明顯回升，4 周治療后仍有4 例存在較重的骨髓抑制。有2 例患者在此期間出現(xiàn)了出血，出血率為20%。1 例發(fā)生3～4級(jí)肺炎，痰培養(yǎng)證實(shí)為碳青霉烯類耐藥的大腸埃希菌感染。未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。見(jiàn)表4。

表4 11 例RuE-DDGP 方案治療NKT-LAHS 患者的不良反應(yīng)

3 討論

HLH 是一種危及生命的全身炎癥疾病，其主要特征為免疫系統(tǒng)過(guò)度激活及細(xì)胞因子風(fēng)暴[11]。HLH 可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性，淋巴瘤是繼發(fā)性HLH 的重要病因之一。NKTCL 是一種高度侵襲性的淋巴瘤，其臨床進(jìn)展快，預(yù)后不良，生存期短，容易并發(fā)HLH[12]。日本的一項(xiàng)回顧性研究顯示T 細(xì)胞淋巴瘤和NKTCL發(fā)生HLH 的比率明顯高于B 細(xì)胞淋巴瘤，并且NK/T-LAHS 通常病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較B 細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HLH 更差[13]。若不及時(shí)進(jìn)行有效、合理的干預(yù)治療，惡性腫瘤相關(guān)HLH（malignancy-associated HLH，M-HLH）的mOS 時(shí)間僅為1～2 個(gè)月[14]。對(duì)于LAHS而言，其初始治療應(yīng)該先針對(duì)HLH 還是淋巴瘤，或是兩者一起進(jìn)行，迄今尚無(wú)明確定論。在初始誘導(dǎo)階段，如果僅針對(duì)HLH 治療，大多數(shù)患者可能會(huì)在2～4 周內(nèi)死于惡性腫瘤[15]。因此，對(duì)于LAHS 的治療來(lái)說(shuō)，最為理想的是能夠同時(shí)處理HLH 的炎癥因子風(fēng)暴以及潛在的淋巴瘤。

在兒童HLH 中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)顯示，HLH-94 方案可以使54%的HLH 患者得到有效誘導(dǎo)緩解和治愈[2]。然而，LAHS 好發(fā)于成年人，尚無(wú)專門針對(duì)LAHS 的治療方案，基于兒童HLH 的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)和專家共識(shí)，在LAHS 的誘導(dǎo)緩解階段推薦使用HLH-94 方案[1]，但仍有30%以上的患者對(duì)HLH-94方案無(wú)應(yīng)答，導(dǎo)致預(yù)后不佳[16]。對(duì)于LAHS 病例的治療來(lái)說(shuō)，僅應(yīng)用地塞米松和依托泊苷并不能有效控制淋巴瘤。因此，已有多個(gè)中心嘗試聯(lián)合化療來(lái)治療LAHS，且中國(guó)專家共識(shí)指出，含VP-16 的多藥聯(lián)合化療方案療效可能優(yōu)于HLH-94 方案[1]。

近些年來(lái)，SMILE 方案被認(rèn)為是NKTCL 患者的優(yōu)選治療方案[17]，本中心的研究顯示，在初治及復(fù)發(fā)難治性NKTCL 中，與SMILE 方案相比，DDGP 方案治療的患者PFS 和OS 顯著改善、完全緩解率（complete remission rate，CRR）和ORR 更高以及耐受性更好[5]。本中心的另一項(xiàng)研究納入15 例NK/T-LAHS患者，結(jié)果顯示接受含有培門冬酶的方案治療的患者mOS 時(shí)間為116 天，而未接受培門冬酶治療的患者mOS 時(shí)間僅15 天，表明含有培門冬酶的治療方案可以使NK/T-LAHS 患者獲益[18]。

HLH 治療的核心是控制炎癥因子風(fēng)暴和減少細(xì)胞因子活性。HLH 的許多關(guān)鍵細(xì)胞因子是通過(guò)JAK/STAT 信號(hào)通路來(lái)傳導(dǎo)信號(hào)的。蘆可替尼是首個(gè)用于臨床的有效的、選擇性的口服JAK1/2 抑制劑[19]。應(yīng)用于HLH 模型小鼠上的研究表明蘆可替尼可以減輕免疫病理改變和延長(zhǎng)生存期[20]，其作用的發(fā)揮主要是通過(guò)抑制JAK/STAT 信號(hào)通路，從而抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡，并降低細(xì)胞因子血漿水平[21]。目前，已有多項(xiàng)將蘆可替尼應(yīng)用于HLH 中的前瞻性研究。北京兒童醫(yī)院納入了52 例HLH 患者應(yīng)用蘆可替尼作為一線治療，蘆可替尼單藥治療的ORR 達(dá)到69.2%，42.3%達(dá)到持續(xù)CR，所有患者在3 天內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對(duì)蘆可替尼的首次反應(yīng)[22]。此外，一項(xiàng)研究有12 例先前接受過(guò)DEP 方案治療的復(fù)發(fā)/難治性HLH（relapsed/refractory HLH，R/R HLH）患者，在接受Ru-DEP 方案治療后，仍有7 例獲得了PR[23]。蘆可替尼的使用已被證明在控制HLH 患者的CD8+T 細(xì)胞擴(kuò)增及抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴方面是有效的[24]。除此之外，蘆可替尼與化療無(wú)重疊毒性，甚至可以與強(qiáng)化的化療方案聯(lián)合應(yīng)用[25]。體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，蘆可替尼可以恢復(fù)IAK2 表達(dá)較高的順鉑耐藥細(xì)胞系的敏感性[26]。蘆可替尼還可以增強(qiáng)地塞米松治療炎癥的療效，將地塞米松和蘆可替尼結(jié)合起來(lái)，可以提高HLH 患者的生存率[27]。

本中心既往的一項(xiàng)回顧性研究納入57 例T/NKLAHS 患者，其中接受HLH-2004 方案聯(lián)合多藥化療的患者mOS 時(shí)間為55 天，而僅接受HLH-2004 方案治療（且未接受淋巴瘤化療）的患者mOS 時(shí)間為25天[28]。美國(guó)的一項(xiàng)包含68 例成人HLH 的回顧性隊(duì)列研究，其中有33 例為M-HLH，mOS 時(shí)間為2.8 個(gè)月[29]。本中心首次在國(guó)內(nèi)應(yīng)用RuE-DDGP 方案治療NK/T-LAHS，本研究回顧性分析了應(yīng)用本方案治療的11 例患者的臨床資料，患者在治療2 周后ORR 達(dá)到100%，4 周后ORR 達(dá)90.9%，mOS 時(shí)間為3 個(gè)月。與既往的研究相比，本方案使患者的mOS 時(shí)間延長(zhǎng)。但目前納入分析的數(shù)據(jù)較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究。

安全性也是值得關(guān)注的重要問(wèn)題之一。本研究主要關(guān)注的是治療期間和治療后30 天內(nèi)的AE。常見(jiàn)的AE 包括胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)AE 等。血液學(xué)AE 主要表現(xiàn)為血小板減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，但HLH 的疾病特征包括有血象三系減少，治療后部分患者骨髓抑制得到改善，部分無(wú)明顯改變，但并無(wú)加重者，考慮血液學(xué)AE 可能與藥物不良反應(yīng)無(wú)直接關(guān)系。1 例患者在后續(xù)淋巴瘤治療過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重肺部感染，在采用改良SMILE 化療1 個(gè)周期后Ⅳ度骨髓抑制期間發(fā)生感染。

綜上所述，本研究表明NK/T-LAHS 患者在初始誘導(dǎo)治療中采用RuE-DDGP 方案治療是安全有效的，相較于HLH-94 方案提高了患者的疾病緩解率，也為后續(xù)淋巴瘤的治療爭(zhēng)取了時(shí)間。但本研究存在入組的病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間較短等局限性，有待于擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步評(píng)估。

本文無(wú)影響其科學(xué)性與可信度的利益沖突。