張亞奧，文建全，張春容

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)，重慶402160；2.四川省巴中市中心醫(yī)院急診科，四川巴中 636000；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院急診科，重慶402160

糖尿病作為一種非常常見的慢性疾病，預(yù)計(jì)在2045年將達(dá)到6.29億患者，且中國的糖尿病發(fā)病率較高(10.9%)[1]。高發(fā)病率的同時(shí)伴隨著各種慢性并發(fā)癥的產(chǎn)生，糖尿病腎病(DN)是最為嚴(yán)重也是最典型的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎衰竭(ESRD)的主要病因[2]。

目前公認(rèn)且普遍使用的診斷標(biāo)志物有清蛋白尿、腎小球?yàn)V過率(eGFR)等[3]，但蛋白尿的檢測(cè)有很多局限性，如變異性較大、敏感性較低、不能預(yù)測(cè)腎臟預(yù)后、對(duì)DN存在非特異性等缺點(diǎn)[4]。eGFR在目前通常使用血肌酐(Scr)計(jì)算，但后者受限于患者性別、年齡、飲食、運(yùn)動(dòng)量、感染等因素，可能會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生較大的影響[5]。胱抑素C(Cys-C)是反映eGFR變化的內(nèi)源性標(biāo)志物，與GFR有較高的相關(guān)性，且這種相關(guān)性不會(huì)受到炎癥、肌肉質(zhì)量、性別、身體成分和年齡(12個(gè)月后)[6]的干擾。已有多項(xiàng)研究證實(shí)了Cys-C對(duì)于DN早期的診斷價(jià)值[7-8]，也有多項(xiàng)研究對(duì)Cys-C聯(lián)合其他指標(biāo)在DN中的診斷與預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行了探討[9-10]。但在實(shí)際臨床工作中，Cys-C水平在腎臟疾病的診斷、病情評(píng)估、療效評(píng)估、預(yù)后評(píng)估、并發(fā)癥預(yù)測(cè)中的臨床價(jià)值未被重視，關(guān)于Cys-C水平對(duì)臨床期DN的臨床價(jià)值研究較少。基于此，本文擬通過回顧性研究的方式分析血清Cys-C水平與臨床期DN病情的關(guān)系，以期為臨床期DN的診療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019年6月至2022年6月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院收治的509例診斷為臨床期DN的患者資料，依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南：2020年版》[11]中的分類標(biāo)準(zhǔn)，按eGFR水平分為DN Ⅲ期[30～59 mL/(min·1.73 m2)]、Ⅳ期[15～<30 mL/(min·1.73 m2)]、Ⅴ期[<15 mL/(min·1.73 m2)或透析]。Ⅲ期患者232例，其中男127例、女105例，年齡22～90歲、平均(62.97±13.16)歲；Ⅳ期患者124例，其中男69例、女55例，年齡31～93歲、平均(64.23±12.6)歲；Ⅴ期患者153例，其中男81例、女72例，年齡43～84歲、平均(62.79±11.13)歲。3組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對(duì)象或其家屬簽署知情同意書，本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)按照《中國 2 型糖尿病防治指南：2020 年版》[10]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷為DN且有完整的臨床資料；(2)近期無腎毒性藥物使用史；(3)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重并發(fā)癥，如休克、肝衰竭、急慢性心力衰竭等；(2)既往患有精神疾??；(3)女性患者處于妊娠期或哺乳期；(4)存在免疫缺陷；(5)由其他疾病引起的腎臟疾病。

1.2方法 所有研究對(duì)象采集血液前禁食禁水8 h，于次日上午8點(diǎn)抽取3管靜脈血各3 mL,在含有分離膠的黃色促凝管中靜置30 min后以3 000 r/min離心10 min，分離上層血清后采用免疫比濁法檢測(cè)Cys-C、尿酸(SUA)、Scr水平，檢測(cè)儀器為日立生化分析儀7600-210型。

2 結(jié) 果

2.1不同臨床分期的DN患者Cys-C、SUA、Scr水平分析 Ⅴ期DN患者血清Cys-C、SUA、Scr水平均明顯高于Ⅲ期及Ⅳ期患者，Ⅳ期患者血清Cys-C、SUA、Scr水平均明顯高于Ⅲ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同臨床分期DN患者的血清Cys-C、SUA、Scr水平比較[M(P25，P75)]

2.2血清Cys-C、SUA、Scr水平與臨床期DN的相關(guān)性 通過Spearman相關(guān)性分析的結(jié)果顯示Cys-C、SUA、Scr水平與臨床期DN分期呈正相關(guān)(r=0.712、0.181、0.657，P<0.05)。

2.3血清Cys-C、SUA、Scr水平診斷臨床Ⅳ、Ⅴ期DN的ROC曲線分析 以Ⅲ期患者作為對(duì)照，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示Cys-C、SUA、Scr診斷臨床Ⅳ、Ⅴ期DN的曲線下面積分別為0.848、0.506、0.832。見表2、圖1。

表2 血清Cys-C、SUA、Scr診斷臨床Ⅳ、Ⅴ期DN的效能

圖1 Cys-C、SUA、Scr診斷臨床Ⅳ、Ⅴ期DN的ROC曲線

3 討 論

DN是一種進(jìn)展較快的疾病，根據(jù)eGFR和清蛋白排泄率可分為5期，其中Ⅰ、Ⅱ期為臨床前期，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期為臨床期，通常情況下，臨床上把Ⅲ期叫早期DN，Ⅴ期叫臨床終末期DN。在早期階段糖尿病患者多無明顯的臨床癥狀，在出現(xiàn)不適時(shí)就診往往已經(jīng)發(fā)生腎功能損害，大多數(shù)患者出現(xiàn)終末期腎臟病的時(shí)間較短，最終需要腎臟替代治療才能維持生命[12]，因此，探索更好的評(píng)估DN病情進(jìn)展的標(biāo)志物是非常重要和必要的。

Cys-C是一種屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族的非糖基化蛋白，人體內(nèi)所有的有核細(xì)胞均能合成Cys-C[13]。它不由腎近端小管分泌，而且能夠自由通過腎小球膜過濾，在腎臟中被完全代謝[14]，正常情況下，腎臟的合成速率和排泄速率是決定該物質(zhì)在體內(nèi)水平的主要因素。腎臟病理損害越嚴(yán)重，過濾Cys-C的時(shí)間越長(zhǎng)，其在體內(nèi)蓄積越不易排出，最終就會(huì)導(dǎo)致血清中Cys-C水平越高。反之，腎小球病理損害越輕，過濾血清Cys-C的時(shí)間縮短，血清Cys-C水平也會(huì)降低。也就是說，Cys-C在血液中的水平實(shí)際上只取決于eGFR，而不會(huì)受其他代謝過程的影響[15]。

本研究結(jié)果顯示，處于Ⅳ期的DN患者血清Cys-C、SUA、Scr水平明顯高于Ⅲ期，Ⅴ期患者的血清Cys-C、SUA、Scr水平明顯高于Ⅲ、Ⅳ期，血清Cys-C、SUA、Scr水平與臨床期DN分期呈正相關(guān)。血清Cys-C水平與臨床期DN病情程度呈正相關(guān)的主要原因與DN的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。目前DN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，較為認(rèn)可的理論主要包括代謝紊亂、遺傳因素、氧化應(yīng)激、炎癥機(jī)制等方面[16]，比如，糖尿病患者高血糖相關(guān)的糖脂代謝異常、蛋白激酶C被激活、多元醇通路被激活、細(xì)胞氧化與被氧化之間平衡被打破、胰島素抵抗等導(dǎo)致體內(nèi)活性氧(ROS)合成增加，過度的ROS激活一系列的凋亡酶[17]，最終導(dǎo)致腎小球基底膜和系膜發(fā)生病理損傷，影響eGFR，影響血清Cys-C濾過速度。因此，反過來，血清Cys-C水平可以間接反映腎小球基底膜和系膜病變程度，進(jìn)一步反映腎小球的濾過率狀態(tài)，從而預(yù)測(cè)臨床期DN的病情程度狀態(tài)。本研究關(guān)于血清Cys-C、SUA、Scr診斷臨床Ⅳ、Ⅴ期DN的ROC曲線分析也顯示，相較于SUA與Scr，血清Cys-C水平能更準(zhǔn)確診斷臨床Ⅳ、Ⅴ期DN患者的病情進(jìn)展情況。

綜上所述，血清Cys-C水平與臨床期DN病情密切相關(guān)，且與SUA、Scr相比，血清Cys-C水平對(duì)臨床期DN有更好的評(píng)估價(jià)值。但由于本文是橫斷面研究，未來還需前瞻性的縱向研究以進(jìn)一步證明血清Cys-C水平的價(jià)值。