謝雙燕

江西省尋烏縣人民醫(yī)院（江西尋烏 342200）

肺癌的發(fā)病率、病死率均位居惡性腫瘤首位，且病變?cè)缙跓o典型癥狀，隨著病情發(fā)展，患者會(huì)出現(xiàn)咳血、呼吸困難等癥狀，但此時(shí)病情多已處于中晚期，延誤了最佳治療時(shí)機(jī)?；熓悄壳芭R床治療晚期肺癌患者的首選方案之一，可通過殺滅腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制，預(yù)防疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期限[1]。但研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過化療，部分晚期肺癌患者仍可出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的情況，5 年生存率低于15%，整體預(yù)后不佳[2]。隨著靶向治療技術(shù)的不斷發(fā)展，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)與其免疫逃逸能力密切相關(guān)[3]。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）及其配體（PD-L1）是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的主要機(jī)制之一，考慮抑制此通路可降低腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸能力，改善患者預(yù)后[4]。替雷利珠單抗是一種PD-1 抑制劑，可通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面PD-L1，阻斷內(nèi)源性PD-1 與PD-L1 的結(jié)合，從而降低腫瘤細(xì)胞的免疫能力[5]。鑒于此，本研究旨在探討PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者的療效及對(duì)T 淋巴細(xì)胞亞群的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2021年8月我院收治的82例晚期肺癌患者為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，各41 例。對(duì)照組男24 例，女17 例；年齡49～68 歲，平均（58.71±2.63）歲；病理類型：小細(xì)胞肺癌5 例，鱗癌13 例，腺癌16 例，大細(xì)胞癌7 例。試驗(yàn)組男25 例，女16 例；年齡48～69 歲，平均（58.97±2.68）歲；病理類型：小細(xì)胞肺癌6例，鱗癌12例，腺癌15例，大細(xì)胞癌8例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆gt;0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合肺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診；原發(fā)性肺癌；卡氏評(píng)分（Karnofsky）≥70 分，體力狀況評(píng)分（performance status，PS）≤2 分；實(shí)驗(yàn)室檢查提示PD-L1 ≥1%；腫瘤分期為Ⅲ～ Ⅳ期；認(rèn)知功能、精神正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性疾??；驅(qū)動(dòng)基因、ALK 等為陽性；合并其他部位惡性腫瘤；合并感染性疾??；其他重要器官功能不全；入組前接受手術(shù)、放化療等相關(guān)治療；對(duì)本研究所用藥物過敏。

1.2 方法

對(duì)照組采用培美曲塞（四川匯宇制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20173301，規(guī)格：500 mg）聯(lián)合順鉑（云南植物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021678，規(guī)格：30 mg）化療：化療第1 天，使用培美曲塞每次500 mg/m2；化療第1～3 天，使用順鉑每次25 mg/m2，均為靜脈滴注；化療前，先將培美曲塞和（或）順鉑分別溶于2 ml 0.9%氯化鈉注射液中，均以100 ml 0.9%氯化鈉注射溶將其稀釋，然后進(jìn)行靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于30 min，以21 d 為1 個(gè)化療周期。

試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用PD-1 抑制劑[替雷利珠單抗（勃林格殷格翰生物藥業(yè)（中國(guó)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190045，規(guī)格：100 mg）]治療：200 mg/次，將替雷利珠單抗混入200 ml 0.9%氯化鈉注射液中實(shí)施靜脈輸注，第1 次輸注時(shí)間不少于60 min，若患者耐受良好，則后續(xù)每次輸注時(shí)間不少于30 min，間隔3 周使用1 次。

兩組治療周期均為6 周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）臨床療效：依據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)估兩組臨床療效（完全緩解，病灶全部消失，未見新病灶，腫瘤標(biāo)志物水平恢復(fù)正常，且維持時(shí)間≥4 周；部分緩解，病灶最長(zhǎng)徑總和減少幅度≥30%，且維持時(shí)間≥4 周；穩(wěn)定，病灶最長(zhǎng)徑總和減少幅度＆lt;30%，或增加幅度＆lt;20%；進(jìn)展：病灶最長(zhǎng)徑總和增加幅度≥20%，或可見新病灶），總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）T 淋巴細(xì)胞亞群：兩組治療前后分別采集空腹肘靜脈血5 ml，用流式細(xì)胞儀（貝克曼庫(kù)爾特有限公司研發(fā)，型號(hào)：Cytomics FC 500）檢測(cè)T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平。（3）腫瘤標(biāo)志物：兩組治療前后分別采集空腹肘靜脈血5 ml，以4 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心處理10 min后，取血清用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment antigen21-1，CYFRA21-1）水平。（4）不良反應(yīng)：記錄兩組化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、皮疹、甲狀腺功能減退癥、發(fā)熱等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＆lt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆lt;0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組T 淋巴細(xì)胞亞群值比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆gt;0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+均高于治療前，CD8+均低于治療前，且試驗(yàn)組CD3+、CD4+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆lt;0.05），見表2。

表2 兩組治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群值比較（%，±s）

表2 兩組治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群值比較（%，±s）

注：與同組治療前比較，aP＆lt;0.05

組別 例數(shù) CD3+治療前 治療后試驗(yàn)組 41 53.12±6.84 62.35±7.86a對(duì)照組 41 53.01±6.77 58.64±7.02at0.073 2.254P0.942 0.027組別 例數(shù) CD4+治療前 治療后試驗(yàn)組 41 32.65±7.84 43.25±7.98a對(duì)照組 41 32.69±7.81 38.52±7.91at0.023 2.696P0.982 0.009組別 例數(shù) CD8+治療前 治療后試驗(yàn)組 41 38.06±8.51 29.54±7.11a對(duì)照組 41 38.44±8.56 33.65±7.96at0.202 2.466P0.841 0.016

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組血清CEA、CYFRA21-1 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆gt;0.05）；治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1 水平均低于治療前，且試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆lt;0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（mg/ml，±s）

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（mg/ml，±s）

注：與同組治療前比較，aP＆lt;0.05；CEA 為癌胚抗原，CYFRA21-1 為細(xì)胞角蛋白19 片段

組別 例數(shù) CEA CYFRA21-1治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組 41115.62±13.4227.41±5.62a19.88±4.605.41±1.24a對(duì)照組 41116.77±13.6546.86±6.38a19.82±4.179.87±2.66at0.38514.6480.0629.731P0.702＆lt;0.0010.951＆lt;0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)的總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆gt;0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

目前，肺癌的病因臨床尚未完全明確，多認(rèn)為與電離輻射、吸煙、遺傳等因素有關(guān)，且患者預(yù)后較差。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，近年來，肺癌發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)[8]?；熓桥R床治療晚期肺癌患者的主要治療方案之一，雖可在一定程度上改善患者病情，延長(zhǎng)其生存期限，但總體療效不佳，且治療后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率均較高[9]。

PD-1 是存在于激活T 細(xì)胞、B 細(xì)胞中的免疫球蛋白家族成員，具有抑制細(xì)胞過度激活的作用，可穩(wěn)定機(jī)體的正常免疫機(jī)制，預(yù)防免疫性疾病發(fā)生[10]。PD-L1 為PD-1 配體，負(fù)責(zé)調(diào)控免疫反應(yīng)，兩者結(jié)合，可阻滯招募蛋白酪氨酸酶-1，阻斷下游信號(hào)通路，從而影響細(xì)胞因子釋放，阻礙T 細(xì)胞增殖與活化，使T 細(xì)胞失活[11]。相關(guān)研究[12]發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境下，被浸潤(rùn)的T 細(xì)胞會(huì)釋放大量PD-1，腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放PD-L1，可激活PD-1 通路，抑制T 細(xì)胞功能，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。替雷利珠單抗屬于PD-1 抑制劑，可通過阻止PD-1 與PD-L1 結(jié)合，促使T 細(xì)胞增殖，并可提高T 細(xì)胞對(duì)腫瘤病灶的識(shí)別能力，增強(qiáng)T 細(xì)胞的殺傷作用，從而利用自身免疫機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤的作用[13]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆lt;0.05），說明PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者的療效較好。其原因?yàn)?，PD-1 抑制劑可阻斷腫瘤細(xì)胞PD-L1 與PD-1 結(jié)合，阻斷被激活的PD-1 通路，促使T 細(xì)胞功能恢復(fù)正常，發(fā)揮抗腫瘤作用，提高整體干預(yù)效果。CD3+、CD4+、CD8+是T 淋巴細(xì)胞的主要亞群，其中，CD3+、CD4+是主要的輔助性T 細(xì)胞，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答的作用，CD8+存在于抑制性T 細(xì)胞中，可抑制免疫應(yīng)答[14]。CEA、CYFRA21-1 是臨床評(píng)估肺癌療效的常用指標(biāo)，兩者水平的升高提示腫瘤病灶發(fā)生進(jìn)展[15]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆gt;0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+均高于治療前，CD8+均低于治療前，且試驗(yàn)組CD3+、CD4+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆lt;0.05）；治療前，兩組血清CEA、CYFRA21-1 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆gt;0.05）；治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1 水平均低于治療前，且試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆lt;0.05），說明PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者有利于調(diào)節(jié)其T 淋巴細(xì)胞亞群，改善其機(jī)體的免疫狀態(tài)，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因?yàn)?，PD-1 抑制劑可抑制腫瘤的免疫逃逸作用，促進(jìn)T 細(xì)胞增殖與分化，從而改善T 淋巴細(xì)胞亞群值；同時(shí)，隨著腫瘤細(xì)胞被殺傷，其釋放的CEA、CYFRA21-1 等標(biāo)志物水平會(huì)逐步降低；此外，本研究結(jié)果還顯示，兩組惡心、皮疹、甲狀腺功能減退癥、發(fā)熱發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆gt;0.05），說明PD-1 抑制劑不會(huì)增加晚期肺癌患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生率，該結(jié)果可能與患者治療周期較短有關(guān)，未來仍需進(jìn)行進(jìn)一步研究論證。

綜上所述，PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者的臨床療效顯著，可調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群，改善機(jī)體免疫狀態(tài)，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。