劉魁智，朱自強，謝思遠，王豪

（鄭州市第七人民醫(yī)院/鄭州市心血管病醫(yī)院/南方醫(yī)科大學附屬河南心血管病醫(yī)院，河南 鄭州 450016）

擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是左心室或雙心室擴大伴收縮功能障礙的原發(fā)性心肌疾病，心室不斷擴大導致心臟收縮功能降低，進而誘發(fā)慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），因此臨床治療時以抑制心力衰竭為主要目標[1]。血管緊張素受體拮抗劑（Angiotensin receptor antagonist，ARB）是臨床治療該疾病的常用藥物，通過拮抗血管緊張素Ⅱ受體，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensionaldosterone system，RAAS）的過度激活，進而達到治療效果[2]。心室重構在DCM 繼發(fā)CHF 占據(jù)重要地位，也成為該類患者死亡的危險因素，但纈沙坦為ARB 類藥物，難以有效抑制心室重構[3]。沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）由抑制腦啡肽酶的沙庫巴曲和作用于RAAS 系統(tǒng)的纈沙坦組成的復方制劑，具有抑制心室重構的作用[4]。故本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦治療老年DCM 繼發(fā)CHF患者的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2018 年9 月—2020 年12 月 我 院 收 治 的123 例老年DCM 繼發(fā)CHF 患者作為研究對象。納入標準：①符合DCM 的診斷標準[5]；②伴有CHF[6]；③年齡＞65 歲。排除標準：①對沙庫巴曲纈沙坦及其他藥物過敏者；②有同類藥物服用史；③難以遵醫(yī)囑用藥者。按照隨機數(shù)字表法分為A組（62 例）和B 組（61 例）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

A 組給予沙庫巴曲纈沙坦片（諾欣妥，瑞士諾華制藥有限公司，注冊證號H20170344，規(guī)格：100 mg）治療，起始為50 mg/次，2 次/d。B 組給予纈沙坦分散片（纈欣，桂林華信制藥有限公司，國藥準字H20080820，規(guī)格：80 mg/片）治療，口服，80 mg/次，1 次/d。兩組均持續(xù)用藥6 個月。

1.3 觀察指標

①心功能指標：于治療前及治療結束后，使用彩色多普勒超聲診斷儀（Philips iE Elites）檢測左心室舒張末期內徑（left ventricular internal diameter in diastole，LVEDD）、左 心 室 射 血 分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）；并測試六分鐘步行試驗（six-minute walking test，6MWD）；抽取5 ml 靜脈血檢測氨基末端pro 腦鈉 肽（amino-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平。②炎性因子水平：于治療前以及治療結束后，采用ELISA 法檢測腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白 細 胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、超敏C-反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），白細胞介素-4（Interleukin-6，IL-4）。③心室重構相關蛋白表達水平：于治療前以及治療結束后，采用ELISA 檢測血漿嗜鉻粒蛋白A（chromogranina，CgA）、骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組心功能指標比較

治療結束后，A 組LVEF 高于B 組，6MWD遠 于B 組，LVEDD 和NT-proBNP 低 于B 組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組心功能指標比較（±s）

表1 兩組心功能指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù)LVEF（%）LVEDD（mm）NT-proBNP（ng/L）6MWD（m）治療前 治療結束后 治療前 治療結束后 治療前 治療結束后 治療前 治療結束后A 組 62 34.91±4.31 40.21±4.24*57.91±3.45 43.22±5.17*4113.20±405.13 1041.31±187.22*111.01±54.11 199.32±56.01*B 組 61 35.20±3.61 36.01±8.2*58.05±3.24 50.56±5.64*4076.33±443.26 1828.34±203.07*108.01±52.03 162.01±57.23*t 值 0.405 3.560 0.232 5.471 0.481 22.338 0.313 3.653 P 值 0.686 0.001 0.817 ＜0.001 0.631 ＜0.001 0.754 ＜0.001

2.2 兩組炎性因子水平比較

治療結束后，A 組Hs-CRP、IL-6、TNF-α 均低于B 組，IL-4 高于B 組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組炎性因子水平比較（±s）

表2 兩組炎性因子水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù)Hs-CRP（mg/L）IL-4（ng/L）IL-6（ng/L）TNF-α（ng/L）治療前 治療結束后 治療前 治療結束后 治療前 治療結束后 治療前 治療結束后A 組 62 35.45±4.67 13.69±4.36*36.55±1.78 52.16±1.98*140.23±20.11 70.56±12.98*1.39±0.21 1.01±0.11*B 組 61 35.43±4.78 19.56±4.52*36.66±1.80 42.85±1.84*140.56±20.79 98.98±17.82*1.40±0.20 1.36±0.19*t 值 0.023 7.329 0.341 27.019 0.089 10.097 0.270 12.476 P 值 0.981 0.000 0.734 0.000 0.929 0.000 0.787 0.000

2.3 兩組心室重構相關蛋白表達水平比較

治療結束后，A 組CgA、OPN 均低于B 組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組心室重構相關蛋白表達水平比較（±s）

表3 兩組心室重構相關蛋白表達水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

CgA（mg/L）OPN（ng/ml）治療前 治療結束后 治療前 治療結束后A 組 62 327.64±104.34 163.54±51.94*194.67±34.27 137.64±16.54*B 組 61 332.41±102.94 220.67±64.31*195.64±33.84 153.94±21.34*t 值 0.255 5.415 0.158 4.730 P 值 0.799 0.000 0.875 0.000組別 例數(shù)

3 討論

3.1 心功能分析

本研究中A 組治療結束后LVEF 高于B 組，6MWD 遠 于B 組，LVEDD 和NT-proBNP 低 于B 組（P＜0.05），說明沙庫巴曲纈沙坦可更好地促進患者心功能恢復。分析認為：沙庫巴曲纈沙坦是由沙庫巴曲和纈沙坦組成的配方制劑，沙庫巴曲進入體內后形成具有活性的腦啡肽酶抑制劑（enkephalinase inhibitors，NEPI），進而抑制機體內的腦啡肽酶（epienkephalinase，NEP），降低RAAS 系統(tǒng)的釋放，促進心功能恢復；纈沙坦可對血管緊張素Ⅱ（Angiotensin II，Ang Ⅱ）受體進行阻斷，抑制縮血管作用，促進血管舒張，減輕心室負荷，進而降低LVEDD，促進心功能恢復[7]。而將兩種藥物聯(lián)合使用在抑制NEP 和內皮素（endothelin，ET）的同時，還可提高利鈉肽的活性，可更好地發(fā)揮其排鈉利尿、舒張血管等作用，進而可促進患者心功能恢復。

3.2 炎癥因子水平分析

本研究結果顯示，治療結束后，A 組Hs-CRP、IL-6、TNF-α 均 低 于B 組，IL-4 高 于B 組（P＜0.05），說明沙庫巴曲纈沙坦可調節(jié)患者炎癥水平，可能原因是感染是DCM 繼發(fā)CHF 的主要發(fā)病原因，患者在各種炎性因子的慢性刺激下，產生大量炎癥介質。沙庫巴曲纈沙坦由ARNI組成，可升高NEP 和Ang Ⅱ水平，而纈沙坦屬RAAs中血管緊張素1 型受體的阻斷劑，不僅可抑制Ang1，還能使NEP 水平進一步提高[8]。張凈[9]在研究中表明，兩種制劑聯(lián)合使用時，其作用較單純應用纈沙坦效果更明顯，并且當該藥物運用到最大給藥濃度時，可起到完全抑制Ang Ⅱ的作用，更好地抑制心室重構，減輕心衰癥狀，從而達到調節(jié)炎癥水平的目的。

3.3 心室重構相關蛋白表達水平分析

本研究中A組CgA、OPN均低于B組（P＜0.05），說明沙庫巴曲纈沙坦可抑制患者心室重構。CgA是一個48 kD 的酸性、親水性分泌蛋白，CHF 患者CgA 水平增高，其增加幅度與心力衰竭嚴重程度相關；OPN 不僅可對細胞活性產生影響，還可調節(jié)基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），以及促進成纖維細胞的增殖分化，在損傷修復過程中發(fā)揮重要作用。沙庫巴曲纈沙坦是沙庫巴曲與纈沙坦以1∶1 比例構成的藥物，沙庫巴曲可在肝酶作用下代謝成有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，抑制腦啡肽生成，減少腦啡肽對利鈉肽的降解作用，使利鈉肽發(fā)揮擴張血管、降低心臟前后負荷、抑制心肌肥厚，從而抑制心室重構；而纈沙坦可抑制RAAS，發(fā)揮排鈉、利尿等多種作用，進一步抑制心室重構，形成復方制劑可更好地發(fā)揮抑制心室重構的作用[10]。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦通過抑制老年DCM 繼發(fā)CHF 患者心室重構，減輕炎癥水平，進而促進心功能恢復。