馬寅燕，鄭偉，薛冰,4，朱潔穎,4，梁璟,4，張建軍,4**

（1.中國科學(xué)院心理健康重點實驗室/中國科學(xué)院心理研究所，北京 100101；2.北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心，北京 100871；3.北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院，北京 100871；4.中國科學(xué)院大學(xué)心理學(xué)系，北京 100049）

成癮記憶長期存在且易被提取是導(dǎo)致成癮患者復(fù)吸的根本原因之一。成癮性藥物如嗎啡、可卡因等能產(chǎn)生獎賞相關(guān)的正性情緒體驗，這種由獎賞強化的病理性學(xué)習(xí)過程可以使環(huán)境線索條件化。當再次暴露于用藥相關(guān)環(huán)境時，成癮者迅速捕捉到環(huán)境中藥物相關(guān)線索，回憶起用藥時情緒體驗，繼而產(chǎn)生對藥物的渴求，這就是成癮記憶的提取過程。提取是檢測記憶存在的唯一途徑，只有被提取的記憶產(chǎn)生了相應(yīng)行為表達才能證明記憶的存在，但如果沒有檢測到相應(yīng)行為，則記憶可能不存在或者沒有被提取。記憶鞏固后以記憶痕跡的形式存儲[1]，之后如果被提取，則可能誘導(dǎo)不同的記憶結(jié)局，比如單次長時間或重復(fù)多次提取會導(dǎo)致消退，而短暫的提取可能誘發(fā)再鞏固或重新整合過程[2]。記憶提取后的6 小時內(nèi)為記憶再鞏固“時間窗口”，期間進行藥理學(xué)或行為干預(yù)可以消除原始記憶相關(guān)行為[3]，或者將新線索和原始記憶進行整合[4]，從而破壞再鞏固。基于再鞏固窗口的提取-消退療法已被證明能夠顯著降低藥物渴求、抑制復(fù)吸，因此理解成癮記憶提取的加工機制和生物學(xué)基礎(chǔ)至關(guān)重要。

從心理學(xué)角度，記憶的提取以前被認為可分為兩個階段，第一階段是注意的選擇，從眾多記憶中尋找特定記憶項目，使大腦進入提取模式；第二階段是對特定記憶項目的實際回憶，稱為痕跡的激活[5]。有證據(jù)表明[6]，雖然記憶編碼和情景記憶提取過程中都有前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）的參與，但編碼過程的控制性加工主要激活左側(cè)PFC，而提取過程的控制性加工則主要與右側(cè)PFC 相關(guān)，提示除了注意選擇和痕跡激活外，成功的記憶提取還需要PFC 的策略性調(diào)控過程。例如，當提取線索不充足、記憶模糊或者要進行記憶主動搜索時，需要PFC 參與判斷其與記憶任務(wù)目標的相符性和正確性[7]。據(jù)此，本文將從注意選擇、痕跡激活以及前額葉策略性調(diào)控這三個主要階段解析成癮記憶提取的神經(jīng)環(huán)路。

1 成癮記憶提取中的注意選擇及其參與腦區(qū)

記憶提取的首要環(huán)節(jié)是注意選擇，指當兩種或兩種以上刺激呈現(xiàn)時，個體只能選擇性的對一種刺激進行反應(yīng)而忽視其他的刺激。注意的焦點是由外源性（通常稱為“刺激驅(qū)動”或“自下而上”）和內(nèi)源性（通常稱為“目標導(dǎo)向”或“自上而下”）注意機制之間的競爭而決定。就外源性注意而言，情緒化的線索比中性線索能調(diào)動更多的注意資源[8]；就內(nèi)在狀態(tài)而言，個體的情緒和動機（如感到焦慮或饑餓）也影響內(nèi)源性注意[9]。應(yīng)用注意選擇原理可以抑制成癮記憶的提取。當尼古丁成癮者暴露于線索環(huán)境時，采取一些逃避注意力的行為（如特定身體動作等）比什么都不做時復(fù)吸發(fā)生率更低[10]。暴露于藥物相關(guān)環(huán)境的個體做出特定身體動作，使注意力集中于動作而抑制成癮記憶提取，該方法在酒精成癮者的治療過程中也取得了積極效果[11]。

當刺激與獎賞反復(fù)聯(lián)結(jié)后,可以引起個體產(chǎn)生注意偏向，表現(xiàn)為對獎賞強化的目標搜索反應(yīng)增快[12]。成癮記憶的提取具有明顯的注意選擇偏向，成癮者可以快速捕捉環(huán)境中的藥物相關(guān)線索，而對與藥物無關(guān)的刺激視而不見[13]。功能性磁共振 成 像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）證據(jù)顯示[14]，對存在獎勵預(yù)期反饋的目標進行選擇反應(yīng)時，獎賞加工腦區(qū)伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）、認知控制相關(guān)腦區(qū)如背外側(cè)PFC、右側(cè)額下回、前腦島活動增強。fMRI 實驗還發(fā)現(xiàn)[15]，記憶提取首先激活腹外側(cè)PFC，之后激活海馬等記憶編碼相關(guān)腦區(qū)。使用Stroop 視覺范式的注意力偏向研究證明[16]，減少對雖然明顯但與目標無關(guān)信息的注意偏向主要與背外側(cè)PFC有關(guān)。藥物相關(guān)單詞的呈現(xiàn)使成癮者與認知控制相關(guān)的腦區(qū)（如PFC 和前扣帶回）和情緒加工相關(guān)腦區(qū)（如杏仁核、腦島和NAc）顯著激活[17]。此外，事件相關(guān)電位研究表明，長期吸食大麻導(dǎo)致注意選擇的持久紊亂[18]，而苯丙胺相關(guān)單詞的出現(xiàn)使額葉P300 振幅增加[19]。這些證據(jù)共同表明額葉皮層參與成癮記憶提取的注意選擇階段。

杏仁核也可能參與成癮性記憶提取的注意選擇。在藥物成癮聯(lián)結(jié)性記憶的形成過程中，成癮性藥物帶來的正性情緒體驗和中性線索（conditioned stumilates，CS）反復(fù)聯(lián)結(jié)，使CS 帶有一定的情緒效價。因此在提取中，CS 的呈現(xiàn)能夠顯著喚起成癮者的正性情緒體驗。此外，戒斷或生活中應(yīng)激事件帶來的負性情緒體驗也是導(dǎo)致復(fù)吸的重要因素。杏仁核參與情緒相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶過程，其中基底外側(cè)杏仁核（basolateral amygdala，BLA）與腹內(nèi)側(cè)PFC 共同調(diào)節(jié)可卡因成癮的學(xué)習(xí)記憶過程[20]。研究發(fā)現(xiàn)，BLA 對內(nèi)側(cè)PFC（medial PFC，mPFC）發(fā)出的廣泛直接投射幾乎都是錐體神經(jīng)元，其中絕大多數(shù)（＞95%）投射到mPFC 第2、5 層谷氨酸能神經(jīng)元[21]，電刺激BLA 神經(jīng)元可以通過單突觸(或多突觸)影響mPFC 神經(jīng)元放電[22]，從而改變注意力[23]。

2 成癮記憶提取過程中記憶印跡的激活

記憶特定的經(jīng)歷激活一組特定的“印跡”神經(jīng)元，通過建立全新的突觸連接改變現(xiàn)有神經(jīng)元的連接強度，完成記憶的存儲。當這些印跡神經(jīng)元被再次激活時，即發(fā)生記憶的提取過程。成分過程模型理論也指出，在記憶提取過程中，任何有意識探究的線索，都可通過內(nèi)側(cè)顳葉/海馬復(fù)合 體（medial tempora lobe/hippocampal，MTL/H）自動與和它有聯(lián)系的記憶痕跡相互作用，這個過程稱為痕跡激活。這種產(chǎn)生交互作用的記憶痕跡被自動“寫入”意識，并作為一種記憶內(nèi)容被體驗。當必要的線索可得時，痕跡激活過程就會被強制性自動執(zhí)行[5]。該過程的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是MTL/H 和相關(guān)的邊緣系統(tǒng)組成的記憶模塊，主要包括海馬、穹窿、杏仁核，以及內(nèi)嗅皮層（entorhinal cortex，EC）、鼻周皮層和旁海馬皮質(zhì)區(qū)域[24]。記憶提取時，被線索重新激活的回憶過程分為兩個階段，第一階段涉及線索和海馬之間快速和無意識的相互作用，繼而發(fā)生與之相連的新皮層的痕跡激活，該階段可以在這里結(jié)束，也可以進入第二階段；在第二階段，皮層會根據(jù)第一階段的輸出，產(chǎn)生緩慢的有意識的情境再現(xiàn)過程[25]。

成癮記憶中無可避免的會編碼空間環(huán)境信息，海馬在空間環(huán)境相關(guān)信息的加工和記憶中發(fā)揮重要作用。海馬由齒狀回（dentate gyrus，DG）、EC、海馬體（CA1、CA2 和CA3 亞區(qū)）、下托、前下托和副下托組成，DG-CA3-CA1 形成典型的三突觸投射關(guān)系。海馬沿隔顳平面被分為背側(cè)海馬（dorsal hippocampus，dHPC）和腹側(cè)海馬（ventral hippocampus，vHPC），都存在位置細胞，其中dHPC 主要參與更小尺度和更高精度的空間定位[26]，對于空間和情節(jié)/陳述性記憶加工是必需的，vHPC 參與情感、動機以及情緒記憶的編碼，與情緒、動機相關(guān)腦區(qū)如BLA、NAc 等存在直接的神經(jīng)環(huán)路聯(lián)結(jié)[27]。刺激從BLA 到vHPC 的谷氨酸能投射可以增強空間記憶[28]，vHPC 到mPFC 的投射通路對于在空間工作記憶任務(wù)中編碼空間線索也至關(guān)重要[29]。背側(cè)CA1 亞區(qū)也可以直接投射到NAc，并通過前饋抑制參與和空間有關(guān)的食物獎賞記憶[30]。通過不同的傳出投射，海馬選擇性地將行為相關(guān)的信息傳遞到不同的下游腦區(qū)。

海馬在成癮記憶的提取中發(fā)揮重要作用?？煽ㄒ蜃陨斫o藥的大鼠重新暴露于用藥環(huán)境時，CA1 和DG 中c-Fos 表達水平顯著升高，提示海馬被激活[31]。相反，抑制dHPC 的活動能夠阻止可卡因成癮大鼠渴求的自發(fā)恢復(fù)[32]?？煽ㄒ蛳嚓P(guān)記憶提取后通過光遺傳學(xué)抑制背側(cè)CA3 亞區(qū)，可以抑制再鞏固，減少藥物尋求行為[33]。在大鼠vHPC 注射α7 煙堿型乙酰膽堿受體拮抗劑可以抑制嗎啡相關(guān)記憶的再鞏固[34]，提示vHPC 也可能參與成癮記憶痕跡的激活過程。更直接的證據(jù)來自馬蘭教授實驗室，發(fā)現(xiàn)腹側(cè)CA1-NAc 的印跡激活介導(dǎo)可卡因相關(guān)記憶的提取，其中腹側(cè)CA1 存儲特定的情境信息，而NAc 及其下游環(huán)路存儲可卡因獎賞及其相關(guān)的情境信息[35]，沉默提取期間激活的海馬印跡神經(jīng)元能夠阻止可卡因獎賞記憶的再次提取[36]。

情緒喚起也可能通過促進杏仁核印跡細胞激活的方式易化記憶提取過程。BLA 接受來自中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral tegmental area，VTA）的多巴胺能輸入，并通過谷氨酸能神經(jīng)元投射到NAc，其中BLA 前部區(qū)域主要投射到NAc 核心區(qū)（NAc core），BLA 后部則更多地投射到NAc 殼部（NAc shell）[37]。當可卡因成癮大鼠暴露于用藥環(huán)境時，BLA 中c-Fos 水平顯著升高[31]。記憶提取后立即向BLA 內(nèi)注射蛋白合成抑制劑茴香霉素、NMDA受體拮抗劑MK-801 均能夠損害CS 引起的可卡因的渴求[38,39]；阻斷BLA 中β-去甲腎上腺素受體[40]或者抑制CaMKIIα[41]都會破壞后續(xù)的記憶表達。中央杏仁核（central amygdala，CeA）在成癮記憶的提取中同樣發(fā)揮重要作用。在線索提取時尼古丁成癮大鼠CeA 中神經(jīng)元顯著激活，抑制這些神經(jīng)元能夠破壞線索誘發(fā)的渴求[42]。相似的，可卡因成癮大鼠長期戒斷后重新暴露于可卡因線索環(huán)境下，CeA 中ERK 磷酸化水平顯著提高[43]。向CeA 注射多巴胺三型受體拮抗劑SB-277011A 也能夠顯著抑制可卡因成癮大鼠戒斷后線索誘導(dǎo)的渴求[32]。

3 前額葉的策略性調(diào)控及其神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)

完整的記憶提取過程在注意選擇、記憶痕跡激活后，還可能需要PFC 的靈活性策略調(diào)控，對預(yù)期反應(yīng)和實際反應(yīng)進行比較和判斷。在長時記憶編碼和提取過程的研究發(fā)現(xiàn)[24]，PFC 參與了包括選擇、監(jiān)控和抑制反饋等認知控制相關(guān)的信息維護過程，在塑造認知和行為方面起重要作用。相似的，主動回憶過程在頂葉皮層產(chǎn)生更強的γ波[44]，準確的回憶比不準確的回憶激發(fā)海馬產(chǎn)生更大能量的γ 波和θ 波[45]。在記憶提取過程中，PFC 參與調(diào)節(jié)海馬和新皮層產(chǎn)生節(jié)律性場電位θ波和γ 波同步振蕩的脈沖時序[46]。此外，額葉皮層可能在人類記憶網(wǎng)絡(luò)中起核心作用[47]，mPFC在成癮記憶的學(xué)習(xí)、提取和消退中都發(fā)揮關(guān)鍵作用[48]。這些證據(jù)共同提示，PFC 的激活可能是調(diào)控成癮記憶提取的最后一步。

嚙齒類動物PFC 區(qū)域可分為mPFC 和眶額葉皮層。mPFC 又可分為與運動功能相關(guān)的背側(cè)部分，以及與情緒、認知和記憶相關(guān)的腹側(cè)部分，腹側(cè)mPFC 包括前邊緣皮層（prelimbic prefrontal cortex，PL）和下邊緣皮層（infralimbic prefrontal cortex，IL）[49]。與靈長類動物相比，PL 類似于背外側(cè)皮層，在認知功能中起直接作用；而IL 腦區(qū)則類似于眶內(nèi)側(cè)皮層的內(nèi)臟運動中心[50]。近年研究表明[51]，mPFC 的不同亞區(qū)特異性參與成癮記憶加工過程，其中PL 參與提取，可卡因成癮記憶的提取能顯著激活PL，抑制PL 中DNA 甲基化可以抑制提取。IL 參與可卡因渴求，抑制IL 顯著增加戒斷28 天后可卡因的自發(fā)恢復(fù)[52]。PL 和IL功能不同可能是由于投射通路不同，PL 的谷氨酸能纖維投射至NAc core，IL 投射至NAc shell[52]。

大鼠mPFC 接收來自杏仁核、海馬和VTA 的投射，在充分評估藥物相關(guān)線索和刺激誘發(fā)的動機過程后，通過對NAc 的投射產(chǎn)生藥物選擇行為[53]。另外，參與策略性調(diào)控的腦區(qū)還有不同的神經(jīng)元亞型[54]。皮層中存在谷氨酸能和GABA 能神經(jīng)元，NAc 中有中等多棘神經(jīng)元亞群（表達不同亞型的多巴胺受體)和多種類型的中間神經(jīng)元，VTA 中分布有多巴胺能、谷氨酸能和GABA 能神經(jīng)元，這些神經(jīng)環(huán)路上的單個或多個節(jié)點的功能障礙可能才是病理性成癮記憶異常加工的原因。未來的研究如果能將神經(jīng)環(huán)路特異性標記與干預(yù)技術(shù)與對行為細節(jié)的精確評估相結(jié)合，有可能進一步提高人們對mPFC 復(fù)雜功能的理解。

4 總結(jié)和展望

近二十年來，隨著多通道電生理、光遺傳、化學(xué)遺傳、膜片鉗和鈣成像等技術(shù)的廣泛應(yīng)用，對成癮記憶的機制研究越發(fā)深入。但是在成癮記憶的提取方面，目前研究仍多集中在揭示生化分子機制，其中的心理過程的機制研究還待進一步擴展，特別是不同階段分別有哪些關(guān)鍵的腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路參與調(diào)控。成癮記憶是一種情緒性記憶，情緒對注意有很強的影響，尤其是調(diào)節(jié)注意的選擇性并產(chǎn)生動機。情緒還有助于聚焦檢索信息，將有限的注意力聚焦在相關(guān)信息上，使學(xué)習(xí)和記憶編碼過程更加高效。未來還可以重點關(guān)注前扣帶回、紋狀體等與情緒、動機有關(guān)的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，它們在成癮記憶提取過程中的作用仍需深入探討。

記憶提取同時是一個決策過程，mPFC 及其上下游投射腦區(qū)參與個體對價值和獎賞信息的評估并產(chǎn)生最終的決策。未來仍需要設(shè)計更具區(qū)分度的成癮相關(guān)行為模型來評估決策過程中的影響因素，例如改變獎懲價值的性質(zhì)、大小、概率、檢驗敏感性、個體努力程度、對延遲的容忍度、機會成本等，通過增加決策沖突并進行分離研究，才能更好的理解相似的成癮記憶提取過程如何導(dǎo)致再鞏固和消退這兩個不同的記憶加工過程。